一種用于預防和治療器官損傷的化合物及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫學及藥物化學領域，涉及一種用于預防和治療器官損傷的化合物及 其制備方法和用途。更具體來說，本發明提供了一種衍生自葉酸的作用于多靶點，全方位抑 制不同器官損傷傳導通路的化合物及其制備方法，以及其在制備用來預防和/或治療各種 原因導致的器官損傷的藥物中的用途。
【背景技術】
[0002] 縱觀臨床上的重癥疾病，包括心肌梗死、腦中風、重癥肝炎、壞死性胰腺炎以及各 種創傷等，其共同的病理本質都是由各種原因導致的組織細胞快速、大量死亡。因此，對于 這些疾病的治療，除了消除病因和對癥治療外，治療的關鍵還在于有效地阻止細胞死亡。臨 床實踐表明，對于上述疾病的治療，單純使用抗氧化劑、抗凋亡或抗炎劑已經無濟于事，只 有在全方位地阻斷死亡傳導途經的同時，提升組織器官對損傷的耐受性，才能有效地扼制 細胞死亡，真正達到有效保護器官和降低死亡率的目的。
[0003] 葉酸作為重要的一碳基團載體，其在核苷酸合成、同型半胱氨酸的再甲基化等諸 多重要生理代謝功能方面起著重要作用，因此葉酸是機體生長和發育所必需的物質。葉酸 已被用于治療同型半胱胺酸堆積導致的心血管病。有報道發現葉酸在不改變血液流變學特 征的同時，可顯著抑制iNOS的活性，強烈興奮ERK2信號通路。本發明人等曾借助葉酸作為 載體將化療藥物遞送進入腫瘤細胞，卻發現葉酸可明顯減輕化療藥物對腫瘤細胞的殺傷效 應，這些研究結果預示著葉酸具有抑制細胞死亡的功能。大量已發表的文獻也充分表明葉 酸具有強效的抗氧化應激和抑制細胞凋亡的作用。更為重要的是，人們熟知的是生理劑量 的葉酸的功能，但超過生理需要量的葉酸還有眾多不為人們所知的功能。例如，本發明人發 現當葉酸濃度達10微摩爾時具有清除自由基的功能；高濃度的葉酸能降低血管通透性，激 活ERK2,抑制GSK-3 β傳導通路，激活PPAR γ以及抑制炎癥反應等。此外，葉酸理化性質穩 定，來源豐富，價格便宜，因此葉酸有望用來防治心肌梗死等疾病。
[0004] 然而，葉酸是水溶性維生素，主要是通過葉酸受體介導的主動轉運被吸收，極少部 分以濃度梯度被動吸收。通過主動轉運吸收的葉酸只能維持機體生理需要的量，達不到治 療目的所需的藥物濃度。有報道，超高劑量的葉酸（超過常用量的100-1000倍）可有效地 預防和治療大鼠實驗性急性心肌梗死。然而，這在臨床應用上極不現實，超大劑量的葉酸有 嚴重的副作用，如導致急性腎功能衰竭等。因此，葉酸要在生物體內達到產生治療效應的 藥物濃度，必須改變其生物利用度和吸收方式。葉酸是非脂溶性的強極性化合物，LogP值 為-0. 68,機體被動吸收的效率極低。
[0005] 因此，如何有效提高葉酸的生物利用度已經成為本領域亟待解決的技術問題。
【發明內容】
[0006] 鑒于現有技術中存在的葉酸因其生物利用度方面存在的問題而導致其應用受到 限制的缺陷，本發明通過對葉酸進行衍生化的方法，提供了一種用于預防和/或治療器官 損傷的化合物及其制備方法和用途，所述化合物衍生自葉酸，其作用于多靶點，全方位抑制 不同的器官損傷的傳導通路，可用來制備有效地預防和/或治療各種原因導致的器官損傷 的藥物。
[0007] 用于實現上述目的的技術方案如下：
[0008] -種通式1表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或代謝中 間體，
[0009]
[0010] 其中，R1選自=0, -NH2, -OH，或者_順2或-OH取代的C i 4直鏈或支鏈烷基；
[0011] R2不存在或選自-Η，(； 4直鏈或支鏈烷基，-CH0,或者-CH0取代的Ci 4直鏈或支鏈 烷基；
[0012] R3選自-H，Q 4直鏈或支鏈烷基，或者-OH ;
[0013] η為0-13的正整數。
[0014] 優選地，R1選自=0, -ΝΗ2，或者-OH ;R2不存在或選自-Η，-CH3或者-CH0 ;R3選 自-H，-CH3，或者-OH。
[0015] 優選地，η為0、1、2、3、4、5或13,即通式1表示的化合物為葉酸的藥學上可接受的 酯（葉酸酯），其包括但不限于，例如葉酸丙酸酯、葉酸丁酸酯、葉酸戊酸酯、葉酸己酸酯、葉 酸庚酸酯、葉酸辛酸酯或葉酸棕櫚酸酯，其都在本發明的范圍內。
[0016] 優選地，所述化合物由通式2表示，
[0017]
[0018] 其中，R1、R2和R3的定義同上。
[0019] 進一步優選地，所述化合物選自由以下化學式a-e所表示的化合物，
[0020]
[0021」
[0022] 更優選地，所述化合物選自由以下化學式a-c所表示的化合物，
[0023]
[0024] 再優選地，所述的化合物選自由以下化學式a或b所表示的化合物，
[0025]
[0026]
[0027] 最優選地，所述化合物選自由以下化學式b所表示的化合物，
[0028]
