一種列奈類小檗堿偶合物的制備及醫藥用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及食品制藥技術領域，具體涉及列奈類小檗堿偶合物的制備預防或治療 糖尿病和尚血脂及相關疾病或癥狀的廣品中的應用。
【背景技術】
[0002] 目前，我國糖尿病患者日趨增多，在城市、鄉鎮和富裕農村人群中，20歲以上的糖 尿病患者已達11%，另有15%的人血糖調節受損，二者之和約占上述人口的1/4。2006-2007 年，僅瑞格列奈在全球的銷售額為4.5億美元，由此可見，研發降血糖藥物具有重大的社會 效益和市場前景。列奈類降糖藥物是一類人工合成的非磺脲類促胰島素分泌劑（Non-sulf 〇nylureaS，NSUR)，對延緩糖尿病的發展和減少糖尿病的并發癥有積極的意義。其中， 瑞格列奈作為典型的列奈類藥物，是降低血糖的首選藥物之一，對2型糖尿病和代謝綜合征 的治療也有較好的作用，市場前景良好。
[0003] 小檗堿BBR(Berberine，BBR)是黃連的主要活性成分，黃連中BBR含量最高，占5.2-7.69%。黃連味苦，具有清熱、解毒、瀉火和治消渴癥的功效。以往多認為口服后不易吸收， 對痢疾桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌引起的腸道感染、眼結膜炎、化膿性中耳炎等有效， 臨床主要用于腸道感染的治療。隨著研究的深入，近年來陸續發現其具有抗心律失常、舒張 血管、保護心肌、抗血小板聚集、降血糖、降血脂、抗炎、抗病毒、抗腫瘤等藥理作用。動物實 驗研究也發現，小檗堿可以降低正常小鼠、四氧嘧啶糖尿病小鼠和自發性糖尿病KK小鼠的 血糖，作用較強、持續時間也較長，兼有磺酰脲和雙胍類化合物的特點；同時小果堿可以改 善KK小鼠的葡萄糖耐量。降低血糖機理研究表明，小檗堿能抑制糖原異生和促進糖原降解， 并增強胰島素的分泌和敏感性，從而改善胰島素發揮降血糖作用。近年來臨床研究也證明， 小檗堿具有治療糖尿病作用，尤其適用于2型糖尿病的治療。
[0004] 然而由于瑞格列奈的水溶性較差，口服生物利用度低，限制了其藥效的充分發揮。 而鹽酸小檗堿水溶性很小，脂溶性更小，胃腸道吸收不良，導致其口服生物利用度低，影響 了它的全身治療作用。盡管，列奈類藥物，小檗堿具有許多相似的藥理活性，但都因生物利 用度低一定程度上限制了在臨床上的使用，因此尋找一種提高列奈類藥物和小檗堿的生物 利用度并發揮兩者的協同作用的方法在臨床上將有非常重要的意義。
【發明內容】
[0005] 本發明提供式(I)的衍生物制備方法和其作為治療2型糖尿病、調節血糖藥物中應 用。通過藥理學方面實驗發現，該類衍生物具有多種價值的藥物活性，特別是其容易吸收的 性能是列奈類藥物所不具備的，具體地該類衍生物在動物實驗中顯示出優異調節2型糖尿 病大鼠血糖作用。其主要作用體現在可以改善口服葡萄糖耐量、促進胰島素分泌、改善胰島 素抵抗等。
[0006] 本發明提供式(I)的衍生物，結構如下：
[0007]
其特征在于式（I)中，R為 U J
[0008] R1=H或C1~C18直鏈或支鏈烷烴。
[0009] 2.所述的式(I)化合物的制備方法，包括以下步驟：
[0010] ⑴將鹽酸小檗堿溶于0.01~5mol/L無機堿溶液中；
[0011] (2)向步驟(1)所得的溶液中加入式（I)所述相應酸化合物溶液，40-80°C加熱攪拌 l-5h；
[0012] (3)將反應產物冷卻析晶、過濾、干燥即得式(I)所述化合物。
[0013] 3.步驟(1)中的無機堿溶液:其特征在于鹽酸小檗堿與無機堿摩爾比為1:1~1:3， 優選1:1~1.05;其中無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣中的一種或兩種以上;溶劑為 10-30倍（鹽酸小檗堿的重量比）甲醇、乙醇、異丙醇、乙醇水、甲醇水、異丙醇水溶液，優選 50-80%乙醇溶液。
[0014] 4.步驟(2)中所述相應酸化合物溶液，是指相應酸化合物溶于1-20倍(相應酸原料 的重量比）甲醇、乙醇、異丙醇、乙醇水、甲醇水、異丙醇水溶液，優選50-80%乙醇溶液。
[0015] 本發明提供式（I)的衍生物經過常規工藝或間接加入藥學上可接受賦形劑制成臨 床上可接受劑型，臨床上用于治療2型糖尿病、調節血糖。 具體實施例
[0016] 通過以下實施例以更好的說明本發明。但本發明不受下述實施例的限制。
[0017] 實施例！
[0018] 瑞格列奈小檗堿偶合物的合成
[0019] 取鹽酸小檗堿3.7g，加入100ml三口燒瓶中，加入100ml乙醇，用3mol/l的氫氧化鈉 調節pH至7-8，升溫至60-70°C，攪拌溶解，再加入4.5g瑞格列奈，保持此溫度攪拌1 -2h，降溫 至室溫，析晶、過濾、干燥即得瑞格列奈小檗堿偶合物6.8g，收率86%。
[0020] 實施例2
[0021 ]瑞格列奈小檗堿偶合物的合成
[0022] 取鹽酸小檗堿3.7g，加入100ml三口燒瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氫氧化鈉 調節pH至7-8，升溫至60-70°C，攪拌溶解，再加入4.7g苯瑞格列奈，保持此溫度攪拌1-2h，降 溫至室溫，析晶、過濾、干燥即得瑞格列奈小檗堿偶合物7. lg，收率90%。
[0023] 實施例3
