一種(s)-2-氨基丁酰胺的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機合成領域，具體涉及(S)-2-氨基丁酰胺的合成方法。
【背景技術】
[0002] (S)-2_氨基丁酰胺是一種醫藥中間體，可用于合成左乙拉西坦等抗癲癇藥物。其 合成方法有多種，主要方法包括以下幾種：
[0003] (1)采用（S)trecker反應，以丙醛為原料，在氨存在下與氰化鈉反應，生成2-氨基 丁腈，水解得到2-氨基丁酸（0找311；[(3(5)7111:1160(5)0011，1 :21-25，1941;0找311；[(3(5) ynthe(S)e(S)Coll，2:29-33,1943)，再經酯化和氨解生成2-氨基丁酰胺，再利用手性試劑 拆分得到(S)-2-氨基丁酰胺，但該方法采用劇毒化合物氰化鈉，對操作人員的安全性、三廢 處理及環保要求很高。
[0004] (2)常規合成法：如CN101130504A、CN102020584A等專利中均采用2-溴丁酸作為起 始原料經過胺化、酯化、氨解、拆分后制得。該工藝采用昂貴的2-溴丁酸作為原料，反應步驟 較多，生產成本高，分離困難，不利于放大生產。
[0005] (3)2-溴丁酸烷基酯氨解法:采用2-溴丁酸烷基酯作為原料，經過氨解后直接制得 2_氨基丁酰胺，再拆分制得。CN102633675A、CN103012190A、CN103086913A等專利中均采用 該方法。該方法雖然反應步驟短，但是本身原料2-溴丁酸烷基酯價格相對2-氨基丁酸要高 出數倍，導致生產成本較高，不利于放大生產；
[0006] (4)其他合成方法：如CN101684078A等專利中均采用2-氨基丁酸作為起始原料經 過氯代得到4-乙基-2,5-惡唑烷二酮、氨化、拆分后制得。該工藝采用昂貴的雙(三氯甲基） 碳酸酯作為原料，生產成本高，4-乙基-2,5-惡唑烷二酮不易純化，分離困難，不利于放大生 產。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的是提供一種合成(S)-2_氨基丁酰胺的方法，該方法以克服現有技術 中成本高、副產物分離困難、操作條件不易控制以及環境污染的缺點。
[0008] 本發明的目的是通過下列技術措施實現的：
[0009] -種合成(S)-2_氨基丁酰胺的方法，該方法以2-氨基丁酸為原料，以右旋扁桃酸 或右旋樟腦磺酸為拆分試劑，以甲醇為拆分溶劑。拆分制得(S)-2_氨基丁酸，再以三氯化磷 或五氯化磷為催化劑，與氯化亞砜在50~80°C反應制得(S)-2_氨基丁酰氯，（S)-2_氨基丁 酰氯在醇溶劑中通入氨氣，氨化反應得到(S) -2-氨基丁酰胺。
[0010] 所述的手性試劑為右旋扁桃酸或右旋樟腦磺酸；
[0011 ]所述的溶劑甲醇或乙醇，優選為甲醇。
[0012] 所述的述的2-氨基丁酸與拆分試劑的摩爾比為1:0.4~0.7，優選為1:0.5~0.6;
[0013] 本發明的合成方法可以用下述反應式表示：
[0015] 有益效果
[0016] 本發明方法制備的（S)-2_氨基丁酰胺，以2-氨基丁酸為起始原料經過拆分、酰氯 化、氨化后制得，采用2-氨基丁酸為起始原料相對現有工藝采用的2-溴丁酸成本更加低廉； 同時直接對氨基酸拆分將拆分步驟提前，避免最終工序對2-氨基丁酰胺拆分，極大的降低 了生產成本;對環境友好，適合工業化大生產。
[0017] 本發明相對于現有技術，選取了一條更加簡單的合成方法，合成步驟短，原子利用 率高，產率可達80 %以上，原料2-氨基丁酸和拆分試劑廉價易得，工藝路線短，操作方便，成 本低廉，易實現產業化。
