一種7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其合成方法及應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機化學合成領域，具體涉及一種7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其 合成方法及應用，尤其是作為小分子激酶抑制劑的應用。
【背景技術】
[0002] 蛋白激酶抑制劑的研究是當前抗腫瘤藥物研究的熱點之一。其中小分子蛋白激酶 抑制劑在當前抗腫瘤藥物研究領域中尤為活躍。各種各樣的小分子蛋白激酶抑制劑被研究 者合成，并對其活性進行測試和篩選。據報道，7H-吡咯并[2，3-d]啼啶衍生物是一類小分子 蛋白激酶抑制劑。目前該類小分子蛋白激酶抑制劑的合成方法一直沿用的是傳統的分步合 成法，由于此類化合物普遍存在反應位點多，分子結構較為復雜的特點，分步合成法存在反 應步驟復雜、反應總收率低、合成時間長、合成效率低、反應成本高的缺點。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于克服現有技術的不足之處，提供了一種7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 衍生物、其合成方法及應用，在7-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶的基礎上，首次實現鈀催化一鍋法 合成多系列嘧啶衍生物，建立了一種新穎、溫和、環保、兼容多種官能團的通量合成嘧啶衍 生物的高效方法。
[0004] 本發明解決其技術問題所采用的技術方案之一是：
[0005] -種7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶衍生物的合成方法，所述合成方法為一鍋法，包括：
[0006] 室溫下，將有機溶劑、7-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶(如式I所示）、鈀催化劑、第一縛酸 劑及第一反應物妒-8(0!〇2混合，升溫至80~100°C反應6~12h且反應完全后；加 入第二反應物R 2、第二縛酸劑和配體，在95~105 °C反應2~5h且R2反應完全后;加入第三反 應物R3，100~110 °C反應4~6h且R3反應完全后，將反應產物降溫至室溫，對有機相進行分 離，即得所述之7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物，其結構如下式所示；
[0007]
[0008] 其中，所述R1為5員、6員雜芳環、苯環或脂肪環，R2為環脂肪胺、直鏈脂肪胺或芳胺， R3為取代苯酰胺雜環胺;所述7-碘-吡咯并[2,3-d]啼啶、鈀催化劑、RlBWHh、第一縛酸劑、 R2、第二縛酸劑、R3及有機溶劑的摩爾比為1:1.0X10-5~1.0X10- 2:0.8~1:1.2~1.5:0.8 ~1:2~3:1~1.5:20~40;
[0009] -實施例中:所述鈀催化劑為環鈀催化劑。
[0010] -實施例中:所述R\R2及R3如下表所示：
[0011]
[0012]
[0013]
[0014] -實施例中：所述有機溶劑為1，4-二氧六環、N，N_二甲基甲酰胺、甲苯中的至少一 種。
[0015] -實施例中：所述第一縛酸劑為N，N_二異丙基乙胺、三乙胺、2,6_二甲基吡啶、叔 丁醇鉀、氫氧化鉀中的至少一種;所述第二縛酸劑為N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、2,6_二甲 基吡啶、叔丁醇鉀、氫氧化鉀中的至少一種;兩次加入的縛酸劑相同或不同。
[0016] 一實施例中：所述配體為卡賓配體或三苯基膦。
[0017]
卡賓配體
[0018] -實施例中：所述分離方法為薄層色譜分離，且展開劑為體積比1: 3~5的乙酸乙 酯-乙醚混合液。
[0019] 上述反應原理為由于雜原子的存在，使得母核上各反應位點活性不同。將碘化后 的母核，在合適的條件下，通過51^111^、!16〇1^、5〇11〇83811；[瓜偶聯反應在2,6-二氯噪呤的07上 分別引入芳基、烯基和炔基;然后通過Heck反應、胺基化反應在C6上引入烯基和胺基；最后 在C2上引入胺基或醚基。具體原理如式Π 所示。
[0020]
式II
[0021 ] 其中，式I所示的7-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶可以由7H-吡咯并[2，3-d ]嘧啶碘化而 得，如式m所示;此為本領域現有技術，在此不加以詳細描述。
[0022]
式HI
[0023]本發明解決其技術問題所采用的技術方案之二是：
