利用微流場反應連續制備吡喃并四氫中氮茚的方法

利用微流場反應連續制備吡喃并四氫中氮茚的方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及連續制備喜樹堿類藥物中間體吡喃并四 氫中氮茚的方法。
【背景技術】
[0002] 喜樹堿類藥物是一類臨床上廣泛使用抗腫瘤藥物。吡喃并四氫中氮茚（I)是該類 藥物全合成中的關鍵中間體，其結構如下式(I)所示：
[0003] 現有的吡喃并四氫中氮茚（I)合成方法，是使用批次反應，反應過程中需要精確控 制溫度、滴加速度等條件，對操作要求較高，且反應過程中放熱不易于控制。特別是工業放 大生產中劇烈放熱使溫度不均，更會導致副產物增多，同時存在安全隱患。

【發明內容】

[0004] 本發明的目的在于提供一種反應耗時短、反應效率高、副產物生成少的連續制備 喜樹堿中間產物吡喃并四氫中氮茚（I)的方法。
[0005] 本發明提供的連續制備吡喃并四氫中氮茚的方法，利用了微流場反應技術，其反 應路線如下所示：
[0006] 本發明方法的具體步驟為： 將化合物Π (4-乙基-3，10-二氧-3,4,6,7,8，10-六氫-1!1-吡喃[3,4-捫并中氮茚-5-羧 酸甲酯）和苯甲醛溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，得溶液A;以雙(三甲基硅基)氨基堿金屬鹽 的四氫呋喃溶液為溶液B; 采用一種微通道模塊化反應裝置，該反應裝置包括依次順序連接的微混合器、低溫微 結構熱交換器、低溫管狀溫度控制模塊、低溫微結構反應器，通過精確的且低脈動的栗將溶 液A和溶液B同時分別栗入微通道模塊化反應裝置的微混合器中，經混合后依次經過低溫微 結構熱交換器、低溫管狀溫度控制模塊、微結構反應器，其中停留適當時間，再通入水中淬 滅，水相用鹽酸調節至ph值為1-2，析出結晶，即得到產物化合物I。
[0007] 溶液A中，化合物II的濃度為2~10wt%，苯甲醛濃度為0.8~4wt%。
[0008] 溶液B中，溶質雙(三甲基硅基)氨基堿金屬鹽的濃度為0 · 1~1 · 5mo 1 /L。
[0009] 雙(三甲基硅基)氨基堿金屬鹽優選雙(三甲基硅基)氨基鋰、雙(三甲基硅基)氨基 鈉或雙(三甲基硅基)氨基鉀。
[0010] 上述微混合器、微結構熱交換器、管狀溫度控制模塊和微結構反應器皆可從市場 上購買，自行組裝。所述的微混合器為slit plate mixer LH25(Hastelloy C);購自于 Ehrfeld Mikrotechnik BTS GmbH，型號為0109-4-0004-F。所述微結構熱交換器為coaxial heatexchanger(Hastelloy C);購自于Ehrfeld Mikrotechnik BTS GmbH，型號為0309-3-0314-F。管狀溫度控制模塊，購自于自于Ehrfeld Mikrotechnik BTS GmbH，型號為0501-2-1004-F。微結構反應器為meander reactor HC、sandwich reactor HC、fixedbed meander reactor HC，購自于Ehrfeld Mikrotechnik BTS GmbH，型號分別為0211-2-0314-F;0213-1-0004-F;0222-2-2004-F。
[0011] 在低溫微通道模塊化反應裝置中，化合物II、苯甲醛與雙(三甲基硅基）氨基堿金 屬鹽的反應摩爾比為1: (1.2~2) : (1.2~2)。在微通道模塊化反應裝置中，控制反應溫度為-80-10°C，停留時間為5~15min。
[0012] 本發明的最佳條件為： 溶液A中，化合物II的濃度為5~7wt%，苯甲醛濃度為2~3wt%。
