一種制備新利司他重要中間體2-（十六烷氧羰基）-氨基-5-甲基苯甲酸的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種利用外循環除水裝置連續生產新利司他重要中間體2-(十六烷氧 羰基)_氨基-5-甲基苯甲酸(I)的方法，涉及在化工領域中新利司他的制備技術。
【背景技術】
[0002] 新利司他(Cetilistat，CAS:282526-98-l)，化學名為2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，l-苯并惡嗪-4-酮，主要用于預防和治療型肥胖癥以及相關疾病。該藥由英國阿利茨默公 司(Alizyme)最早開發。2013年9月由武田公司（Takeda)在日本完成臨床試驗并正式上市， 其商品名為〇b lean。
[0003] 新利司他是一種長效和強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，它通過與胃和小腸腔 內脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵使其失去活性，從而發揮治療作用。該藥不作用于 神經系統，不影響胃腸道其他酶的活性，不進入血液，不抑制食欲，用藥后24 h有效。與傳統 減肥藥相比，沒有排泄失禁及胃腸脹氣等不良反應，具有更好的耐受性。
[0004] 化合物I是合成新利司他的重要中間體，其是由氯甲酸十六烷基酯（II)和2-氨基- 5-甲基苯甲酸（III)通過親核取代反應得到，該方法有著原料成本低，生產工藝簡單等優 點，但是該工藝存在著反應物II轉化率不高，產物I難以分離等問題。
由于該親核取代反應必須由堿催化才能提高苯環上氨基的親核取代能力，吡啶既作為 催化劑，也作為縛酸劑。反應產生的氯化氫被吡啶中和產生水，并將反應物II水解，從而失 去參與反應的可能。因此如何在反應過程中有效地除去產生的水，是該工藝能否適應工業 化大生產的關鍵所在。
【發明內容】
[0006] 本發明的技術目的是提供一種制備新利司他重要中間體2_(十六烷氧羰基）_氨 基-5-甲基苯甲酸（I)的方法，主要解決現有技術生產化合物I過程中生成的水對反應物氯 甲酸十六烷基酯（II)轉化率不高的影響。本發明通過采用外循環除水裝置將化合物II與2-氨基-5-甲基苯甲酸（III)的親核取代反應中生成的水及時地除去，大大提高了反應原料化 合物II與III的轉化率，實現低能耗、簡單、快速地連續生產，得到的反應產物I的產率大于 90%，化學純度大于99%。
[0007] 為實現本發明的技術目的，本發明的技術方案是:先將化合物II、III、吡啶和溶劑 二氯甲烷裝入反應釜中，強烈攪拌反應，反應過程中將反應料液以一定流速栗入裝填除水 劑的外循環除水系統中循環除水。反應結束后，產物I從反應釜底部放出，通過重結晶，可得 到高純度的化合物I。
[0008] 本發明所述的II與III的摩爾配比是1:1~1:2; 本發明所述的反應溫度在20~30 °C; 本發明所述的反應時間在1~2 h; 本發明所述裝填除水劑的外循環系統是一支裝填除水劑的除水柱，或者兩支及以上裝 填除水劑的除水柱串聯組合，或者兩支及以上裝填除水劑的除水柱并聯組合。
[0009] 本發明所述的除水劑是分子篩、無水氯化鈣和無水硫酸鈉； 本發明所述的重結晶包括乙酸乙酯、正己烷、乙醇； 本發明所述的重結晶的析晶溫度在0~30 °C; 本發明所述的重結晶的析晶時間在12~20 h。
【附圖說明】
[0010] 圖1本發明結構示意圖 圖1中的標記為：1.反應物料進口、2.反應釜、3.栗、4.除水柱。
【具體實施方式】
[0011] 實施例1 反應底物及產物定性定量檢測方法為:采用Kromasil Ci8柱（12.5cmX4.6 mmX5 μ m)，流動相：乙腈：乙酸（100:0·1);υν檢測波長221 nm;流速：1.0 mL/min;柱溫30 °C。
