一種伊沙匹隆化合物的制作方法
【技術領域】
[0002] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及伊沙匹隆新晶型及其制備方法，本發明還涉 及使用這種伊沙匹隆組合物治療乳腺癌中的應用。
【背景技術】
[0003] 伊沙匹隆（Ixabepilone)，FDA批準百時美施貴寶公司的埃博霉素（epothilone) B半合成同系物伊沙匹隆注射劑（ixabepilone，Ixempra)上市，單一用藥治療對蒽環類、 紫杉醇類和卡培他濱等藥物產生抗藥性的轉移性或伊沙匹隆是一種類似紫杉醇微管蛋 白聚合和抑制微管解聚活性的埃博霉素類抗腫瘤化療新藥，由百時美施貴寶公司研發生 產。2007年10月FDA批準Ixempra單藥或與卡培他濱聯用用于治療蒽環類、紫杉烷衍 生物和卡培他濱治療無效的轉移性或局部進展的晚期乳腺癌。伊沙匹隆是半合成埃博霉 素 β內酰胺類似物，屬于新一代抗有絲分裂藥物，其作用機制與紫杉醇類藥物類似，可與 微管蛋白結合導致癌細胞無法順利進行有絲分裂，進而使癌細胞產生凋亡，在抗腫瘤譜、 抗腫瘤活性、安全性、水溶性及合成方法等方面均優于紫杉醇。伊沙匹隆是第一個埃博霉 素類全新抗腫瘤藥物，可與微管蛋白結合而導致癌細胞不能順利進行有絲分裂，最終使腫 瘤細胞凋亡。伊沙匹隆具有全新的化學結構，與紫杉醇類具有不同的微管結合位點，因此 具有更強的抗腫瘤活性。而且，伊沙匹隆對腫瘤耐藥機制易感性低。伊沙匹隆化學名為： [1S-[1R，3R(E)，7R，10S，11R，12R，16S]]-7,11-二羥基 _8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲 基-2-(2-甲基-4-噻唑基）乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜雙環[14. 1.0]十七烷-5,9-二酮。
[0004] 其結構式為：
分子式為C27H42N205S，分子量為506. 70. 美國專利USRE39251保護了伊沙匹隆晶型Α和晶型Β，世界專利W02011153221Α1公開 了伊沙匹隆晶型 A，B，C，D，E，F，G，H，I，J，K，L。
[0005] 在研究過程中，重復現有技術的方法，得到的伊沙匹隆雜質個數較多，雜質總量較 高。本發明得到的伊沙匹隆，具有的優點：純度高，最大雜質小于1%。；穩定性好。
【發明內容】
[0006] 本發明的一個目的，公開了一種伊沙匹隆化合物晶體。
[0007] 本發明的另一個目的，公開了伊沙匹隆化合物晶體的制備方法。
[0008] 本發明的又一個目的，公開了伊沙匹隆的藥物組合物。
[0009] 本發明還公開了伊沙匹隆的化合物晶體在制造治療乳腺癌的藥物中的應用。
[0010] 現結合本發明的目的對本
【發明內容】
進行具體描述。
[0011] 本發明提供了 一種伊沙匹隆化合物，該伊沙匹隆化合物晶體，采用D/ Max-2500. 9161型X-射線衍射儀測定，測定條件：Cu Ka靶，管電壓40KV，管電流100mA。X 射線粉末衍射特征吸收峰（2 Θ )和D值如下，
本發明中2 Θ值的測定使用光源，精度為±0.2°，因此代表上述所取的值允許有一定 合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。
[0012] 本發明的另外一個目的，公開了伊沙匹隆化合物晶體的制備方法， 文獻報道，伊沙匹隆有多種制備方法，因其精制方法不同，熔點有較大不同；雜質的數 量及總量較大。本發明人通過大量的實驗，探索精制溶劑與得到的伊沙匹隆晶體的質量關 系，通過將伊沙匹隆在乙醇一乙酸一水溶液中加熱溶解，然后加入分階段降溫，得到本發明 伊沙匹隆化合物晶體的制備方法。令人驚奇地，該伊沙匹隆化合物晶體具有的優點：純度 高，最大雜質小于1%。；穩定性好。
[0013] 該制備方法是從大量的單一或混合溶劑中篩選出來的，沒有方法可以教導得出。 實驗過的部分溶劑有，水；甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，丙二醇等；丙酮等酮類 試劑；乙醚和二異丙醚等醚類試劑；酯類，如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸異丙酯，乙酸丁酯， 丁酸乙酯，丁酸甲酯等；乙腈；二氯甲烷，三氯甲烷，己烷，庚烷，甲苯，四氫呋喃，DMF等等。 使用它們的單一或混合溶劑，混合溶劑可以是兩種，三種或四種溶劑混合，混合溶劑中各種 溶劑的比例不同。
