一種普納替尼化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及普納替尼新晶型及其制備方法，本發明還涉 及使用這種普納替尼組合物治療白血病中的應用。
【背景技術】
[0002] Ponatinib是美國阿里亞德（Ariad)制藥公司研發的第三代釀氨酸激酶抑制劑。 因該化合物還不具有標準的中文譯名，故本申請人在此將其音譯為"普納替尼"。2012年12 月該藥獲得美國食品藥品管理局（FDA)的上市批準，商品名為Iclusig。用于治療兩種罕見 白血病，即慢性粒細胞白血病（CML)和費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病（Ph+ALL)成 年患者。普納替尼（Ponatinib)的化學名為：3-(咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基乙炔基）-4-甲 基-N-[(4-(4-甲基哌嗪-1-基）-甲基）-3-(三氟甲基）苯基]苯甲酰胺，其結構式為 ：
在研究過程中，重復現有技術的方法，得到的普納替尼雜質個數較多，雜質總量較高。 本發明得到的普納替尼，具有的優點：純度高，最大雜質小于1%。；穩定性好。
【發明內容】
[0003] 本發明的一個目的，公開了一種普納替尼化合物晶體。
[0004] 本發明的另一個目的，公開了普納替尼化合物晶體的制備方法。
[0005] 本發明的又一個目的，公開了普納替尼的藥物組合物。
[0006] 本發明還公開了普納替尼的化合物晶體在制造治療白血病的藥物中的應用。
[0007] 現結合本發明的目的對本
【發明內容】
進行具體描述。
[0008] 本發明提供了 一種普納替尼化合物，該普納替尼化合物晶體，采用D/ Max-2500. 9161型X-射線衍射儀測定，測定條件：Cu Ka靶，管電壓40KV，管電流100mA。X 射線粉末衍射特征吸收峰（2 Θ )和D值如下， 本發明中2 Θ值的測定使用光源，精度為
±0.2°，因此代表上述所取的值允許有一定 合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。
[0009] 本發明的另外一個目的，公開了普納替尼化合物晶體的制備方法， 文獻報道，普納替尼有多種制備方法，因其精制方法不同，熔點有較大不同；雜質的數 量及總量較大。本發明人通過大量的實驗，探索精制溶劑與得到的普納替尼晶體的質量關 系，通過將普納替尼在乙醇一乙酸一水溶液中加熱溶解，然后加入分階段降溫，得到本發明 普納替尼化合物晶體的制備方法。令人驚奇地，該普納替尼化合物晶體具有的優點：純度 高，最大雜質小于1%。；穩定性好。
[0010] 該制備方法是從大量的單一或混合溶劑中篩選出來的，沒有方法可以教導得出。 實驗過的部分溶劑有，水；甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，丙二醇等；丙酮等酮類 試劑；乙醚和二異丙醚等醚類試劑；酯類，如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸異丙酯，乙酸丁酯， 丁酸乙酯，丁酸甲酯等；乙腈；二氯甲烷，三氯甲烷，己烷，庚烷，甲苯，四氫呋喃，DMF等等。 使用它們的單一或混合溶劑，混合溶劑可以是兩種，三種或四種溶劑混合，混合溶劑中各種 溶劑的比例不同。
[0011] 具體包括下列步驟：普納替尼加入6-8倍(重量一體積比）乙醇一乙酸一水=5-9 : 0. 5-1 :1-2的混合液中，加熱至50°C -55°C，趁熱過濾，濾液30°C -35°C保溫3-4小時， 10°C _15°C，再保溫3-4小時，析出結晶，過濾，經干燥即得到上述普納替尼化合物晶體。
[0012] 所用普納替尼，根據現有文獻提供的方法合成，合成的普納替尼的化學結構經核 磁共振氫譜，元素分析，證明化學結構是正確的。
[0013] 本發明的又一個目的，提供了包含普納替尼化合物晶體與一種或多種藥學上可接 受的載體組成的普納替尼的組合物。
