具有二芐胺結構的嘧啶化合物的新形態的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及對脂質代謝異常等的疾病的預防和/或治療有用的具有二芐胺結構 的嘧啶化合物的（3)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基}{5-[2-(甲 基磺酰基）乙氧基]嘧啶-2-基}氨基）甲基]-4-(三氟甲基）苯基}(乙基）氨基）甲 基]環己基}乙酸的新形態。
【背景技術】
[0002] 下述式⑴所示的（S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5_雙（三氟甲基）苯基]乙基} {5-[2_(甲基磺酰基）乙氧基]嘧啶-2-基}氨基）甲基]-4-(三氟甲基）苯基}(乙基） 氨基）甲基]環己基}乙酸（以下，在本說明書中，有時記作嘧啶化合物（1)。）已知具有 膽固醇酯轉運蛋白（CETP:Cholesterylestertransferprotein)抑制作用、前蛋白轉化 酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9 型（PCSK9:Proproteinconvertasesubtilisin/kexin9)蛋 白量降低作用等，對脂質代謝異常等疾病的預防、治療有用（專利文獻1、2、3)。
[0003]
[0004] 關于嘧啶化合物（1)，目前為止，專利文獻1在實施例45中公開了作為淡黃色油狀 物得到其消旋體的內容，此外，在專利文獻2的實施例1和專利文獻3的制造例2中公開了 作為白色非晶體得到的內容。
[0005] 然而，對于嘧啶化合物（1)的結晶目前為止沒有報道。
[0006] 通常，如果對于能夠作為醫藥品的有效成分利用的低分子化合物確立結晶方法， 則能夠利用再結晶使純度提高，因此能夠提供高純度的醫藥品。另外，與非晶質或非結晶性 固體等結晶性差的形態相比較，結晶在均質性上優異，溶解性等中也不易產生偏差，因此能 夠提供均質的醫藥品。此外，由于結晶通常為固體，操作容易，因此在醫藥品制劑的制造時 有利。
[0007] 由于如上所述的優點，一般希望將能夠作為醫藥品的有效成分利用的低分子化合 物制成結晶的形態。然而，化合物的結晶形成的預測性極低，實際情況是不實際上試著研究 是否可以形成結晶、結晶形成的條件等就對此完全不清楚。
[0008] 現有技術文獻
[0009] 專利文獻
[0010] 專利文獻1 :國際公開第2008/129951號
[0011] 專利文獻2 :國際公開第2011/152508號
[0012] 專利文獻3 :國際公開第2012/046681號
【發明內容】
[0013] 發明所要解決的課題
[0014] 本發明的課題在于提供對脂質代謝異常等的疾病的預防和/或治療有用的嘧啶 化合物（1)的新形態。
[0015] 用于解決課題的方法
[0016] 為了解決上述課題，本發明的發明人首先潛心研究了嘧啶化合物（1)的游離體的 結晶化。然而，難以將嘧啶化合物（1)以游離體的狀態結晶化，在各種條件下進行研究也無 法得到結晶。
[0017] 因此，本發明的發明人在將嘧啶化合物（1)制成各種鹽的基礎上進一步潛心研究 了結晶化，結果發現，在嘧啶化合物（1)的硫酸鹽或精氨酸鹽等、以及作為鹵化氫酸鹽的一 種的氫溴酸鹽時，無法結晶化，相對于此，將嘧啶化合物（1)制成同樣為鹵化氫酸鹽的一種 的鹽酸鹽時，特別地可以得到熱穩定性優異的結晶，如果使用該結晶，能夠提供穩定的醫藥 組合物，從而完成了本發明。
[0018]gp，本發明例如涉及以下的發明。
[0019] [1](S)_ 反式-{4-[({2-[({1-[3,5_ 雙（三氟甲基）苯基]乙基} {5-[2_(甲基磺 酰基）乙氧基]嘧啶-2-基}氨基）甲基]-4-(三氟甲基）苯基}(乙基）氨基）甲基] 環己基}乙酸的鹽酸鹽。
[0020] [2]如[1]所述的鹽酸鹽，其為1鹽酸鹽。
[0021] [3] (S)-反式-{4- [({2- [({1- [3, 5-雙（三氟甲基）苯基]乙基} {5- [2-(甲基磺 酰基）乙氧基]嘧啶-2-基}氨基）甲基]-4-(三氟甲基）苯基}(乙基）氨基）甲基] 環己基}乙酸鹽酸鹽的結晶。
[0022] [4]如[3]所述的結晶，其為1鹽酸鹽。
[0023] [5]如[3]或[4]所述的結晶，其中，由銅Κα線的照射得到的粉末X射線衍射 圖譜在選自 14.0±0.2° 附近、18.3±0.2° 附近、20.1±0.2° 附近、20.5±0.2° 附近、 21.3±0. 2°附近、21.8±0. 2°附近、23. 3±0. 2°附近和24. 0±0. 2°附近中的1個以上 的衍射角（2Θ)具有峰。
