2-氯-6-氟苯胺的制備工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機化學合成領域，具體涉及到一種制備2-氯-6-氟苯胺的方法。
【背景技術】
[0002] 氯美昔布(Lum iracoxib C0X_189，prexige)是新一高選擇性的C0X-2抑制劑。 氯美昔布作為骨關節炎，類風濕性關節炎，銳痛和痛經及緩解多種發熱和各種疼痛的長期 治療藥物，具有廣闊的市場前景。2-氯-6-氟苯胺做為新型藥物氯美昔布的重要合成中間 體，其毒副作用較小，是一種優良的藥物中間體，具有廣闊的市場發展前景。
[0003] 目前，市場上具有工業化生產價值的制備2-氯-6-氟苯胺的工藝合成路線如下： 以鄰氟苯胺為原料，經過乙酰化、磺酰化、氨解、脫乙酰基、氯取代、脫磺酰胺基得到2- 氯-6-氟苯胺，反應條件溫和，操作方便，但是在生產過程中，使用氯磺酸，環境污染大，收 率低。
【發明內容】
[0005] 本發明提供了一種新的制備2-氯-6-氟苯胺的方法，原料簡單易得，成本低，反應 溫和，收率好，污染小。
[0006] 本發明采用的技術方案是:一種制備2-氯-6-氟苯胺的方法，包括如下步驟： 步驟1，于反應容器中，加入鄰氟苯胺和溶劑DMF，攪拌下，降溫至10°C以下，分批加入 NBS(中文名稱:N-溴代丁二酰亞胺），反應完畢后將反應液倒入冰水中，水層用乙酸乙酯萃 取，合并有機相，水洗，干燥，減壓脫溶后得4_溴-2-氟苯胺粗品； 步驟2，于反應容器中，加入4-溴-2-氟苯胺粗品和溶劑DMF，攪拌下，升溫至60 ± 5°C， 分批加入NCS(中文名稱:N-氯代丁二酰亞胺），反應完畢后將反應液倒入冰水中，水層用乙 酸乙酯萃取，合并有機相，水洗，干燥，減壓脫溶后得4-溴-2-氯-6-氟苯胺粗品； 步驟3,高壓釜中加入有機溶劑、三乙胺或氫氧化鈉溶液、4-溴-2-氯-6-氟苯胺粗品和 5wt%的Pd/C催化劑，升溫至50-60°C進行加氫脫溴反應，反應結束后降溫，過濾除去催化劑， 反應液用水洗洗滌、無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶后精餾得成品2-氯-6-氟苯胺。
[0007] 所述步驟1中，鄰氟苯胺與NBS的摩爾比為1:1.05-1:1.15。
[0008] 所述步驟2中，4-溴-2-氟苯胺與NCS的摩爾比為1:1.05-1:1.15。
[0009] 所述步驟3中，有機溶劑為乙酸乙酯或乙醇，氫氧化鈉溶液的濃度為20wt%;以摩爾 比計，4-溴-2-氯-6-氟苯胺:三乙胺或氫氧化鈉=1:1.15-1:1.25; Pd/C催化劑的用量為4-溴-2-氯-6-氟苯胺質量的5-10%。
[0010] 與現有技術相比，本發明的優點是:反應步驟短，反應條件溫和，適合工業化生產， 成本低。
[0011]
[0012]具體實施例方式 本發明的合成路線如下：
實施例1 裝有攪拌器，回流冷凝管，溫度計的10L反應燒瓶中，加入5L DMF及555.6g[5mol]鄰氟 苯胺，攪拌下降溫至10度以下，分批加入979g[5.5mol] NBS，GC跟蹤反應完畢。將反應液倒 入15L冰水中，水層用乙酸乙酯萃取3次，每次2L，合并有機相，水洗3次，每次1L，無水硫酸鎂 干燥，減壓脫溶得4-溴-2-氟苯胺粗品，865g淺棕色固體，收率91%，含量96.7%。
[0013] 實施例2 裝有攪拌器，回流冷凝管，溫度計的10L反應燒瓶中，加入4L DMF及760g[4mol]上一步 得到的4-溴-2-氟苯胺粗品，攪拌下升溫至60-65度，分批加入587.5g[4.4mol ] NCS，GC跟蹤 反應完畢。降至室溫后將反應液倒入12L冰水中，水層用乙酸乙酯萃取3次，每次2L，合并有 機相，水洗3次，每次1L，無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶得4-溴-2-氯-6-氟苯胺粗品，862g深棕 色固體，收率92%，含量92.6%。