[0018] 采用新的拆分試劑，能夠直接對氨基酸進行拆分，克服一般情況下很難與拆分試 劑成鹽，因為氨基酸同時含有氨基和羧基兩個基團，所以很難與大部分的拆分試劑成鹽，也 只有很少情況下才能成鹽。
【具體實施方式】
[0019] 以下結合具體實施例對本發明做進一步說明，但本發明的保護范圍不限于此。
[0020] 實施例1
[0021]在裝有機械攪拌裝置、溫度計，經干燥處理的500ml四口燒瓶中加入103. lg (1.0mol)2-氨基丁酸和76. lg(0.5mol)右旋扁桃酸，再加入300.0g甲醇。開啟攪拌，升溫至 60°C，3h反應結束。反應完畢，將反應液降溫至0°C，過濾得到（S)-2-氨基丁酸右旋扁桃酸 鹽。
[0022]將所得的將所得的（S)-2_氨基丁酸右旋扁桃酸鹽加入反應瓶，再加入200g甲基叔 丁基醚和l〇〇g水，攪拌，調節溶液PH = 4~5，調節完畢，分液。收集水層，減壓濃縮蒸出80g 水，加入氯化鈉5g，20°C保溫攪拌2小時。過濾，濾餅置于真空烘箱中40°C烘干。得到37.0 (S)-2-氨基丁酸，收率35.9%(基于消旋物）。
[0023]向反應瓶中加入37 · 0g(0 · 36mol) (S)-2-氨基丁酸和200g甲苯，將反應液升溫至50 ± 5 °C，緩慢滴加51.2g (0.43mol)氯化亞砜，，滴加完畢，控溫在50 ± 5 °C，4h反應結束。反應 完畢，將反應液升溫至80 ± 5 °C攪拌回流4小時。
[0024]將所得的（S)-2_氨基丁酰氯反應液放入在裝有機械攪拌裝置、溫度計，經干燥處 理的1L氨化反應器中，加入100ml甲醇，向反應器中緩慢通入50.0g (2.9mo 1)氨氣，通氨氣完 畢，將反應器內溫度升至50 ± 5°C，控制壓力0.4~0.5MPa反應8小時，反應完畢，將反應液降 溫至0±5°C，過濾，濾液40±5°C減壓蒸餾至固體析出，降溫至0±5°C，攪拌2小時，過濾，烘 干，得到(S) -2-氨基丁酰胺產品29.7g，收率81.0 %。
[0025] 實施例2
[0026] 在裝有機械攪拌裝置、溫度計，經干燥處理的1000ml四口燒瓶中加入103. lg (1.0mol)2-氨基丁酸和197.58(0.6111〇1)右旋樟腦磺酸，再加入500.(^乙醇。開啟攪拌，升溫 至65°C，3h反應結束。反應完畢，將反應液降溫至0°C，過濾得到(S)-2-氨基丁酸右旋樟腦磺 酸鹽。
[0027]將所得的將所得的（S)-2_氨基丁酸右旋樟腦磺酸鹽加入反應瓶，再加入500g乙酸 乙酯和200g水，攪拌，調節溶液PH=4~5，調節完畢，分液。收集水層，減壓濃縮蒸出160g水， 加入氯化鈉5g，20°C保溫攪拌2小時。過濾，濾餅置于真空烘箱中40°C烘干。得到36.1(S)-2-氨基丁酸，收率35.0 % (基于消旋物）。
[0028]向反應瓶中加入36.18(0.35111〇1)(3)-2-氨基丁酸和20(^甲苯，將反應液升溫至50 ± 5°C，開始滴加然后緩慢滴加入55.0g(0.40mol)三氯化磷，滴加完畢控溫50 ± 5°C，6h反應 結束。反應完畢，將反應液升溫至75 ± 5 °C攪拌回流4小時。
[0029] 將所得的（S)-2_氨基丁酰氯反應液放入在裝有機械攪拌裝置、溫度計，經干燥處 理的1L氨化反應器中，加入100ml甲醇，向反應器中緩慢通入18. Og(l.Omol)氨氣，通氨氣完 畢，將反應器內溫度升至60 ± 5°C，控制壓力0.1~0.3MPa反應48小時，反應完畢，將反應液 降溫至〇±5°C，過濾，濾液40±5°C減壓蒸餾至固體析出，降溫至0±5°C，攪拌2小時，過濾， 烘干，得到2-氨基丁酰胺產品28.1 g，收率80.0 %。