[0024]瑞格列奈小檗堿偶合物的合成
[0025] 取鹽酸小檗堿3.7g，加入100ml三口燒瓶中，加入100ml乙醇，用3mol/l的氫氧化鈉 調節pH至7-8，升溫至60-70°C，攪拌溶解，再加入5.0g瑞格列奈，保持此溫度攪拌1 -2h，降溫 至室溫，析晶、過濾、干燥即得瑞格列奈小檗堿偶合物7.1g，收率91%<^51-1^(1++!1)111厶 calcd for C2〇Hi6N〇4+337.13found 337.22;ESI-MS( M++H)m/z calcd for C27H35N2O4- 451.26found 451.25。
[0026] 實施例4
[0027] 那格列奈小檗堿偶合物的合成
[0028] 取鹽酸小檗堿3.7g，加入100ml三口燒瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氫氧化鈉 調節pH至7-8，升溫至60-70°C，攪拌溶解，再加入3.3g那格列奈，保持此溫度攪拌1 -2h，降溫 至室溫，析晶、過濾、干燥即得那格列奈小檗堿偶合物5.8g，收率89%<^51-1^(1++!1)111厶 calcd for C2〇Hi6N〇4+337.13found 337.21 ;ESI-MS(M++H)m/z calcd for C19H26NO3- 316.19found 316.22。
[0029] 實施例5
[0030] 米格列奈小檗堿偶合物的合成
[0031] 取鹽酸小檗堿3.7g，加入100ml三口燒瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氫氧化鈉 調節pH至7-8，升溫至60-70°C，攪拌溶解，再加入3.3g米格列奈，保持此溫度攪拌1 -2h，降溫 至室溫，析晶、過濾、干燥即得米格列奈小檗堿偶合物5.9g，收率90%<^51-1^(1++!1)111厶 calcd for C2〇Hi6N〇4+337.13found 337.22 ;ESI-MS(M++H)m/z calcd for C19H24NO3- 314.18found 314.20。
[0032] 實施例6列奈類小檗堿偶合物的降血糖作用
[0033] 降血糖實驗:選取潔凈級小鼠 200只，平衡喂養3天后，尾部靜脈注射四氧嘧啶;3天 后，取血液測定血糖。選取血糖值為10-25ymol/mL的小鼠為造模成功小鼠，然后將造模成功 的小鼠分為9組(每組10只）。一組為灌喂蒸餾水(正常組）；二組為高糖模型(對照組）；三組 組分別為瑞格列奈、那格列奈、米格列奈、小檗堿組，灌喂試驗藥物（l〇〇mg/Kg);四組為瑞格 列奈小檗堿偶合物、那格列奈小檗堿偶合物、米格列奈小檗堿偶合物，灌喂試驗藥物 (100mg/Kg);連續灌喂15天后，測定血液中血糖含量。
[0034]降血糖實驗結果
[0035]
[0036]實驗結果顯示，列奈類小檗堿偶合物降糖效果明顯優于列奈類和小檗堿單體組。
【主權項】
1. 本發明提供式(I)的衍生物，結構如下：其特征在于式(I)中，R為；Rl = H 或Cl~Cl 8直鏈或支鏈燒控。2. 權利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，包括W下步驟： (1) 將鹽酸小築堿溶于0.01~5mo 1 /L無機堿溶液中； (2) 向步驟（1)所得的溶液中加入式（I)所述相應酸化合物溶液，40-80°C加熱攬拌1-5h； (3) 將反應產物冷卻析晶、過濾、干燥即得式(I)所述化合物。3. 權利要求2所述的步驟（1)中的無機堿溶液:其特征在于鹽酸小築堿與無機堿摩爾比 為1:1~1:3,優選1:1~1.05;其中無機堿為氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨氧化巧中的一種或兩種 W上;溶劑為10-30倍(鹽酸小築堿的重量比）甲醇、乙醇、異丙醇、乙醇水、甲醇水、異丙醇水 溶液，優選50-80%乙醇溶液。4. 權利要求2所述的步驟(2)中所述相應酸化合物溶液，是指相應酸化合物溶于1-20倍 (相應酸原料的重量比）甲醇、乙醇、異丙醇、乙醇水、甲醇水、異丙醇水溶液，優選50-80%乙 醇溶液。5. 權利要求1所述的式（I)化合物經過常規工藝或間接加入藥學上可接受賦形劑制成 臨床上可接受劑型，包括注射劑、口服劑，優選口服制劑。6. 權利要求1所述的式（I)化合物經過常規工藝或間接加入藥學上可接受賦形劑制成 臨床上可接受劑型，臨床上用于治療2型糖尿病、調節血糖和血脂。
【專利摘要】本發明公開一種列奈類小檗堿偶合物的制備及醫藥用途，屬于生物醫藥領域，將列奈類衍生物與小檗堿通過化學合成成鹽，解決了沙星類衍生物藥物的水溶性較差，口服生物利用度低，限制了其藥效的充分發揮。以及鹽酸小檗堿水溶性很小，脂溶性更小，胃腸道吸收不良，導致其口服生物利用度低，影響了它的全身治療作用。該類衍生物在動物實驗中顯示出優異調節2型糖尿病大鼠血糖作用。其主要作用體現在可以改善口服葡萄糖耐量、促進胰島素分泌、改善胰島素抵抗等。
【IPC分類】A61P3/10, C07D491/147
【公開號】CN105646512
【申請號】
【發明人】高永好, 何勇, 吳宗好, 封保龍
【申請人】合肥華方醫藥科技有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年1月30日