[0014] 實施例3 裝有攪拌器，回流冷凝管，溫度計的10L反應燒瓶中，加入5L DMF及555.6g[5mol]鄰氟 苯胺，攪拌下降溫至10度以下，分批加入979g[5.5mol] NBS，GC跟蹤反應完畢。升溫至60度， 分批加入587.5g[4.4m0l] NCS，GC跟蹤反應完畢。將反應液倒入15L冰水中，水層用乙酸乙 酯萃取3次，每次2L，合并有機相，水洗3次，每次1L，無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶得4-溴-2-氯-6-氟苯胺粗品，825g深棕色固體，收率73.5%，含量89.2%。
[0015] 實施例4 高壓釜中加入5L乙酸乙酯，348.5g[3.45m0l]三乙胺，673g[3mol]實施例2得到的產物， 50g 5wt%的Pd/C催化劑，升溫至50-60度進行加氫脫溴反應，反應約2小時后取樣GC跟蹤反 應至原料消失。降溫，過濾除去催化劑，反應液用水洗3次，每次1L，無水硫酸鎂干燥，減壓脫 溶后精餾得285g成品2-氯-6-氟苯胺，含量98.8%，收率65.3%。
[0016] 實施例5 高壓釜中加入5L乙醇，720g 20wt%的NaOH溶液，673g[3mol ]實施例2得到的產物，50g 5wt%的Pd/C催化劑，升溫至60-70度進行加氫脫溴反應，反應約2小時后取樣GC跟蹤反應至 原料消失。降溫，過濾除去催化劑，反應液水汽蒸餾得到350g粗品，含量95.6%，精餾得305g 成品2-氯-6-氟苯胺，含量98.6%，收率69.8%。
[0017] 實施例6 高壓釜中加入5L乙酸乙酯，348.5g[3.45m0l]三乙胺，673g[3mol]實施例3得到的產物， 50g 5wt%的Pd/C催化劑，升溫至50-60度進行加氫脫溴反應，反應約2小時后取樣GC跟蹤反 應至原料消失。降溫，過濾除去催化劑，反應液用水洗3次，每次1L，無水硫酸鎂干燥，減壓脫 溶后精餾得260g成品2-氯-6-氟苯胺，含量98.5%，收率59.5%。
[0018] 實施例中所得2-氯-6-氟苯胺的檢測報告如下表1所示。
【主權項】
1. 一種2-氯-6-氟苯胺的制備工藝，其特征在于，包括如下步驟： 步驟1，于反應容器中，加入鄰氟苯胺和溶劑DMF，攪拌下，降溫至10°C以下，分批加入 NBS，反應完畢后經后處理得4-溴-2-氟苯胺粗品； 步驟2，于反應容器中，加入4-溴-2-氟苯胺粗品和溶劑DMF，攪拌下，升溫至60 ± 5°C， 分批加入NCS，反應完畢后經后處理得4-溴-2-氯-6-氟苯胺粗品； 步驟3,高壓釜中加入有機溶劑、三乙胺或氫氧化鈉溶液、4-溴-2-氯-6-氟苯胺粗品和 5wt%的Pd/C催化劑，升溫至50-60°C進行加氫脫溴反應，反應結束后經后處理得成品2-氯- 6-氟苯胺。2. 如權利要求1所述的2-氯-6-氟苯胺的制備工藝，其特征在于，所述步驟1中，鄰氟苯 胺與NBS的摩爾比為1:1.05-1:1 · 15。3. 如權利要求1所述的2-氯-6-氟苯胺的制備工藝，其特征在于，所述步驟2中，4-溴-2-氟苯胺與NCS的摩爾比為1:1.05-1:1.15。4. 如權利要求1所述的2-氯-6-氟苯胺的制備工藝，其特征在于，所述步驟3中，有機溶 劑為乙酸乙酯或乙醇，氫氧化鈉溶液的濃度為20wt%;以摩爾比計，4-溴-2-氯-6-氟苯胺:三 乙胺或氫氧化鈉=1:1.15-1:1.25 ; Pd/C催化劑的用量為4-溴-2-氯-6-氟苯胺質量的δ-?Ο%。
【專利摘要】本發明公開了一種2-氯-6-氟苯胺的制備工藝，于反應容器中，加入鄰氟苯胺和溶劑DMF，攪拌下，降溫至10℃以下，分批加入NBS，經后處理得4-溴-2-氟苯胺粗品；再加入4-溴-2-氟苯胺粗品和溶劑？DMF，攪拌下，升溫至60±5℃，分批加入NCS，反應完畢后經后處理得4-溴-2-氯-6-氟苯胺粗品；最后，在高壓釜中加入有機溶劑、三乙胺或氫氧化鈉溶液、4-溴-2-氯-6-氟苯胺粗品和？5wt%的Pd/C催化劑，升溫至50-60℃進行加氫脫溴反應，反應結束經后處理得成品2-氯-6-氟苯胺。本發明的優點是：反應步驟短，反應條件溫和，適合工業化生產，成本低。
【IPC分類】C07C209/74, C07C209/86, C07C211/52
【公開號】CN105646233
【申請號】
【發明人】陳衛東, 王愛妹
【申請人】連云港威遠精細化工有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年1月14日