依魯替尼晶型f及制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物化學領域，具體地，本發明涉及依魯替尼的晶型，以及晶型的制備 方法和用途。
【背景技術】
[0002]依魯替尼（1131'111:;[11；[13)是一種口服的布魯頓酪氨酸激酶(81'10抑制劑的首創新 藥，由美國Pharmacyclics公司和強生公司聯合研制，商品名為Imbruvica，其化學名稱為： l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，結構式如下：
依魯替尼通過與靶蛋白Btk活性位點半胱氨酸殘基(Cys-481)選擇性地共價結合，不可 逆性地抑制BTK，從而有效地阻止腫瘤從B細胞迀移到適應于腫瘤生長環境的淋巴組織。 2013年11月，美國食品藥品管理局(FDA)批準其上市，用于治療一種罕見的侵襲性血癌一套 細胞淋巴瘤(MCL)，2014年7月FDA批準其用于慢性淋巴細胞性白血病(CLL)的治療。
[0003] 2013年美國Pharmacyclics公司申請的專利W02013/184572公開了依魯替尼的六 種晶型，其中晶型D為甲基異丁基酮溶劑化物，晶型E為甲苯溶劑化物，晶型D為甲醇溶劑化 物，均不適合于藥用制劑。其余三種晶型中，根據W02013/184572報道了晶型B吸濕性比較 大，相比之下晶型A不容易吸濕，沒有報道晶型C的穩定性和溶解性數據。因此，六種晶型中， 只有晶型A適合藥用制劑，其報道的晶型A有三種制備方法:方法一是將依魯替尼無定型物 懸浮于10倍體積的有機溶劑中，在振蕩器中加熱至50°C，振蕩1小時，再加入30倍體積的有 機溶劑，再次加熱至50°C振蕩1小時，然后以O.rC/min的速率冷卻至0°C，過濾，得到的固體 為晶型A，濾液通過針孔緩慢蒸發也得到晶型A。此種方法操作繁瑣，而且因為有機溶劑用量 為40倍，所以第一次過濾得到的產品收率低，而雖然從濾液中也可獲得產品，但耗時太長； 方法二是將依魯替尼無定型物懸浮于1-10倍體積的有機溶劑中，然后密封反應瓶，在熟化 室中密封5天，過濾得到晶型A。此種方法同樣耗時過長，并需要特殊設備;方法三是將依魯 替尼加熱溶解于10倍體積的甲醇中，保溫下加入水，再升溫，然后冷卻至室溫并繼續攪拌16 小時，得到晶型A，收率為80%。此種方法的操作繁瑣，操作中有反復的升溫和降溫，生產過 程不好控制。
[0004] 蘇州晶zsrCN104327085A公開了另外一種晶型A(下面稱為晶型A')，其報道的制備 方法有三種:方法一，將依魯替尼粗品溶解在異丙醇和正庚烷的混合溶液中，在室溫下以每 分鐘750轉的速度攪拌得到晶型A'，如此高轉速的攪拌工業化實施很困難;方法二，將依魯 替尼粗品溶解在異丙醇和正庚烷的混合溶劑中，并以〇.l°C /min的降溫速度從50°C降到5 °(：得到晶型A，這樣精密的降溫速度很難控制;方法三，將依魯替尼粗品溶解在丙酮中，再緩 慢加入正庚烷，并在每分鐘1 〇〇〇轉的轉速下攪拌1天得到晶型A，這個方法比方法一要求的 轉速更高，工業化更難實現。且已有報道發現在重復這些方法時，重現性差，稍微控制不好 就會得到W02013/184572公開的晶型A。此外，現有劑型水溶性小，口服吸收生物利用度較 低。
[0005] 因此，本領域亟需研發新的晶型，要求制備方法簡單，熱穩定性好，吸濕性低，可規 模化生產。
【發明內容】
[0006] 針對上述現有技術存在的問題，本發明提供一種依魯替尼的新晶型F，制備方法簡 單可控，可規模化生產，熱穩定性好，溶解度高且溶出度好，生物利用度高。
[0007] 本發明所述的依魯替尼的晶型F，其特征在于，使用Cu-κα輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射(X-RPD)在3·7±0·2°，6·7±0·2°，13·2±0·2°，16·1±0·2°，19·1±0·2 °， 20·0±0·2 °，23·8±0·2 °，24·6±0·2 °處有衍射峰。
[0008] 進一步地，所述的晶型F，使用Cu-κα輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射在3.7 ±0·2°，6·7±0·2°，11·6±0·2°，13·2±0·2°，16·1±0·2°，19·1±0·2°，20·0±0·2°， 23·8±0·2。，24.6±0.2。，26.2±0.2。，27.8±0.2。，28.1±0.2。，31.8±0.2。處有衍射 峰。
[0009] 所述晶型的制備方法:依魯替尼無定型物加入異丙醇和甲醇的混合溶液中，攪拌 10小時，加水，繼續攪拌2小時，過濾，真空干燥得晶體F。
[0010] 所述依魯替尼與混合溶液的比例為lg:l〇ml。所述異丙醇和甲醇的體積比為2:1。 所述水的加入體積同混合溶液的體積。所述真空干燥溫度為40度。
[0011] 本發明還提供一種藥物組合物，包括所述晶型F及藥學上可接受的賦形劑。
[0012] 本發明還提供一種藥物組合物，包括所述晶型F與第二藥理活性物質的組合。