[0013] 溶液B中，雙(三甲基硅基)氨基堿金屬鹽的濃度為0 · 2~0 · 7mol/L。
[0014] 化合物II、苯甲醛及雙(三甲基硅基)氨基堿金屬鹽的摩爾比為1: (1.3~1.6) : (1.3 ~1.6)，反應溫度為-50~-30°C，停留時間為6~12min。
[0015] 本發明提供的制備方法為微反應器的連續化操作過程，物料連續流入反應器，大 大精簡縮合過程，也能通過流速控制維持較好的物料比，利于縮合過程，降低反應時間，而 且微通道使反應熱交換快速進行，減少副產物生成，從而減少物料用量，提高反應收率，提 高反應的可控性和安全性。本發明反應耗時短，副產物少，具有綠色化學優點。該方法生產 裝置簡單，易拆裝，便于攜帶和移動，適合于工業化生產。
【附圖說明】
[0016] 圖1是利用微反應器由化合物II制備化合物I的反應示意圖。
【具體實施方式】
[0017] 根據下述實施例，可以更好地理解本發明。然而，本領域的技術人員容易理解，實 施例所描述的內容僅用于說明本發明，而不應當也不會限制權利要求書中所詳細描述的本 發明。
[0018] 實施例1: 根據圖1的流程圖，將濃度為6wt%的化合物II和2.8wt%的苯甲醛的N，N-二甲基甲酰胺 溶液與濃度為0.6 mol/L的雙(三甲基硅基)氨基鈉的四氫呋喃溶液分別作為流動相栗入混 合器快速混合，控制流速使化合物II、苯甲醛與雙（三甲基硅基）氨基鈉摩爾比為1:1.3: 1.4。 物料通過-40 °C反應器，停留時間為1 Omin。反應液流入水中淬滅，結束后用5M鹽酸溶液 調至pHl~2，0 °C析晶，得到產物吡喃并四氫中氮茚（I )，收率達89%。
[0019] 實施例2: 根據圖1的流程圖，將濃度為4wt%的化合物II和1.7wt%的苯甲醛的N，N-二甲基甲酰胺 溶液與濃度為0.5 mol/L的雙(三甲基硅基)氨基鈉的四氫呋喃溶液分別作為流動相栗入混 合器快速混合，控制流速使化合物II、苯甲醛與雙（三甲基硅基）氨基鈉摩爾比為1:1.2: 1.4。 物料通過-45 °C反應器，停留時間為12min。反應液流入水中淬滅，結束后用5M鹽酸溶液 調至pHl~2，0 °C析晶，得到產物吡喃并四氫中氮茚（I )，收率達87%。
[0020] 實施例3: 根據圖1的流程圖，將濃度為7wt%的化合物II和3.3wt%的苯甲醛的N，N-二甲基甲酰胺 溶液與濃度為0.4 mol/L的雙(三甲基硅基)氨基鈉的四氫呋喃溶液分別作為流動相栗入混 合器快速混合，控制流速使化合物II、苯甲醛與雙（三甲基硅基）氨基鈉摩爾比為1:1.3: 1.4。 物料通過-35 °C反應器，停留時間為7min。反應液流入水中淬滅，結束后用5M鹽酸溶液 調至pHl~2，0°C析晶，得到產物化合物(I)，收率達90%。
[0021] 實施例4: 根據圖1的流程圖，將濃度為8 wt%的化合物II和4 wt%的苯甲醛的的N，N-二甲基甲酰 胺溶液與濃度為0.5 mol/L的雙(三甲基硅基)氨基鈉的四氫呋喃溶液分別作為流動相栗入 混合器快速混合，控制流速使化合物II、苯甲醛與雙(三甲基硅基)氨基鈉摩爾比為1:1.4: 1.5。 物料通過-45 °C反應器，停留時間為1 lmin。反應液流入水中淬滅，結束后用5M鹽酸溶液 調至pHl~2，0 °C析晶，得到產物吡喃并四氫中氮茚（I )，收率達85%。
[0022] 實施例5: 根據圖1的流程圖，將濃度為5wt%的化合物II和2.4wt%的苯甲醛的的N，N-二甲基甲酰 胺溶液與濃度為〇. 7 mo 1 /L的雙(三甲基硅基)氨基鉀的四氫呋喃溶液分別作為流動相栗入 混合器快速混合，控制流速使使化合物II、苯甲醛與雙（三甲基硅基）氨基鉀摩爾比為1: 1.3:1.4。物料通過-40 °C反應器，停留時間為8 min。反應液流入水中淬滅，結束后用5M鹽酸 溶液調至PH1~2，0 °C析晶，得到產物吡喃并四氫中氮茚（I )，收率達84%。