[0024] [6]如[3]或[4]所述的結晶，其中，由銅Κα線的照射得到的粉末X射線衍射圖 譜在20. 5±0. 2°附近的衍射角（2Θ)具有峰。
[0025] [7]如[3]或[4]所述的結晶，其中，由銅Κα線的照射得到的粉末X射線衍射圖 譜在18. 3±0. 2°附近和20. 5±0. 2°附近的衍射角（2Θ)具有峰。
[0026] [8]如[3]或[4]所述的結晶，其中，由銅Κα線的照射得到的粉末X射線衍射圖譜 在 14·0±0·2° 附近、18·3±0·2° 附近、20·1±0·2° 附近、20·5±0·2° 附近、21·3±0·2° 附近、21.8±0. 2°附近、23. 3±0. 2°附近和24. 0±0. 2°附近的衍射角（2Θ)具有峰。
[0027] [9]如[3]或[4]所述的結晶，其中，由銅Κα線的照射得到的粉末X射線衍射圖 譜與圖1所示的圖譜實質上相同。
[0028] [10]如[3]~[9]中任一項所述的結晶，在差示熱分析（DTA)中，在162±5.0°C 附近具有吸熱峰。
[0029] [11]如[3]~[9]中任一項所述的結晶，其中，熱分析測定（差示熱分析（DTA)和 熱質量測定（TG))結果與圖2所示的結果實質上相同。
[0030] [12]含有上述[1]~[11]中任一項所述的化合物的醫藥組合物。
[0031] [13]含有上述[1]~[11]中任一項所述的化合物和制藥上可接受的載體的醫藥 組合物。
[0032] [14]包括將上述[1]~[11]中任一項所述的化合物與制藥上可接受的載體混合 的工序的醫藥組合物的制造方法。
[0033] [15]上述[1]~[11]中任一項所述的化合物的用于制造醫藥組合物的使用。
[0034] [16]上述[1]~[11]中任一項所述的化合物的作為醫藥組合物的制造原料的使 用。
[0035] [17]用于在醫藥組合物的制造中使用的上述[1]~[11]中任一項所述的化合物。
[0036] [18]用于作為醫藥組合物的制造原料使用的上述[1]~[11]中任一項所述的化 合物。
[0037]發明的效果
[0038] 本發明的嘧啶化合物（1)的鹽酸鹽能夠作為結晶化困難的嘧啶化合物（1)的結晶 形成的原料利用。
[0039] 另外，嘧啶化合物（1)鹽酸鹽的結晶的熱穩定性良好，在品質良好的醫藥品的制 造中有用。
【附圖說明】
[0040] 圖1是表示實施例1中1-3所得到的嘧啶化合物⑴鹽酸鹽的結晶的粉末X射線 衍射圖譜的圖。
[0041] 圖2是表示實施例1中1-3所得到的嘧啶化合物（1)鹽酸鹽的結晶的熱分析測定 (TG-DTA測定）數據的圖。
【具體實施方式】
[0042] (S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5_雙（三氟甲基）苯基]乙基} {5-[2_(甲基磺酰 基）乙氧基]嘧啶-2-基}氨基）甲基]-4-(三氟甲基）苯基}(乙基）氨基）甲基]環 己基}乙酸（嘧啶化合物（1))是上述式（1)所示的物質，其游離體例如在專利文獻2、專利 文獻3中有公開。在本說明書中通過參照引用這些文獻的記載。
[0043] 在嘧啶化合物（1)的鹽酸鹽中，鹽酸的數目沒有特別限定，可以為1鹽酸鹽、2鹽酸 鹽、3鹽酸鹽和4鹽酸鹽的任一種，此外也可以為這些的混合物，但從作為穩定的酸加成鹽 得到的觀點考慮，優選1鹽酸鹽。
[0044] 在本發明中，作為嘧啶化合物（1)的鹽酸鹽，優選下述式（2)所示的、（S)_反 式-{4-[({2-[({1-[3,5_雙（三氟甲基）苯基]乙基} {5-[2-(甲基磺酰基）乙氧基]嘧 啶-2-基}氨基）甲基]-4-(三氟甲基）苯基}(乙基）氨基）甲基]環己基}乙酸1鹽 酸鹽。
[0045]
[0046] 作為嘧啶化合物（1)鹽酸鹽的結晶，其具體的晶型沒有特別限定，可以為不同的 晶型，另外，也可以為這些的混合物，還可以為與嘧啶化合物（1)鹽酸鹽的非晶質的混合 物。
[0047] 對于嘧啶化合物（1)鹽酸鹽是否為結晶，例如能夠通過X射線衍射測定（具體而 言，為粉末X射線衍射測定等）、熱分析測定（具體而言，為差示熱分析法（DTA)、差示掃描 熱量測定法（DSC)等）、偏光性的確認（具體而言，為利用偏光顯微鏡的觀察等）、固體NMR 測定等判斷結晶性的公知的方法來確認。例如，在對于某種固體狀的嘧啶化合物（1)鹽酸 鹽利用銅Κα線的照射進行粉末X射線衍射測定，觀察到明確峰的情況下，能夠確認該嘧啶 化合物（1)鹽酸鹽為結晶。此外，判斷結晶性的方法（粉末X射線衍射測定法、熱分析法 等）能夠參考日本藥典、美國藥典、歐州藥典等的記載來實施。
[0048] 另外，這些結晶的確認也可以在其他成分的共存下進行。例如，在含有嘧啶化合物 (1)的鹽酸鹽和制藥上可接受的載體的固形狀的醫藥組合物（片劑、膠囊劑、顆粒劑、