一種烏洛托品藥物中間體n-苯甲酰基甘氨酸的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種烏洛托品藥物中間體N-苯甲酰基甘氨酸的合成方法。
【背景技術】
[0002] 烏洛托品可用作樹脂和塑料的固化劑、氨基塑料的催化劑和發泡劑、橡膠硫化的 促進劑(促進劑H)、紡織品的防縮劑等，是有機合成的原料，在醫藥工業中用來生產氯霉素。 用于制造農藥殺蟲劑。用作樹脂和塑料的固化劑、橡膠的硫化促進劑(促進劑H)、紡織品的 防縮劑，并用于制殺菌劑等。藥用時，內服后遇酸性尿分解產生甲醛而起殺菌作用，用于輕 度尿路感染;與燒堿和苯酚鈉混合，用于防毒面具作光氣吸收劑。
[0003] N-苯甲酰基甘氨酸作為烏洛托品藥物中間體，其合成方法優劣對于提高藥物合成 產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的在于提供一種烏洛托品藥物中間體N-苯甲酰基甘氨酸的合成方法， 包括如下步驟：
[0005] (i)在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應容器中加入甘氨酸(3)0.34mol，亞硫酸鈉溶 液300ml，控制攪拌速度130-160rpm，緩慢滴加苯甲酰胺(2)0.39-0.40mol，加完后繼續攪 拌80-120min，降低溶液溫度至10-15 °C，加入草酸溶液200-230ml，調節溶液pH值為5- 6，靜置8-9h，析出固體，過濾，將固體加入200ml二甲胺溶液中，回流30-50min，降低溶液 溫度至5-8°C，抽濾，濾餅用二甲胺洗滌，用700ml溴化鉀溶液重結晶，分子篩脫色，過濾，降 低溶液至1_3°C，析出晶體，抽濾，脫水劑脫水，得N-苯甲酰基甘氨酸（1);其中，步驟(i)所述 的亞硫酸鈉溶液的質量分數為30-35%，步驟(i)所述的草酸溶液的質量分數為15-20%， 步驟(i)所述的二甲胺溶液的質量分數為90-95%，步驟(i)所述的溴化鉀溶液的質量分數 為40-45%，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、五氧化二磷中的任意一種。
[0006] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0008] 本發明優點在于:減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0009] 下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
[0010] -種烏洛托品藥物中間體N-苯甲酰基甘氨酸的合成方法
[0011] 實例 l:
[0012] 在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應容器中加入甘氨酸（3)0.34mol，質量分數為 30 %亞硫酸鈉溶液300ml，控制攪拌速度130rpm，緩慢滴加苯甲酰胺0.39mol，加完后繼續攪 拌80min，降低溶液溫度至10°C，加入質量分數為15%草酸溶液200ml，調節溶液pH值為5，靜 置8h，析出固體，過濾，將固體加入200ml質量分數為90%二甲胺溶液中，回流30min，降低溶 液溫度至5°C，抽濾，濾餅用二甲胺洗滌，用700ml質量分數為40%溴化鉀溶液重結晶，分子 篩脫色，過濾，降低溶液至1°C，析出晶體，抽濾，無水碳酸鉀脫水，得N-苯甲酰基甘氨酸 50.51g,收率 83%。
[0013] 實例2:
[0014]在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應容器中加入甘氨酸（3)0.34mol，質量分數為 32%亞硫酸鈉溶液3001111，控制攪拌速度150印111，緩慢滴加苯甲酰胺0.395111〇1，加完后繼續 攪拌90min，降低溶液溫度至12°C，加入質量分數為17 %草酸溶液220ml，調節溶液pH值為5， 靜置8h，析出固體，過濾，將固體加入200ml質量分數為92%二甲胺溶液中，回流40min，降低 溶液溫度至6°C，抽濾，濾餅用二甲胺洗滌，用700ml質量分數為42%溴化鉀溶液重結晶，分 子篩脫色，過濾，降低溶液至2°C，析出晶體，抽濾，五氧化二磷脫水，得N-苯甲酰基甘氨酸 52.34 8，收率86%。
[0015]實例3:
[0016]在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應容器中加入甘氨酸（3)0.34mol，質量分數為 35 %亞硫酸鈉溶液300ml，控制攪拌速度160rpm，緩慢滴加苯甲酰胺0.40mol，加完后繼續攪 拌120min，降低溶液溫度至15 °C，加入質量分數為20 %草酸溶液230ml，調節溶液pH值為5- 6，靜置8-9h，析出固體，過濾，將固體加入200ml質量分數為92 %二甲胺溶液中，回流 50min，降低溶液溫度至8°C，抽濾，濾餅用二甲胺洗滌，用700ml質量分數為42 %溴化鉀溶液 重結晶，分子篩脫色，過濾，降低溶液至3°C，析出晶體，抽濾，無水碳酸鉀脫水，得N-苯甲酰 基甘氨酸55.38g，收率91 %。
【主權項】
1. 一種烏洛托品藥物中間體N-苯甲酰基甘氨酸的合成方法，其特征在于，包括如下步 驟：（i)在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應容器中加入甘氨酸（3)0.34mol，亞硫酸鈉溶液 300ml，控制攪拌速度130-160rpm，緩慢滴加苯甲酰胺0.39-0.40mol，加完后繼續攪拌 80-120min，降低溶液溫度至10-15 °C，加入草酸溶液200-230ml，調節溶液pH值為5-6， 靜置8-9h，析出固體，過濾，將固體加入200ml二甲胺溶液中，回流30-50min，降低溶液溫 度至5-8°C，抽濾，濾餅用二甲胺洗滌，用700ml溴化鉀溶液重結晶，分子篩脫色，過濾，降低 溶液至1_3°C，析出晶體，抽濾，脫水劑脫水，得N-苯甲酰基甘氨酸;其中，步驟(i)所述的亞 硫酸鈉溶液的質量分數為30-35%，步驟(i)所述的草酸溶液的質量分數為15-20%。2. 根據權利要求1所述一種烏洛托品藥物中間體N-苯甲酰基甘氨酸的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的二甲胺溶液的質量分數為90-95%。3. 根據權利要求1所述一種烏洛托品藥物中間體N-苯甲酰基甘氨酸的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的溴化鉀溶液的質量分數為40-45%。4. 根據權利要求1所述一種烏洛托品藥物中間體N-苯甲酰基甘氨酸的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、五氧化二磷中的任意一種。
【專利摘要】一種烏洛托品藥物中間體N-苯甲酰基甘氨酸的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應容器中加入甘氨酸0.34mol,亞硫酸鈉溶液300ml,控制攪拌速度130—160rpm,緩慢滴加苯甲酰胺0.39—0.40mol,加完后繼續攪拌80—120min,降低溶液溫度至10--15℃，加入草酸溶液200—230ml，調節溶液pH值為5—6，靜置8—9h,析出固體，過濾，將固體加入200ml二甲胺溶液中，回流30—50min,降低溶液溫度至5--8℃，抽濾，濾餅用二甲胺洗滌，用700ml溴化鉀溶液重結晶，分子篩脫色，過濾，降低溶液至1-3℃，析出晶體，抽濾，脫水劑脫水，得N-苯甲酰基甘氨酸；其中，步驟所述的亞硫酸鈉溶液的質量分數為30—35％，步驟(i)所述的草酸溶液的質量分數為15—20％。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C231/02, C07C233/83
【公開號】CN105646264
【申請號】
【發明人】儲冬紅
【申請人】成都東電艾爾科技有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2015年12月23日