[0029] 本發明所述的代謝中間體是指可以通過人類或動物體內的常規生物代謝作用，由 通式1表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物，特別是由化學式a-e所 表示的化合物轉化而成的代謝中間體。例如，通式1表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、 酯、水合物或溶劑化物進入體內后在酯酶作用下可降解為以下所示的代謝中間體1-3,這些 代謝中間體仍然具有一定的保護器官損傷的效果。 「00301
[0032] 本發明還提供了一種用于預防和/或治療器官損傷的藥物組合物，所述藥物組合 物包含治療有效量的所述化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或代謝中間 體。
[0033] 優選地，所述藥物組合物還包含其它用于預防和/或治療器官損傷的藥物；優選 地，所述其它用于預防和/或治療器官損傷的藥物選自肝素、水蛭素、阿加曲班、華法林、普 陀卡利或纈沙坦中的一種或多種，但本發明所述其它用于預防和/或治療器官損傷的藥物 并不局限于所述這些。
[0034] 優選地，所述藥物組合物還包含藥學上可接受的輔料。進一步優選地，所述藥學上 可接受的輔料選自大豆油、橄欖油、中鏈甘油三酯、大豆磷脂、磷脂酰膽堿、聚乙二醇硬脂酸 酯或聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯中的一種或多種，但本發明所述藥學上可接受的輔料并 不局限于所述這些。進一步優選地，所述化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化 物或代謝中間體與藥學上可接受的輔料的質量比為1 :1〇~90,優選為1 :15~50,更優選 為1 :17~30,最優選為1 :20~25。
[0035] 本發明所述藥物組合物可以制成任意劑型，并以適當的給藥方式給予經受重要器 官急性損傷的治療對象。優選地，所述藥物組合物可以為溶液、混懸液、乳液、片劑、丸劑或 植入物。例如，可以將本發明所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或 代謝中間體制成溶液、混懸液、乳液、片劑、丸劑、植入物等劑型，在器官急性損傷之前、過程 中或之后，通過口服、肌肉、靜脈注射、經皮吸收、粘膜吸收、體內植入等方式，將本發明的化 合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或代謝中間體給予患者。本領域技術人 員可以根據患者的病征種類、身體健康情況、具體治療方案等因素，適當地選擇本發明化合 物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或代謝中間體的用量以及給藥途徑。每日 的劑量可以一次性給予，也可以分為多次給予。在本發明的一個優選實施方式中，本發明的 保護劑通過口服或靜脈注射方式給藥。
[0036] 本領域技術人員可以根據具體情況選擇本發明化合物或其藥學上可接受的鹽、 酯、水合物、溶劑化物或代謝中間體給予患者的用量。在一個實施方式中，本發明化合物的 用量為〇. 1-100毫克/千克體重，優選為1-50毫克/千克體重，更優選為1. 5-20毫克/千 克體重，最優選為1-10毫克/千克體重。
[0037] 本發明還提供了所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或代 謝中間體在制備用于預防和/或治療器官損傷的藥物中的用途。優選地，所述器官損傷選 自心肌梗死、腦中風、急性腎功能衰竭、重癥肝炎、出血壞死性胰腺炎、急性肺損傷、骨髓急 性損傷、急性壞死性腸炎、急性放射性損傷、敗血癥或放化療所致的器官損傷、多器官功能 衰竭、風濕、肝衰、類風濕、骨關節炎、呼吸窘迫綜合征、同型半胱氨酸血癥、經皮冠脈介入治 療（PCI)的并發癥或巨幼紅細胞性貧血中的一種或多種。
[0038] 本發明所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或代謝中間體 的制備方法可以包括以下步驟：
[0039] 通式3表示的化合物與C3 16脂肪酸氯甲酯，例如丁酸氯甲酯在堿存在下、在有機溶 劑中反應生成通式1表示的化合物，
[0040]
[0041] 在所述的制備方法中，優選地，所述堿為三乙胺；優選地，所述有機溶劑為二甲基 甲酰胺。
[0042] 本發明經研究發現，將葉酸酯化是提高其生物利用度的最有效手段，葉酸的酯化 將形成劑量依賴性的藥物吸收并能使其穿過血腦屏障進入腦組織。而針對現有技術中存在 的大量可供選擇的用于葉酸酯化的方法和試劑，本發明人經過大量設計和篩選試驗，力圖 尋找一種最有利的葉酸酯化方式。在這個過程中，本發明人注意到一種組蛋白乙酰化酶抑 制劑（histone deacetylase inhibitor/HDAC Inhibitors)，如丁酸鈉等，能強烈誘導細胞 表達熱休克蛋白70(Hsp70)。眾所周知，Hsp70是細胞保護蛋白，其高表達可以有效地保護 細胞免受氧化損傷；組蛋白乙酰化酶抑制劑還能有效地阻斷P53介導的細胞死亡信號傳導 途徑。亦有報道稱組蛋白乙酰化酶抑制劑能阻斷TNF-a