解劑包括例如淀粉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲纖 維素鈉、泡騰崩解劑的一種或幾種的組合物。
[0038] 根據本發明的藥物組合物，其中，所述的藥物組合物可以為固體口服制劑、液體口 服制劑或注射劑。優選地，所述固體口服制劑包括分散片、腸溶片、阻嚼片、口崩片、膠囊或 顆粒劑;所述液體口服制劑包括口服溶液劑;所述注射劑包括注射用水針、注射用凍干粉 針、大輸液或小輸液。
[0039] 本發明還提供了上述晶型或按照本發明的上述方法制備的晶型在制備用于抗血 小板聚集的藥物組合物中的用途。另外，本發明還提供了上述晶型或按照本發明的上述方 法制備的晶型在制備用于治療因抗血小板聚集而引起的冠狀動脈綜合征、心肌梗死、心肌 缺血、心腦血管疾病的藥物組合物中的用途。本發明人已通過對小鼠血小板聚集抑制作用 實驗證實，本發明的式（I)化合物的晶型有明顯的抗ADP誘導的血小板聚集作用，因此其可 以用來預防或治療因血小板聚集而引起的冠狀動脈綜合征、心肌梗死、心肌缺血等心腦血 管疾病。
[0040] 本發明的晶型在相當寬的劑量范圍內是有效的。例如每天服用的劑量約在10mg-500mg范圍內，分為一次或數次給藥。實際服用本發明晶型的劑量可由醫生根據有關的情況 來決定。這些情況包括:被治療者的身體狀態、給藥途徑、年齡、體重、對藥物的個體反應，癥 狀的嚴重程度等。
[0041]與通過直接蒸干溶劑（如二氯甲烷)方式得到的式（I)化合物的白色固體產物相 比，本發明所制備的晶型在批次間具有良好的外觀穩定性和重現性。例如，本發明人通過實 驗發現，該晶型在連續制備7批的批次范圍內，其外觀是穩定的，均是正常的白色固體，且經 測定每批均是穩定的晶型(測試結果如表1所示）。
[0042]表1晶型穩定性試驗
[0043]
[0044]
[0045] 此外，本發明的晶型還具有良好的長期保存穩定性。例如，本發明人通過實驗驗 證，該晶型為期三個月的對光、熱、濕的穩定性實驗中，其雜質沒有明顯增加，因而具有更為 良好的長期貯存穩定性。
[0046] 基于上述特征，本發明的晶型可以作為式（I)化合物原料藥的穩定供給源，更適于 工業化生產。
[0047] 同時，鑒于本發明的晶型具有較好的長期穩定性，可以肯定，以其為原料制得的制 劑應該具有更長的有限期限，同時對保存條件的要求也更低。
【附圖說明】
[0048] 以下，結合附圖來詳細說明本發明的實施方案，其中：
[0049]圖1示出了通過專利CN102241690方法制得晶型的X射線粉末衍射圖譜；
[0050]圖2示出了通過專利CN104098586方法制得晶型的晶胞分子堆積圖；
[00511圖3示出了通過專利CN104098586方法制得晶型的X射線粉末衍射圖譜；
[0052]圖4示出了晶型VI的X射線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0053]下面通過具體的實施例進一步說明本發明，但是，應當理解為，這些實施例僅僅是 用于更詳細具體地說明之用，而不應理解為用于以任何形式限制本發明。
[0054]本部分對本發明試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性的描述。雖然為 實現本發明目的所使用的許多材料和操作方法是本領域公知的，但是本發明仍然在此作盡 可能詳細描述。本領域技術人員清楚，在上下文中，如果未特別說明，本發明所用材料和操 作方法是本領域公知的。
[0055]結合以下實施例，本發明對晶型的測定條件如下：
[0056]用D/Max-2500型X-射線衍射儀測定，測定條件:CuKa，40KV，100mA，其圖譜具有的 衍射角（2Θ)，晶面間距(d值)和強度（％)如附圖3所示，2Θ的誤差為±0.2。
[0057]熔點測定：
[0058] 儀器:YTR-3型熔點儀(購自天津大學精密儀器廠）
[0059]高效液相色譜(HPLC)條件：
[0060]色譜柱：Ci8,150mmX 4.6mm，5um [0061 ] 流動相：甲醇：水：乙酸=70:30:0 · 25
[0062] 波長：230nm
[0063] 流速：0.8ml/min
[0064] 進樣量：10uL
[0065] 柱溫：35 Γ
[0066] 儀器：
[0067]普析通用L6液相色譜儀