[0013] 本發明所述的晶型制備過程所涉及的溶劑廉價，條件溫和，操作簡單，具有良好的 可控性和可重現性，且制備得到的晶型具有極好的穩定性，HPLC純度高達99%以上，不會出 現轉晶現象。此外，溶解度高且溶出度好，生物利用度高。
【附圖說明】
[0014] 圖1為本發明所述的晶型F的X-RPD圖譜。
【具體實施方式】
[0015] 下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明 而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條 件。以下實施例中所用的實驗材料和試劑如無特別說明均可從市售渠道獲得。
[0016] 實施例1 依魯替尼無定型物l〇g加入l〇〇ml異丙醇和甲醇的混合溶液(異丙醇和甲醇的體積比為 2:1)中，加熱至回流使溶解，溶解后攪拌10小時，加水100ml，攪拌2小時，過濾，40°C真空干 燥得晶體F，使用Cu-Κα輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射如圖1所示，HPLC純度為 99.90%〇
[0017] 關于實施例1制備的晶型的測定： 1. 穩定性試驗 取實施例1制備得到的依魯替尼晶型F樣品放置在35°C的條件下，考察在放置1個月、3 個月、6個月的穩定性，試驗結果見表1。（具體的穩定性考察的方法可以參照中國藥典2010 版第二部附錄XIX C的方法;純度檢測用HPLC法，可以參照中國藥典2010版第二部附錄V D 的方法） 表1依魯替尼晶型F的穩定性試驗結果
2. 溶解度測定 分別量取1 〇ml的介質(水、0.01 mo 1/L HC1溶液和pH6.8的磷酸鹽緩沖液)于西林瓶中， 加入過量的魯替尼晶型F，將西林瓶密封置37°C水浴恒溫攪拌1小時，經0.45μπι濾膜過濾，取 續濾液在284nm的波長處分別測定吸光度，結果見表2。
[0018] 表2魯替尼晶型F在不同介質中的溶解度比較(μg/ml)
3. 溶出度測定 將魯替尼晶型F過80目篩，稱取過篩后粉末10mg，按照《中國藥典》2010年版二部附錄XC 第二法（槳法)裝置，溶出介質分別為500ml水，轉速1 OOrpm，溫度37°C。分別于10、15、30、 45、60、90min取樣3ml，并及時補液3ml，樣品過0.22μπι濾膜，進樣于HPLC，計算溶出度。結果 見表3。
[0019] 表3魯替尼晶型F在水中的溶出百分量/%
【主權項】
1. 依魯替尼的晶型F，其特征在于，使用Cu-κα輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射 (X-RPD)在3.7±0.2。，6.7±0.2。，13.2±0.2。，16.1±0.2。，19.1±0.2。，20.0±0.2。， 23·8±0·2 °，24·6±0·2 °處有衍射峰。2. 根據權利要求1所述的依魯替尼的晶型F，其特征在于，使用Cu-Κα輻射，以2Θ角度表 示的X-射線粉末衍射在3·7±0·2°，6·7±0·2°，11·6±0·2°，13·2±0·2°，16·1±0·2°，19.1 ±0.2 °，20.0±0.2 °，23.8±0.2 °，24.6±0.2 °，26.2±0.2 °，27.8±0.2°，28.1± 0.2°，31·8±0·2°處有衍射峰。3. 依魯替尼的晶型F的制備方法，其特征在于，依魯替尼無定型物加入異丙醇和甲醇的 混合溶液中，攪拌10小時，加水，繼續攪拌2小時，過濾，真空干燥得晶體F。4. 根據權利要求3所述的方法，其特征在于，所述依魯替尼與混合溶液的比例為lg: 10ml 〇5. 根據權利要求3所述的方法，其特征在于，所述異丙醇和甲醇的體積比為2:1。6. 根據權利要求3所述的方法，其特征在于，所述水的加入體積同混合溶液的體積。7. 根據權利要求3所述的方法，其特征在于，所述真空干燥溫度為40度。8. -種藥物組合物，包括權利要求1所述晶型F及藥學上可接受的賦形劑。9. 一種藥物組合物，包括權利要求1所述晶型F與第二藥理活性物質的組合。
【專利摘要】本發明公開依魯替尼的晶型F，其特征在于，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射(X-RPD)在3.7±0.2°，6.7±0.2°，13.2±0.2°，16.1±0.2°，19.1±0.2°，20.0±0.2°，23.8±0.2°，24.6±0.2°處有衍射峰。本發明所述的晶型F制備過程所涉及的溶劑廉價，條件溫和，操作簡單，具有良好的可控性和可重現性，且制備得到的晶型具有極好的穩定性，HPLC純度高達99%以上，不會出現轉晶現象。此外，溶解度高且溶出度好，生物利用度高。
【IPC分類】C07D487/04, A61K31/519, A61P35/02
【公開號】CN105646498
【申請號】
【發明人】孫霖
【申請人】孫霖
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年3月1日