[0024] 一種7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物，所述7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的結構如 下式所示：
[0025]
[0026]兵甲，所還r艿b貝、?貝澩芳環、苯環或脂肪環，R2為環脂肪胺、直鏈脂肪胺或芳胺， R3為取代苯酰胺雜環胺。
[0027] -實施例中：所述R\R2、R3及相應7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的結構如下表所 示：
[0034]
[0035] 本發明解決其技術問題所采用的技術方案之三是：
[0036] 一種7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物作為小分子激酶抑制劑的用途，所述7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶衍生物為根據技術方案之一的合成方法得到的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生 物，或為技術方案之二的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物。
[0037] 本技術方案與【背景技術】相比，它具有如下優點：
[0038]本發明通過采用鈀催化劑，首次實現了一鍋法合成7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶衍生物 的工藝路線，建立了一種新穎、溫和、環保、兼容多種官能團的通量合成嘧啶衍生物的高效 方法，大大簡化了現有7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的合成路線，降低了環境污染，減少能 耗;而且反應后處理步驟也大大簡化，產品易于提純;得到的新型嘧啶衍生物對現有的小分 子蛋白激酶抑制劑數據庫起到了有力的補充；同時，對鈀催化劑在醫藥研發中的應用和醫 藥研發中化合物庫構建思路方面提供了相關的思路。
【具體實施方式】
[0039] 下面通過實施例具體說明本發明的內容：
[0040] 實施例1
[0041] 室溫下，在配有磁力攪拌的25ml反應瓶中，加入17ml有機溶劑1，4_二氧六環、 312mg的7-碘-吡咯并[2,3-(1]嘧啶、4.81^二茂鐵亞胺環鈀化合物、8〇1^第一縛酸劑叱1二 異丙基乙胺及123mg第一反應物即4-吡啶硼酸混合，升溫至80°C反應12h，HPLC檢 測4-吡啶硼酸反應完全后；加入71mg第二反應物R 2即環丙基甲胺、40mg第二縛酸劑叔丁醇 鉀和4mg卡賓配體，升溫至100 °C反應4h，HPLC檢測環丙基甲胺反應完全后；加入330mg第三 反應物R3即4-[(4_甲基-1-哌嗪基)羰基]苯胺，100°C反應6h，HPLC檢測4-[(4_甲基-1-哌嗪 基)羰基]苯胺反應完全后，將反應產物降溫至室溫，加入乙酸乙酯稀釋反應產物，水洗后， 干燥濃縮有機相，再采用體積比1:4的乙酸乙酯-乙醚混合液作為展開劑對干燥濃縮后的有 機相進行薄層色譜分離，旋干，即得如下式所示的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物，產率 76%.
[004：
[0043」實施例2
[0044] 室溫下，在配有磁力攪拌的25ml反應瓶中，加入16ml有機溶劑1，4_二氧六環、 281mg的7-碘-吡咯并[2,3-(1]嘧啶、41^二茂鐵亞胺環鈀化合物、1751^第一縛酸劑叱1二異 丙基乙胺及lllmg第一反應物即4-吡啶硼酸混合，升溫至100°C反應8h，HPLC檢測 4-吡啶硼酸反應完全后；加入64mg第二反應物R2即環丙基甲胺、35mg第二縛酸劑氫氧化鉀 和3.3mg卡賓配體，升溫至100°C反應3h，HPLC檢測環丙基甲胺反應完全后；加入331mg第三 反應物R3即2-氨基-4-[ (4-甲基-1 -哌嗪基)羰基]吡啶，100 °C反應4h，HPLC檢測2-氨基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]吡啶反應完全后，將反應產物降溫至室溫，加入乙酸乙酯稀釋反 應產物，水洗后，干燥濃縮有機相，再采用體積比1:4的乙酸乙酯-乙醚混合液作為展開劑對 干燥濃縮后的有機相進行薄層色譜分離，旋干，即得如下式所示的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 衍生物，產率78 %。
[0045]
[0046] 實施例3
[0047]室溫下，在配有磁力攪拌的25ml反應瓶中，加入15ml有機溶劑1，4_二氧六環、 265mg的7-碘-吡咯并[2,3-(1]嘧啶、41^二茂鐵亞胺環鈀化合物、1