[0023] 實施例6: 根據圖1的流程圖，將濃度分別為7wt%的化合物II和3.8wt%的苯甲醛的的N，N-二甲基 甲酰胺溶液與濃度為〇. 5 mol/L的雙(三甲基硅基)氨基鈉的四氫呋喃溶液分別作為流動相 栗入混合器快速混合，控制流速使化合物II、苯甲醛與雙(三甲基硅基)氨基鈉摩爾比為1: 1.5:1.6。物料通過-40 °C反應器，停留時間為10min。反應液流入水中淬滅，結束后用5M鹽酸 溶液調至PH1~2，0°C析晶，得到產物吡喃并四氫中氮茚I，收率達90%。
【主權項】
1. 一種利用微流場反應連續制備化喃并四氨中氮巧的方法，其特征在于利用微流場反 應技術，反應路線如下：具體步驟為： (1) 將化合物II 4-乙基-3，10-二氧-3，4，6，7，8，10-六氨-IH-化喃[3，4-f ]并中氮巧-5-簇酸甲醋和苯甲醒溶解在N，N-二甲基甲酯胺中，得溶液A; W雙(S甲基娃基)氨基堿金屬 鹽的四氨巧喃溶液為溶液B; (2) 采用一種微通道模塊化反應裝置，該反應裝置包括依次順序連接的微混合器、低溫 微結構熱交換器、低溫管狀溫度控制模塊、低溫微結構反應器，通過精確的且低脈動的累將 溶液A和溶液B同時分別累入微通道模塊化反應裝置的微混合器中，經混合后依次經過低溫 微結構熱交換器、低溫管狀溫度控制模塊、微結構反應器，其中停留適當時間，再通入水中 澤滅，水相用鹽酸調節至地值為1-2，析出結晶，即得到產物化合物I; 其中，溶液A中，化合物II的濃度為2~lOwt%，苯甲醒濃度為0.8~4wt%;溶液B中，溶質雙 (S甲基娃基)氨基堿金屬鹽的濃度為0. .5mol/L。2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在低溫微通道模塊化反應裝置中，化合物 II、苯甲醒與雙(S甲基娃基)氨基堿金屬鹽的反應摩爾比為1:(1.2~2) :(1.2~2);控制反應 溫度為-80~-10°C，停留時間為5~15min。3. 根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于，溶液A中，化合物II的濃度為5~7wt%，苯 甲醒濃度為2~3wt%;溶液B中，雙(S甲基娃基)氨基堿金屬鹽的濃度為0.2~0.7mo 1/L。4. 根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于，化合物II、苯甲醒及雙(=甲基娃基)氨 基堿金屬鹽的摩爾比為1: (1.3~1.6) : (1.3~1.6)，控制反應溫度為-50~-30°C，停留時間為6 ~12minD5. 根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于，溶液B中的雙(=甲基娃基)氨基堿金屬 鹽為雙(=甲基娃基)氨基裡、雙(=甲基娃基)氨基鋼或雙(=甲基娃基)氨基鐘。
【專利摘要】本發明屬于化學合成技術領域，具體為一種利用微流場反應連續制備吡喃并四氫中氮茚的方法。本發明將溶液A（化合物II和苯甲醛的<i>N</i>,<i>N</i>-二甲基甲酰胺溶液）和溶液B（雙(三甲基硅基)氨基堿金屬鹽的四氫呋喃溶液）同時分別泵入微通道模塊化反應裝置，在低溫微結構反應器中，在低溫下停留后，反應液通入水中淬滅，經萃取、水相調酸、析晶，即得喜樹堿類藥物中間體吡喃并四氫中氮茚。本發明制備工藝簡單、過程可控且安全，適合工業化生產。
【IPC分類】C07D491/147
【公開號】CN105646513
【申請號】
【發明人】陳芬兒, 郭凱, 吳妍, 牛新文, 熊方均, 王海鋒, 陶媛
【申請人】復旦大學
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年2月29日