一種用于核磁共振成像的造影劑的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及核磁共振成像技術領域，具體涉及一種用于核磁共振成像的造影劑。
【背景技術】
[0002]1973 年 Lauterbur 首次將核磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)技術應用于人體診斷，使得這一技術在生物、醫學等領域得到迅速發展和廣泛應用。
[0003]MRI信號強度取決于組織特征參數和成像時間參數。通過選擇適當的脈沖序列和時間參數或者改變MRI組織特征參數，可以提高磁共振影像對比度。MRI造影劑可以提高MRI的成像敏感性，可以克服普通成像序列的限制。通過改變組織的質子馳豫時間進而改變質子所產生的信號強度，從而提高正常組織和病變組織的對比度。作為應用于人體的MRI造影劑，除了滿足生物適應性強、水溶性好和穩定性等基本要求外，還應具有較好的弛豫率、靶向性和適當的體內存留時間。
[0004]MRI造影劑可以分為兩類，小分子造影劑和大分子造影劑。小分子量造影劑的主要缺點是它們擴散到細胞外基質的速度較快，因此在血液循環中停留的時間很短，這就要求相對高的注射劑量和注射頻率。大分子造影劑有更高的弛豫率、更好的成像對比及更長的血液循環時間，作為磁共振成像造影劑具有十分樂觀的應用前景。
[0005]尤其是近年來，隨著生物體系內分子識別功能研究的不斷深入，設計并合成具有靶向給藥功能的水溶性順磁性配合物成為MRI造影劑的研究熱點。將靶向基團鏈接到造影劑上，可提高造影劑的主動靶向性。靶向性造影劑可以提高在靶器官或組織內的濃度并減少背景組織對造影劑的吸收量，從而提高成像的敏感度。
【發明內容】
[0006]本發明旨在針對現有技術的技術缺陷提供一種用于核磁共振成像的造影劑，以解決現有技術中核磁共振造影劑敏感性較低的技術問題。
[0007]本發明要解決的另一技術問題是現有技術的核磁共振造影劑弛豫率較低。
[0008]本發明要解決的再一技術問題是現有技術的核磁共振造影劑成像不夠清晰。
[0009]為實現以上技術目的，本發明采用以下技術方案:
[0010]一種用于核磁共振成像的造影劑，該造影劑具有空心球殼狀的微觀結構，所述球殼呈三層復合結構，外層是S1jfi米微粒，中間層是聚甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物，內層是Fe3O4磁性微粒。
[0011]優選的，該造影劑是由以下方法制備的:1)制備聚丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸無規共聚單分散殼聚合物納米微球；2) S12在微球表面進行聚集；3)制備中空型聚合物-S12納米微球；4)中空型磁性造影劑的制備。在此基礎上進一步優選的，步驟I)所述殼聚合物納米微球為雙層結構，且均以聚甲基丙烯酸作為親水部分。
[0012]在該方法基礎上進一步優選的，該方法可以包括以下具體工序:先利用丙烯酸甲酯與甲基丙烯酸進行共聚得到單分散納米微球；而后將上述單分散納米微球與聚甲基丙烯酸、二乙烯基苯，通過溶液自由基共聚方法，得到微球外層結構；再利用雙層納米微球的表面的羧基可與二氧化硅表面的硅羥基產生氫鍵作用，使二氧化硅在聚集體表面水解并縮聚形成殼層結構；而后利用丙酮抽取內核形成空心高分子-S1jfi米微球結構。在反應體系中加入三氯甲烷溶解，攪拌數小時，利用三氯甲烷溶解PMA核后得到S12S心微球，其形態了保持穩定并且結構完整，具有良好的球形結構。最后，利用微球內表面羧基與通過二氧化硅微孔滲透入內層的鐵鹽，形成配位鍵或離子鍵，通過吸附空心球內部的Fe2+和Fe3+等反應物，使內層結合四氧化三鐵磁性粒子。
[0013]優選的，所述S12納米微粒具有介孔結構。
[0014]優選的，所述聚甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物，其分子之間通過二乙烯基苯橋耳關。
