一種4-甲硫基苯乙酸的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種合成4-甲硫基苯乙酸的方法，屬于化學制藥領域。
【背景技術】
[0002] 依托考昔為默克公司開發的一種選擇性環氧酶抑制劑，具有抗炎，鎮痛，解熱作 用。本品目前已經在全球80多個國家上市銷售。全球原料藥需求大約為100噸。 4-甲硫基苯乙酸為制備依托考昔關鍵中間體。傳統的方法是采用4-甲硫基苯乙酮通過 Willgerodt-kindler重排后水解制備到4-甲硫基苯乙酸。在本化合物的制備中， Willgerodt-kindler重排反應是通過升華硫，嗎啉為反應試劑，制備到硫代酰胺中間體，在 經過水解得到4-甲硫基苯乙酸。現有技術的4-甲硫基苯乙酸的合成路線如圖1所示。 雖然現有技術的合成方法具有合成成本低，收率高等優點，在全球多個公司已經產業 化。但是本法采用升華硫作為反應試劑，最后以硫化氫氣體放出，對環境造成極大的危害。 文獻雖然報道了其他合成方法，但是均存在各種缺點，最終都沒有實現產業化。
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【發明內容】
[0005] 本發明是要目前工業上生產4-甲硫基苯乙酸存在的環境污染大的問題而提供一 種新的合成路線。本發明是以常用工業原料對鹵代苯乙酸以及衍生物為起始物料，和在亞 銅離子催化下，生成4-甲硫基苯乙酸以及衍生物，在經過后處理得到4-甲硫基苯乙酸。本發 明提供的4-甲硫基苯乙酸的合成路線如圖2所示。 本發明制備4-甲硫基苯乙酸，其包含下列步驟： (1) 化合物4-鹵代苯乙酸及其衍生物和甲硫醇鈉反應后，經過酸化，制備到4-甲硫基 苯乙酸。R1基團可以為羧基，酯基，氰基，酰胺等具有可能形成羧基的基團。R2基團為鹵素， 優選溴原子。 (2) 本發明中必須使用催化劑，催化劑之一為亞銅離子，優選溴化亞銅和氯化亞銅。 (3 )本反應另一種催化劑為DMF，DMF也可以為溶劑。 本合成路線具有起始物料來源廣泛，對環境污染較小，操作簡便，易于實現工業化等 優點。
【附圖說明】
[0006] 圖1為現有技術的4-甲硫基苯乙酸的合成路線圖。
[0007] 圖2為本發明提供的4-甲硫基苯乙酸的合成路線圖。
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【具體實施方式】
[0009]下面結合【具體實施方式】對本發明作進一步詳細的說明。
[0010] 實施例1 : 4-溴代苯乙酸為起始物料制備目標化合物 取4-溴代苯乙酸10g于100mL三口瓶中，加入DMF 20mL，加入甲硫醇鈉5.0g，加入溴化亞 銅〇.lg，氮氣置換后，攪拌下提高反應溫度至130 °C，氮氣保護下攪拌反應4小時，冷卻反應 液，加入40%Na0H 5mL，攪拌10分鐘。冷卻反應液，加入乙酸乙酯25mL萃取兩次，水層中加入 乙酸乙酯50mL，加入10%稀硫酸調節pH至2-4，收集乙酸乙酯，乙酸乙酯用水1 OmL洗滌后，蒸 餾出乙酸乙酯至20mL左右，加入正己烷20mL，提高反應溫度至回流，待固體全部溶解后，緩 慢冷卻至室溫，過濾，得到淺黃色鱗片狀結晶，干燥后得到目標產物6.38g，收率76.1%。
[0011] 實施例2: 4-溴代苯乙酸乙酯為原料合成目標化合物 取4_溴代苯乙酸乙酯10g于100mL三口瓶中，加入DMF 20mL，加入甲硫醇鈉5.0g，加入溴 化亞銅〇.lg，氮氣置換后，攪拌下提高反應溫度至130°C，氮氣保護下至反應結束，冷卻反應 液，加入40%氫氧化鈉20mL回流2小時，冷卻反應液，加入乙酸乙酯25mL萃取兩次，水層中加 入乙酸乙酯50mL，加入10%稀硫酸調節pH至2-4，收集乙酸乙酯，乙酸乙酯用水1 OmL洗滌后， 蒸餾出乙酸乙酯至20mL左右，加入正己烷20mL，提高反應溫度至回流，待固體全部溶解后， 緩慢冷卻至室溫，過濾，得到淺黃色鱗片狀結晶，干燥后得到目標產物5.17g，收率:65.6% 實施例3: 4-溴代苯乙腈為原料合成目標化合物 取4_溴代苯乙腈10g于100mL三口瓶中，加入DMF 20mL，加入甲硫醇鈉5.0g，加入溴化亞 銅〇.lg，氮氣置換后，攪拌下提高反應溫度至130°C，氮氣保護下至反應結束，冷卻反應液至 室溫，加入50%硫酸20mL，回流5h，冷卻反應液，加入乙酸乙酯25mL萃取三次，合并乙酸乙酯 層，乙酸乙酯層中加入5%氫氧化鈉100mL，攪拌5分鐘后，收集水層。水層中加入乙酸乙酯 100mL，加入10%稀硫酸調節pH至2-4，分出乙酸乙酯層，用水10mL洗滌后，蒸餾出乙酸乙酯至 20mL左右，加入正己烷20mL，提高反應溫度至回流，待固體全部溶解后，緩慢冷卻至室溫，過 濾，得到淺黃色鱗片狀結晶，干燥后得到目標產物5.66g，收率:61.6% 實施例4: 4-氯代苯乙酸為起始物料制備目標化合物 取4_溴代苯乙酸10g于100mL三口瓶中，加入DMF 20mL，加入甲硫醇鈉5.0g，加入溴化亞 銅〇.5g，氮氣置換后，攪拌下提高反應溫度至130°C，氮氣保護下攪拌反應24小時，冷卻反應 液，其余操作同本發明實施例1，收率:79.3%。
【主權項】
1. 一種4-甲硫基苯乙酸的制備方法，該制備方法使用如下合成路線制備：本合成路線中的起始物料是化合物1和甲硫醇鋼，兩個起始物料反應后，經過后處理得 到4-甲硫基苯乙酸;化合物1的Rl為簇基，醋基，酷胺W及氯基;R2為面素。2. 權利要求1中，本反應的催化劑之一為亞銅離子，優選氯化亞銅和漠化亞銅。3. 權利要求1中，使用的另一種催化劑為DMF，且DMF和亞銅離子應同時存在反應體系 中。
【專利摘要】本發明提供一種經過對鹵代苯乙酸及其苯乙酸衍生物為起始物料，制備4-甲硫基苯乙酸的方法。其特征在于：對鹵代苯乙酸及其苯乙酸衍生物和甲硫醇鈉在亞銅離子和DMF催化下反應，經過后處理后生成4-甲硫基苯乙酸。避免采用Willgerodt-kindler反應產生的硫化氫產生的環境污染。本發明的操作簡單，環境友好，適合大規模工業化生產。
【IPC分類】C07C323/62, C07C319/14
【公開號】CN105646306
【申請號】
【發明人】孫家強, 費安杰, 葉偉平, 徐俊燁
【申請人】惠州市萊佛士制藥技術有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2015年12月11日