[0012] 將化合物Π 、ΠI、啦啶和溶劑二氯甲烷裝入反應釜中，其中化合物II和III的摩爾 比為1:1，強烈攪拌反應，反應過程中將反應料液栗入兩支并聯裝填有分子篩的除水柱中。 反應1 h，產物I從反應釜底部放出，加入乙酸乙酯加熱溶解，并冷卻至10 °C下進行重結晶 12 h，得到的產物I的產率大于92.57%，化學純度大于99.76%。
[0013] 實施例2 反應底物及產物定性定量檢測方法以及操作均與實施例1相同，改變反應物摩爾配比 及各操作參數的實施步驟如下： 將化合物Π 、III、吡啶和溶劑二氯甲烷裝入反應釜中，其中化合物II和III的摩爾比為 1:1.5，強烈攪拌反應，反應過程中將反應料液栗入三支并聯裝填有無水氯化鈣的除水柱 中。反應1.5 h，產物I從反應釜底部放出，加入正己烷加熱溶解，并冷卻至0 °C下進行重結 晶20 h，得到的產物I的產率大于95.73%，化學純度大于99.14%。
[0014] 實施例3 反應底物及產物定性定量檢測方法以及操作均與實施例1相同，改變反應物摩爾配比 及各操作參數的實施步驟如下： 將化合物Π 、III、吡啶和溶劑二氯甲烷裝入反應釜中，其中化合物II和III的摩爾比為 1: 2，強烈攪拌反應，反應過程中將反應料液栗入單支裝填有無水硫酸鈉的除水柱中。反應2 h，產物I從反應釜底部放出，加入乙醇加熱溶解，并冷卻至20 °C下進行重結晶15 h，得到的 產物I的產率大于93.29%，化學純度大于99.46%。
【主權項】
1. 一種利用氯甲酸十六烷基醋(it)和2-氨基-5-甲基苯甲酸(m)生產新利司他重要中 間體2-(十六燒氧幾基)-氨基-5-甲基苯甲酸(r)的方法，其特征是:先將化合物Il、泣:、化晚 和溶劑二氯甲燒裝入反應蓋中，強烈攬拌反應，反應過程中將反應料液W-定流速累入裝 填除水劑的外循環除水系統中循環除水，反應結束后，產物&從反應蓋底部放出，通過重結 晶，可得到高純度的化合物f。2. 根據權利要求1所述的利用化合物2和ffi生產新利司他重要中間體t的方法，其特征 是所述的化合物H與益的摩爾配比是1:1~1: 2。3. 根據權利要求1所述的利用化合物S琳腿生產新利司他重要中間體t的方法，其特征 是所述的反應溫度在20~30 °C。4. 根據權利要求1所述的利用化合物和M生產新利司他重要中間體E的方法，其特征是 所述的反應時間在1~2 h。5. 根據權利要求1所述的利用化合物勤訴S生產新利司他重要中間體I:的方法，其特征 是所述裝填除水劑的外循環系統是一支裝填除水劑的除水柱，或者兩支及W上裝填除水劑 的除水柱串聯組合，或者兩支及W上裝填除水劑的除水柱并聯組合。6. 根據權利要求1所述的利用化合物n和m生產新利司他重要中間體1;的方法，其特征 是所述的除水劑是分子篩、無水氯化巧和無水硫酸鋼。7. 根據權利要求1所述的利用化合物t和媼生產新利司他重要中間體:f的方法，其特征 是所述的重結晶包括乙酸乙醋、正己燒、乙醇。8. 根據權利要求1所述的利用化合物巧巧M生產新利司他重要中間體I的方法，其特征 是所述的重結晶的析晶溫度在0~30 °C。9. 根據權利要求1所述的利用化合物S和M生產新利司他重要中間體I的方法，其特征 是所述的重結晶的析晶時間在12~20 h。
【專利摘要】本發明涉及一種制備新利司他重要中間體2-（十六烷氧羰基）-氨基-5-甲基苯甲酸（Ⅰ）的方法，主要解決現有技術生產化合物Ⅰ過程中生成的水對反應物氯甲酸十六烷基酯（Ⅱ）轉化率不高的影響。本發明通過采用外循環除水裝置將化合物Ⅱ與2-氨基-5-甲基苯甲酸（Ⅲ）的親核取代反應中生成的水及時地除去，大大提高了反應原料化合物Ⅱ與Ⅲ的轉化率，實現低能耗、簡單、快速地連續生產，得到的反應產物Ⅰ的產率大于90%，化學純度大于99%。
【IPC分類】C07C271/28, C07C269/04
【公開號】CN105646287
【申請號】
【發明人】盧定強, 嚴國榮, 王新仙, 凌岫泉, 吉文喆, 劉桐岐
【申請人】南京工業大學
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年2月22日