[0014] 本發明的藥物組合物制備如下：使用標準和常規的技術，使本發明化合物與制劑 學上可接受的固體或液體載體結合，以及使之任意地與制劑學上可接受的輔助劑和賦形劑 結合制備成微粒或微球。該組合物用于制備口服制劑。
[0015] 藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份(本發明化合物）的量可以根據患者 的病情、醫生診斷的情況特定的加以應用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內 調節，活性化合物的量范圍為組合物的1 %~50% (重量)。
[0016] 本發明還提供了普納替尼化合物晶體在制造治療白血病的藥物中的應用。
[0017] 穩定性試驗 發明人對本發明的普納替尼化合物晶體的化學穩定性進行了研究，考察條件為高溫 (60°C ±2°C )、強光照射（4500Lx±5001x)，高濕（92. 5%，RH)考察指標為外觀，含量及有關 物質（光學異構體）。
[0018] 外觀，含量無改變。
[0019] 結果：在強光、高溫、高濕條件下從0 -10天，外觀，光學異構體、含量沒有改變，說 明化學穩定性良好，適合藥物制劑的制造及長期儲存。
[0020]
【具體實施方式】： 下面結合實施例對本發明做進一步的說明，使本領域專業技術人員更好的理解本發 明。實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發明的范圍。
[0021] 實施例1 在裝有攪拌、溫度計、冷凝器的3000ml反應瓶中，加入200克普納替尼和1200ml的乙 醇-乙酸-水（5 5 :1)混合液，開動攪拌，加熱升溫加熱至50°C-55°C，趁熱過濾，濾液 30°C -35°C保溫3小時，10°C -15°C，再保溫3小時，析出結晶，過濾，經干燥即得到上述普納 替尼化合物晶體，172. 6克。純度99. 94%。
[0022] 實施例2 在裝有攪拌、溫度計、冷凝器的3000ml反應瓶中，加入200克普納替尼和1600ml的 乙醇-乙酸-水（8 :1 :2)混合液，開動攪拌，加熱升溫加熱至50°C-55°C，趁熱過濾，濾液 30°C -35°C保溫3小時，10°C -15°C，再保溫3小時，析出結晶，過濾，經干燥即得到上述普納 替尼化合物晶體，173克。純度99. 99%。
【主權項】
1. 式I所示普納替尼化合物，所述普納替尼化合物的晶體，用化Ka射線作為特征X射線粉末測定中，其圖譜具有下 列2 0衍射角和D值，2 0衍射角的誤差為±0.2。2. 權利要求1所述普納替尼化合物晶體的制備方法，通過將普納替尼在己醇一己酸一 水溶液中加熱溶解，然后分階段降溫得到。3. 權利要求2所述普納替尼化合物晶體的制備方法，其特征在于包括下列步驟：普納 替尼加入6-8倍（重量一體積比）己醇一己酸一水=5-9 ;0. 5-1 ;1-2的混合液中，加熱至 50°C -55°C，趁熱過濾，濾液30°C -35°C保溫3-4小時，10°C -15°C，再保溫3-4小時，析出結 晶，過濾，經干燥即得到上述普納替尼化合物晶體。4. 一種含有權利要求1所述普納替尼化合物晶體與一種或多種藥學上可接受的載體 組成的普納替尼的組合物。5. 權利要求4所述的組合物，其特征在于該組合物用于制備口服制劑。6. 權利要求1所述普納替尼化合物在制造治療白血病的藥物中的應用。
【專利摘要】本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種普納替尼化合物及其制備方法，通過將普納替尼在乙醇—乙酸—水溶液中加熱溶解，然后分階段降溫得到。本發明得到的普納替尼的新晶型，具有的優點：純度高，最大雜質小于1‰；穩定性好。本發明還涉及這種新晶型的普納替尼化合物在制造治療白血病的藥物中的應用。
【IPC分類】A61K31/5025, C07D487/04, A61P35/02
【公開號】CN105646494
【申請號】
【發明人】嚴潔, 李軒
【申請人】天津市漢康醫藥生物技術有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2014年11月12日