[0015]本發明設計的造影劑，其多層球殼結構的靶向基團和小分子配體結構對稱性好，再利用順磁性金屬離子Fe3O4與小分子配體配位形成結構對稱的靶向造影劑，其中小分子配體數量和革E向基團數量可控，分子量分布單一。
[0016]試驗發現本發明制得的造影劑的弛豫率約可達16.2mM 1S \比小分子造影劑普遍高3倍左右，在臨床使用中使成像更清晰，診斷更準確。本發明的靶向性造影劑，可以通過接枝不同的靶向基團對不同的癌癥腫瘤進行檢測，同時由于可高效富集在腫瘤細胞上，對于癌癥的早期診斷具有積極的作用。此外，本發明造影劑水溶性好、毒性小、生物相容性好。本發明以巧妙的技術構思實現了突出的技術效果，同時成本較低、易于實現，因此具有良好的推廣前景。
[0017]【附圖說明】書
[0018]圖1是本發明造影劑微觀粒子的結構示意圖。
[0019]圖2是本發明造影劑微觀粒子的原子力顯微鏡掃描圖。
[0020]圖中:
[0021]US1jft米微粒2、聚甲基丙烯酸-3、Fe 304磁性微粒4、空腔二乙烯基苯共聚物
【具體實施方式】
[0022]以下將對本發明的【具體實施方式】進行詳細描述。為了避免過多不必要的細節，在以下實施例中對屬于公知的結構或功能將不進行詳細描述。
[0023]以下實施例中所使用的近似性語言可用于定量表述，表明在不改變基本功能的情況下可允許數量有一定的變動。因此，用“大約”、“左右”等語言所修正的數值不限于該準確數值本身。在一些實施例中，“大約”表示允許其修正的數值在正負百分之十(10%)的范圍內變化，比如，“大約100”表示的可以是90到110之間的任何數值。此外，在“大約第一數值到第二數值”的表述中，大約同時修正第一和第二數值兩個數值。在某些情況下，近似性語言可能與測量儀器的精度有關。
[0024]除有定義外，以下實施例中所用的技術和科學術語具有與本發明所屬領域技術人員普遍理解的相同含義。
[0025]—種用于核磁共振成像的造影劑，該造影劑具有空心球殼狀的微觀結構，所述球殼呈三層復合結構，外層是S1jfi米微粒，中間層是聚甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物，內層是Fe3O4磁性微粒。所述S12納米微粒具有介孔結構。所述聚甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物，其分子之間通過二乙烯基苯橋聯。其結構如附圖1所示。
[0026]其制備方法如下:
[0027]I)制備聚丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸無規共聚單分散殼聚合物納米微球
[0028]步驟一:首先采用“自分散”聚合的方法制備單分散(PMA-PMAA)共聚物微球。于500mL三口圓底反應瓶中加入丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸各0.2mol、AIBN(偶氮二異丁氰)0.98g、乙酸丁酯280mL，在氮氣保護下，恒溫70°C反應12小時，產物于55°C烘箱中烘干，得到單分散(PMA-PMAA)共聚物微球。
[0029]步驟二:用種子“自分散”聚合反應制備殼聚合物微球。將(PMA-PMAA)共聚物微球3.65g、甲基丙烯酸和二乙烯基苯各0.038mol、AIBN0.09g、乙酸丁酯10mU正己烷35mL，加入反應瓶中，在氮氣保護下，恒溫75°C反應13小時，得到雙層殼聚合物納米微球。
[0030]2) S12在微球表面進行聚集
[0031 ] 以上述步驟中制備的雙層殼聚合物納米微球為模板，通過溶膠-凝膠法在PMAA表面原位生成厚度均一且形貌規整的Si02殼層。加入55mL氨水為催化劑，利用正硅酸乙酯16.5g，經過水解和縮聚反應后合成Si02。