[0030] 實施例3
[0031]在裝有機械攪拌裝置、溫度計，經干燥處理的1000ml四口燒瓶中加入103. lg (1. Omol) 2-氨基丁酸和197.5g( 0.6mo 1)右旋樟腦磺酸，再加入500.0g異丙醇。開啟攪拌，升 溫至65°C，3h反應結束。反應完畢，將反應液降溫至0°C，過濾得到（S)-2-氨基丁酸右旋樟腦 磺酸鹽。
[0032]將所得的將所得的（S)-2_氨基丁酸右旋樟腦磺酸鹽加入反應瓶，再加入500g乙酸 乙酯和200g水，攪拌，調節溶液PH=4~5，調節完畢，分液。收集水層，減壓濃縮蒸出160g水， 加入氯化鈉5g，20°C保溫攪拌2小時。過濾，濾餅置于真空烘箱中40°C烘干。得到32.1(S)-2-氨基丁酸，收率32.0 % (基于消旋物）。
[0033]向反應瓶中加入32.18(0.32111〇1)(3)-2-氨基丁酸和20(^甲苯，將反應液升溫至50 ± 5°C，開始滴加然后緩慢滴加入89.6g(0.40mol)五氯化磷，滴加完畢控溫50 ± 5°C，4h反應 結束。反應完畢，將反應液升溫至75 ± 5 °C攪拌回流4小時。
[0034]將所得的（S)-2_氨基丁酰氯反應液放入在裝有機械攪拌裝置、溫度計，經干燥處 理的1L氨化反應器中，加入100ml甲醇，向反應器中緩慢通入36.0g (2.0mo 1)氨氣，通氨氣完 畢，將反應器內溫度升至60 ± 5°C，控制壓力0.1~0.3MPa反應48小時，反應完畢，將反應液 降溫至〇±5°C，過濾，濾液40±5°C減壓蒸餾至固體析出，降溫至0±5°C，攪拌2小時，過濾， 烘干，得到2-氨基丁酰胺產品27.8g，收率79.0 %。
【主權項】
1. 一種(S)-2-氨基下酷胺的合成方法，其特征在于：W2-氨基下酸為原料，W右旋扁桃酸或右旋精腦橫酸為拆分試劑，W甲醇、乙醇或異丙 醇為拆分溶劑，拆分制得(S)-2-氨基下酸，再與=氯化憐、五氯化憐或氯化亞諷在50~80°C 反應制得(S)-2-氨基下酷氯，（S)-2-氨基下酷氯在醇溶劑中通入氨氣，氨化反應得到(S)-2-氨基下酷胺。2. 根據權利要求1所述的（S)-2-氨基下酷胺的合成方法，其特征在于:所述的2-氨基下 酸與拆分試劑的摩爾比為1:0.4~0.7。3. 根據權利要求2所述的（S)-2-氨基下酷胺的合成方法，其特征在于:所述的2-氨基下 酸與拆分試劑的摩爾比為1:0.5~0.6。4. 根據權利要求1至4任意一項所述的（S)-2-氨基下酷胺的合成方法，其特征在于:所 述的（S)-2-氨基下酸與=氯化憐、五氯化憐或氯化亞諷的摩爾比為1:1.1~1.5。5. 根據權利要求1至4任意一項所述的（S)-2-氨基下酷胺的合成方法，其特征在于:所 述的醇溶劑是甲醇、乙醇或異丙醇。
【專利摘要】本發明公開了一種(S)-2-氨基丁酰胺的合成方法，本發明以2-氨基丁酸為原料，通過手性試劑進行拆分，得到中間體(S)-2-氨基丁酸，在此中間體基礎上進一步酰胺化得到重要的化工中間體(S)-2-氨基丁酰胺。本申請相對于目前已有的(S)-2-氨基丁酰胺合成工藝，對氨基酸直接進行拆分，收率高，成本低，三廢處理負擔減小，對環境污染少，且有利于大規模工業化生產。
【IPC分類】C07C237/06, C07C231/02, C07C227/34, C07C229/08
【公開號】CN105646265
【申請號】
【發明人】錢剛, 劉力萍, 高倩, 楊健, 范鑫, 韓武
【申請人】江蘇中邦制藥有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年1月25日