一種生產貝利司他中間體的工藝方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種治療復發或難治性的罕見淋巴瘤一 外周T淋巴細胞瘤(PTCL)的藥物貝利司他的中間體的（工業)生產方法。
【背景技術】
[0002] 貝利司他（式I化合物Belinostat，PXD101)是由Topotarget AS公司研發的一種組 蛋白去乙酰化酶抑制劑，用于治療外周T細胞淋巴瘤。
苯甲醛-3-磺酸鈉是貝利司他的一個關鍵中間體，其結構式為Π :
[0003] 目前，國內外報道的涉及到苯甲醛-3-磺酸鈉片段的合成方法，公開于中國專利 CN102786448，其中涉及到的操作是以間羧基苯磺酸為原料經酯化（i)、還原（iv )、氧化（v ) 等步驟得到，合成路線如下：
[0004] 該方法涉及到三步操作合成苯甲醛-3-磺酸鈉片段，由于操作步驟較長，直接導致 生產周期過長;該方法酰氯化過程涉及到的三氯氧磷比較危險，并且三氯氧磷采購、運輸、 管理成本較高，同時反應產品收率較低，不利于工業化生產。
[0005] 專利W00230879公開了化合物I的合成方法，該方法采用大量過量的發煙硫酸進行 磺酰化，致使在生產過程中有過多殘余酸不參與反應，這部分酸需要用冰淬滅，隨之產生大 量廢水;此外還需用與這部分酸等當量的碳酸鈣中和，產生較多的廢渣;操作上后期處理困 難，且后續工作中需要將大量的水蒸干，能耗高；同時該方法反應時間超長，收率低，收率僅 為 51%〇
【發明內容】
[0006] 本申請為了減少反應生成的廢酸，減少廢水、廢渣的排放，提供一種生產周期短、 收率高并有利于環保的苯甲醛-3-磺酸鈉合成工藝方法；同時減少了中和剩余酸的碳酸鹽 的使用量及淬滅所需冰的量，從原料及能耗兩方面降低了成本，提高了收率，合成技術路線 如下：
[0007] 本申請以發煙硫酸或濃硫酸與苯甲醛為起始原料混合攪拌保溫，再向混合液中通 入適量的三氧化硫，生成苯甲醛-3-磺酸;反應完成后經過淬滅、萃取、水相用無機碳酸鹽調 節pH值、抽濾、濃縮水相、打漿等操作得到產物苯甲醛-3-磺酸鈉。
[0008] 進一步地，本申請上述方法中發煙硫酸或濃硫酸與苯甲醛的體積比為1:1.5~1: 2.5;所述混合液保溫在40~80°C，時間為30~60分鐘；以發煙硫酸作為原料通入三氧化硫后 維持反應溫度在40~80°C，時間為2~5小時；以濃硫酸作為原料通入三氧化硫后維持反應溫 度在40~80°C，時間為10小時。
[0009] 優選地，本申請中所述的無機碳酸鹽為碳酸鈣和碳酸鈉。
[0010]優選地，本申請中所述的打漿溶劑為甲醇或乙醇。
[0011] 優選地，本申請中所述原料為發煙硫酸時，所述苯甲醛需滴入發煙硫酸，時間0.5~ 1.5小時。
[0012] 優選地，本申請所述方法包括如下步驟： (1) 向反應器中加入發煙硫酸后，緩慢滴加苯甲醛時間控制在1小時內，滴加完畢后溫 度保持在65°C，時間為40分鐘，發煙硫酸與苯甲醛的體積比為1:1.5~1:2.5; (2) 向步驟（1)中所得混合液中通入三氧化硫，維持反應溫度在65°C，同時進行尾氣處 理得到稀硫酸，反應大約為4小時經HPLC檢測剩余苯甲醛的量小于5%時，通過冰進行淬滅； (3) 將步驟(2)所得反應液倒入碎冰中，降溫到20°C，用有機溶劑萃取，水相緩慢加入無 機碳酸鹽至沒有氣體放出，此時pH=6~7,抽濾，濾餅用水淋洗，濾液中加入無機碳酸鹽調pH= 8~9，真空狀態下濃縮水相，對濃縮后的產物打漿，抽濾得到產品。
[0013] 有益效果:與現有技術相比，本申請（1)使得發煙硫酸的使用量減少80%;(2)縮短 了反應周期，從20小時縮短到6小時提高了生產效率；（3)反應收率提高到85.0%，而現有的 方法收率僅為51%;(4)減少工業三廢的產生，利于環保，降低生產成本。
【具體實施方式】
[0014] 為了使本技術領域的人員更好的理解本申請，下面結合【具體實施方式】對本申請進 一步說明。
[0015] 實施例1 在100 mL的三口瓶中，加入20%的發煙硫酸（10 mL)開啟攪拌，緩慢滴加苯甲醛（21.2 g，20.78 mL)滴加時間控制在1小時內，滴加完畢后，開啟加熱，升高溫度，在60°C保溫攪拌 40分鐘，向反應液中通入S03氣體，同時進行尾氣吸收，保溫65°C保溫攪拌4小時，HPLC檢測 原料苯甲醛小于5%，將反應液降至室溫，緩慢倒入冰(200 g)中淬滅，攪拌，降溫至20°C，乙 酸乙酯（150 mL)萃取一次，水相緩慢加入CaC03至沒有氣體放出，此時pH=6~7。過濾，濾餅用 水（100 mL)淋洗，濾液中加入Na2C03調pH=8~9，真空狀態下濃縮水相，甲醇(200 mL)對濃縮 后的產物打漿，抽濾，濾液真空濃縮至干，得淡黃色固體35.3 g，收率85.0%，純度99.0%。