[0032]用PMAA表面PMA核作為模板沉積S12時，一般可生成35nm左右的獨立S1 2粒子。由于PM核對S12的吸附性弱，如果直接用PM作為模版沉淀S1 2，很難得到均勻的S12殼層結構。而當PMA核表面共聚PMAA后，因PMAA鏈上的羧基或羧酸根能與正硅酸乙酯的水解產物和S12粒子表面的羥基形成氫鍵，從而誘導S1 2成核生長，最后形成規整的殼層結構。
[0033]3)制備中空型聚合物-S1jft米微球
[0034]取2.7g上述步驟中制備的S12殼聚合物納米微球，在反應體系中加入15mL三氯甲烷溶解，攪拌7小時，利用三氯甲烷溶解PMA核后得到S12S心微球，其形態了保持穩定并且結構完整，具有良好的球形結構。
[0035]4)中空型磁性造影劑的制備
[0036]于250mL三口圓底反應瓶中加入上述反應步驟中所得的空心聚合物微球1.2g、FeCl3.6H20 5.8g、FeCl2.4H20 3.3g、去離子水 180mL，在氮氣保護下，攪拌 lh，超聲 2.5h，抽濾，去離子水沖洗3?5次。然后將所濾得微球加入除氧去離子水中，于85°C、高速攪拌下滴加NH3.H2O調節pH值為11?12，在氮氣保護下，恒溫反應2h。將上述微球加入透析袋中，用100mL純水透析，定期換水。透析液用濾膜過濾后，冷凍干燥即得到本發明用于核磁共振成像的造影劑。
[0037]對以上制備的造影劑執行原子力顯微鏡掃描，其圖像如圖2所示，證明微觀球狀微粒結構均一，分散性好，在溶劑中不易成團，有利于造影劑在體液中的靶向定位和分散。
[0038]以上對本發明的實施例進行了詳細說明，但所述內容僅為本發明的較佳實施例，并不用以限制本發明。凡在本發明的申請范圍內所做的任何修改、等同替換和改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1.一種用于核磁共振成像的造影劑，其特征在于該造影劑具有空心球殼狀的微觀結構，所述球殼呈三層復合結構，外層是s12m米微粒，中間層是聚甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物，內層是Fe3O4磁性微粒。2.根據權利要求1所述的造影劑，其特征在于是由以下方法制備的: 1)制備聚丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸無規共聚單分散殼聚合物納米微球； 2)S12在微球表面進行聚集； 3)制備中空型聚合物^02納米微球； 4)中空型磁性造影劑的制備。3.根據權利要求2所述的造影劑，其特征還在于步驟I)所述殼聚合物納米微球為雙層結構，且均以聚甲基丙烯酸作為親水部分。4.根據權利要求1所述的造影劑，其特征還在于所述S12納米微粒具有介孔結構。5.根據權利要求1所述的造影劑，其特征還在于所述聚甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物，其分子之間通過二乙烯基苯橋聯。
【專利摘要】本發明提供了一種用于核磁共振成像的造影劑，該造影劑具有多層球殼的微觀結構，其靶向基團和小分子配體結構對稱性好，再利用順磁性金屬離子Fe3O4與小分子配體配位形成結構對稱的靶向造影劑，其中小分子配體數量和靶向基團數量可控，分子量分布單一。試驗發現本發明制得的造影劑的弛豫率約可達16.2mM-1s-1，比小分子造影劑普遍高3倍左右，在臨床使用中使成像更清晰，診斷更準確。本發明造影劑可以通過接枝不同的靶向基團對不同的癌癥腫瘤進行檢測，同時由于可高效富集在腫瘤細胞上，對于癌癥的早期診斷具有積極的作用。本發明以巧妙的技術構思實現了突出的技術效果，同時成本較低、易于實現，因此具有良好的推廣前景。
【IPC分類】A61K49/18
【公開號】CN105169417
【申請號】
【發明人】王新強
【申請人】王新強
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2015年8月18日