[0014] 具體包括下列步驟：伊沙匹隆加入2-3倍(重量一體積比）乙醇一乙酸一水=5-9 : 0. 5-1 :1-2的混合液中，加熱至50°C -55°c，趁熱過濾，濾液30°C -35°c保溫3-4小時， 10°C -15°C，再保溫3-4小時，析出結晶，過濾，經干燥即得到上述伊沙匹隆化合物晶體。
[0015] 所用伊沙匹隆，根據現有文獻提供的方法合成，合成的伊沙匹隆的化學結構經核 磁共振氫譜，元素分析，證明化學結構是正確的。
[0016] 本發明的又一個目的，提供了包含伊沙匹隆化合物晶體與一種或多種藥學上可接 受的載體組成的伊沙匹隆的組合物。
[0017] 本發明的藥物組合物制備如下：使用標準和常規的技術，使本發明化合物與制劑 學上可接受的固體或液體載體結合，以及使之任意地與制劑學上可接受的輔助劑和賦形劑 結合制備成微粒或微球。該組合物用于制備口服制劑。
[0018] 藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份(本發明化合物）的量可以根據患者 的病情、醫生診斷的情況特定的加以應用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內 調節，活性化合物的量范圍為組合物的1 %~50% (重量)。
[0019] 本發明還提供了伊沙匹隆化合物晶體在制造治療乳腺癌的藥物中的應用。
[0020] 穩定性試驗 發明人對本發明的伊沙匹隆化合物晶體的化學穩定性進行了研究，考察條件為高溫 (60°C ±2°C )、強光照射（4500Lx±5001x)，高濕（92. 5%，RH)考察指標為外觀，含量及有關 物質（光學異構體）。
[0021] 外觀，含量無改變。
[0022] 結果：在強光、高溫、高濕條件下從0 -10天，外觀，光學異構體、含量沒有改變，說 明化學穩定性良好，適合藥物制劑的制造及長期儲存。
[0023]
【具體實施方式】： 下面結合實施例對本發明做進一步的說明，使本領域專業技術人員更好的理解本發 明。實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發明的范圍。
[0024] 實施例1 在裝有攪拌、溫度計、冷凝器的3000ml反應瓶中，加入200克伊沙匹隆和400ml的乙 醇-乙酸-水（5 5 :1)混合液，開動攪拌，加熱升溫加熱至50°C-55°C，趁熱過濾，濾液 30°C -35°C保溫3小時，10°C -15°C，再保溫3小時，析出結晶，過濾，經干燥即得到上述伊沙 匹隆化合物晶體，172. 6克。純度99. 94%。
[0025] 實施例2 在裝有攪拌、溫度計、冷凝器的3000ml反應瓶中，加入200克伊沙匹隆和600ml的乙 醇-乙酸-水（8 :1 :2)混合液，開動攪拌，加熱升溫加熱至50°C -55°C，趁熱過濾，濾液 30°C -35°C保溫3小時，10°C -15°C，再保溫3小時，析出結晶，過濾，經干燥即得到上述伊沙 匹隆化合物晶體，173克。純度99. 99%。
【主權項】
1. 式I所示伊沙匹隆化合物，所述伊沙匹隆化合物的晶體，用化Ka射線作為特征X射線粉末測定中，其圖譜具有下 列2 0衍射角和D值，2 0衍射角的誤差為±0.2。2. 權利要求1所述伊沙匹隆化合物晶體的制備方法，通過將伊沙匹隆在己醇一己酸一 水溶液中加熱溶解，然后分階段降溫得到。3. 權利要求2所述伊沙匹隆化合物晶體的制備方法，其特征在于包括下列步驟：伊沙 匹隆加入2-3倍(重量一體積比）己醇一己酸一水=5-9 ;0. 5-1 ;1-2的混合液中，加熱至 50°C -55°C，趁熱過濾，濾液30°C -35°C保溫3-4小時，10°C -15°C，再保溫3-4小時，析出結 晶，過濾，經干燥即得到上述伊沙匹隆化合物晶體。4. 一種含有權利要求1所述伊沙匹隆化合物晶體與一種或多種藥學上可接受的載體 組成的伊沙匹隆的組合物。5. 權利要求4所述的組合物，其特征在于該組合物用于制備口服制劑。6. 權利要求1所述伊沙匹隆化合物在制造治療乳腺癌的藥物中的應用。
【專利摘要】本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種伊沙匹隆化合物及其制備方法，通過將伊沙匹隆在乙醇—乙酸—水溶液中加熱溶解，然后分階段降溫得到，具有的優點：純度高，最大雜質小于1‰；穩定性好；方法重現性好，放大到中試規模，純度和晶型均能很好重現。
【IPC分類】A61K31/427, C07D491/044, A61P35/00
【公開號】CN105646509
【申請號】
【發明人】嚴潔, 李軒
【申請人】天津市漢康醫藥生物技術有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2014年11月12日