[0016] 實施例2 在100 mL的三口瓶中，加入濃硫酸（10 mL)開啟攪拌，加入苯甲醛(21.2 g，20.78 mL)， 開啟加熱，升高溫度，在60°C通入S03氣體保溫攪拌10小時，同時進行尾氣吸收，HPLC檢測原 料苯甲醛小于5%，將反應液降至室溫，緩慢倒入冰(200 g)中淬滅，攪拌，降溫至20°C，乙酸 乙酯（150 mL)萃取一次，水相緩慢加入CaC03至沒有氣體放出，此時pH=6~7。過濾，濾餅用水 (100 mL)淋洗，濾液中加入Na2C03調pH=8~9,真空狀態下濃縮水相，甲醇（200 mL)對濃縮后 的產物打漿，抽濾，濾液真空濃縮至干，得淡黃色固體30.2 g，收率72.7%，純度99.0%。
[0017]以上所述，僅為本發明較佳的【具體實施方式】，但本發明的保護范圍并不局限于此， 任何熟悉本技術領域的技術人員在本發明披露的技術范圍內，根據本發明的技術方案及其 發明構思加以等同替換或改變，都應涵蓋在本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種生產貝利司他中間體苯甲醛-3-磺酸鈉的工藝方法，其特征在于:將原料苯甲醛 與發煙硫酸或濃硫酸混合攪拌并保溫，再向混合液中通入三氧化硫，生成苯甲醛-3-磺酸； 反應完成后經過淬滅、萃取、水相用無機碳酸鹽調節pH值、抽濾、濃縮水相、打漿得到產物苯 甲醛-3-磺酸鈉。2. 根據權利要求1所述的一種生產貝利司他中間體苯甲醛-3-磺酸鈉的工藝方法，其特 征在于:所述發煙硫酸或濃硫酸與苯甲醛的體積比為1:1.5~1: 2.5;所述混合液保溫在40 ~80°C，時間為30~60分鐘；以發煙硫酸作為原料通入三氧化硫后維持反應溫度在40~80 °C，時間為2~5小時；以濃硫酸作為原料通入三氧化硫后維持反應溫度在40~80°C，時間為 10小時。3. 根據權利要求2所述的一種生產貝利司他中間體苯甲醛-3-磺酸鈉的工藝方法，其特 征在于:所述原料為發煙硫酸時，苯甲醛滴入發煙硫酸，滴入的時間為0.5~1.5小時。4. 根據權利要求1所述的一種生產貝利司他中間體苯甲醛-3-磺酸鈉的工藝方法，其特 征在于:所述的無機碳酸鹽為碳酸鈣和碳酸鈉。5. 根據權利要求1所述的一種生產貝利司他中間體苯甲醛-3-磺酸鈉的工藝方法，其特 征在于:所述的打漿溶劑為甲醇或乙醇。6. 根據權利要求3所述的一種生產貝利司他中間體苯甲醛-3-磺酸鈉的工藝方法，包括 如下步驟： (1) 向反應器中加入發煙硫酸后，緩慢滴加苯甲醛時間控制在1小時內，滴加完畢后溫 度保持在65°C，時間為40分鐘，發煙硫酸與苯甲醛的體積比為1:1.5~1:2.5; (2) 向步驟（1)中所得混合液中通入三氧化硫，維持反應溫度在65°C，同時進行尾氣處 理得到稀硫酸，反應大約為4小時經HPLC檢測剩余苯甲醛的量小于5%時，通過冰進行淬滅； (3) 將步驟(2)所得反應液倒入碎冰中，降溫到20°C，用有機溶劑萃取，水相緩慢加入無 機碳酸鹽至沒有氣體放出，此時pH = 6~7,抽濾，濾餅用水淋洗，濾液中加入無機碳酸鹽調 pH=8~9，真空狀態下濃縮水相，對濃縮后的產物打漿，抽濾得到產品。
【專利摘要】本發明公開了一種生產貝利司他中間體苯甲醛-3-磺酸鈉的工藝方法，即將原料苯甲醛與發煙硫酸或濃硫酸混合攪拌并保溫，再向混合液中通入三氧化硫，生成苯甲醛-3-磺酸；反應完成后經冰淬滅、萃取、水相用無機碳酸鹽調節pH值、抽濾、濃縮水相、打漿得到產物苯甲醛-3-磺酸鈉。與現有技術相比，本申請使得發煙硫酸的使用量減少80％，相應的減少了淬滅過程冰的需要量以及中和剩余酸的碳酸鹽的使用量，同時減少了工業三廢的產生量；縮短了反應周期，提高了生產效率；且使反應收率提高到85.0％，而現有的方法收率僅為51％；本申請從原料及能耗兩方面降低了成本，提高了收率。
【IPC分類】C07C309/44, C07C303/32
【公開號】CN105646297
【申請號】
【發明人】楊東, 曾偉, 杜大鵬, 方典軍, 于淼, 趙月
【申請人】楊東
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2015年9月6日