[0068] 日立L-7250自動進樣器
[0069] 普析通用LC Win色譜工作站
[0070] 實施例1
[0071] 本實施例用于說明本發明的（5-(2-腈基芐基)-4,5，6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡 啶-2-基）乙酸酯的晶型及其制備過程。
[0072] 制備（5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7_四氫噻吩并[3,2-(：]吡啶-2-基）乙酸酯作為原 料。其制備過程可以參照中國發明專利公開CN102241690中記載的反應流程。例如，其反應 流程可以為：
[0073] 中間體i的制備：
[0074]
[0075] 在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應瓶中加入5，6，7，7a_四氫噻吩并[3，2-c ]吡啶-2(4H)_酮19.2g，用70mL乙腈將其溶解，攪拌下冷卻至-10°C，加入無水碳酸鉀41.5g。將2-氰 基溴芐19.6g分批加入反應體系中，加畢升溫至45°C繼續反應4h(板層顯示反應完全）。過 濾，濾液蒸干溶劑乙腈，加入50mL二氯甲烷，用3 X 50mL水洗滌反應液，分取二氯甲烷層，用 無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡二氯甲烷，即得黃色油狀產物22.6g(HPLC:97.2%)。 Rf = 0.47[單點，展開劑:v(石油醚）：v(乙酸乙酯）=1:2]<^，111/2:270.0(1〇。
[0076] 式（I)化合物(5-(2-腈基芐基)_4,5,6,7_四氫噻吩并[3,2_c]吡啶-2-基）乙酸酯 的制備·
[0077]
[0078] 在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應瓶中加入2.7g上述制得的中間體1，用lOmL二 氯甲烷將其溶解，攪拌下加入氫氧化鈉1.2g。將反應體系冷卻至-20°C，將1.02g乙酸酐分批 加入反應體系。加完，于室溫下繼續攪拌反應lh(板層顯示反應完全）。用3X15mL水洗滌反 應液，分取二氯甲烷層，用無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡二氯甲烷，柱分離，即得白 色固體產物(冊1^(： :99.6%)。1^ = 0.58[單點，展開劑：v(石油醚）：v(乙酸乙酯）=4:1]^ NMR(DMS0-d6,400MHz)S:2.253(s，3H)，2.700(s，2H)，2.767~2.780(d，2H)，3.402(s，2H)， 3.816(s，2H)，6.421(s，lH)，7.452 ~7.489(t，lH)，7.606~7.625(d，lH)，7.660~7.697(t， 1!〇,7.803~7.822((1，1!〇。]^，111/2 :312.0(]\〇。
[0079] 對上述所得的白色固體產物（5_( 2-腈基芐基）-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡 啶-2-基）乙酸酯進行X射線粉末衍射(PXRD)表征，其PXRD圖譜如圖1所示。重復上述制備方 法，測定所得的白色固體產物的熔點均為85-85.5°C。
[0080] 本發明晶型的制備：
[0081] 取3g上述方法制得的白色固體(5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-(：]吡 啶-2-基）乙酸酯，加入18ml的石油醚-乙醇的混合液（乙醇占混合液總體積的60 % )，在攪拌 下加熱至75 °C，使其全部溶解，過濾，取濾液;將所得濾液在室溫下放置2h析晶，過濾收集結 晶，干燥，得到本發明的晶體2.91 g。
[0082] 測得該晶型的熔點為89.1-89.4°C，使用HPLC測得該晶型的純度為99.9%。
[0083] 實施例2
[0084] 本實施例用于說明本發明的（5-(2-腈基芐基)_4,5，6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡 啶-2-基）乙酸酯