酸乙醋和300血水，分離有機相，水相用500血乙酸乙醋萃取兩次，合 并有機相并用IL飽和食鹽水洗涂一次，無水硫酸鋼干燥除水，旋蒸溶劑得淡黃色固體粗產 物，使用200mL無水乙醇洗涂得淡黃色針狀固體（III) 74. 6g，產率84. 5%。 陽〇5引 實施例6
[0056] 在比反應瓶中加入2,4-二甲基苯硫酪（1)(47邑，0.341111〇1)，鄰氯硝基苯（11) 巧9g，0. 375mol)，200血甲苯，四下基漠化錠（4. 7g，0. 015mol)，接著使用200mL甲醇溶解甲 醇鋼（23g，0. 411mol)，并將其滴加至反應瓶中，滴加完畢后，在40°C下反應24小時。停止 反應，加入IL乙酸乙醋和300mL水，分離有機相，水相用SOOmL乙酸乙醋萃取兩次，合并有 機相并用IL飽和食鹽水洗涂一次，無水硫酸鋼干燥除水，旋蒸溶劑得淡黃色固體粗產物， 使用200mL無水乙醇洗涂得淡黃色針狀固體（111)73. 7g，產率83. 5%。
[0057] 實施例7
[0058] 在比反應瓶中加入2,4-二甲基苯硫酪（1)(47邑，0.341111〇1)，鄰氯硝基苯（11) 巧2. 9g，0. 375mol)，200mL甲苯，四下基氯化錠（4. 2g，0. 015mol)，接著使用200血水溶解氨 氧化鐘（23g，0. 41 Imol)，并將其滴加至反應瓶中，滴加完畢后，在40°C下反應24小時。停止 反應，加入IL乙酸乙醋和300血水，分離有機相，水相用500血乙酸乙醋萃取兩次，合并有 機相并用IL飽和食鹽水洗涂一次，無水硫酸鋼干燥除水，旋蒸溶劑得淡黃色固體粗產物， 使用200mL無水乙醇洗涂得淡黃色針狀固體（III) 75. 9g，產率86%。
[0059] 實施例8 W60] 在IL反應瓶中，加入中間體（in)IV(79g，0. 305m〇U和甲醇200血，加入活性 炭（lg，0. 62mol)和S氯化鐵（8g，0. 030mol)，加熱至回流，向溶液中滴加水合阱（250ml)， 滴加完畢后繼續反應3小時，停止反應，冷卻至室溫，加入娃藻±抽濾，旋去甲醇，用乙酸 乙醋（400ml X 3)萃取，合并有機層，飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥20min，抽濾，旋干 溶劑得淡黃色油狀物（VI)67g，產率：95. 9%。通過液相W及核磁譜圖的分析基本沒有其 他的雜質。Ihnmr (400MHz, CD3C1) S : 2. 52 (S, 3H)，2. 68 (S, 3H)，4. 44 (S, 2H)，6. 93 化 J = 8, 1H)，6. 99 ~7. 09 (m, 2H)，7. 30 (d, J = 8, 1H)，7. 44 (S, 1H)，7. 50 (d, J = 8, 1H)，7. 65 (d, J =8, 1H)。 W61] 實施例9
[0062] 在IL兩頸瓶中，加入中間體（IVH68g，0. 297mol)、雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽巧8邑， 0.325mol)和N，N-二異丙基乙胺（70ml)，氮氣保護下，加熱至回流，反應6~8小時燈LC 檢測終點：石油酸：乙酸乙醋=10:1)，停止加熱，冷卻至室溫，加入乙酸乙醋70ml，冷卻至 (TC，析出大量±黃色固體，抽濾，甲醇洗涂、抽濾得到濾餅烘干后得±黃色固體（VI) 78. 7g， 產率：79%。
[0063] Ihnmr (400MHz, DMSO) 5 :2. 25 (S, 3H)，2. 32 (S, 3H)，3. 20 ~3. 30 (m, 8H)，6. 41 化 J =8，lH)，7.00(d，J = 8，1H)，7.11 ~7.20(m，2H)，7.25(s，lH)，7.30(d，J = 8, IH)，7. 41 (d, J = 8, IH)，8. 75 (s, IH)。
[0064] 實施例10 W65] 在100mL兩頸瓶中，加入中間體（IVH68g，0. 297mol)、雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽 巧8g，0. 325mol)和N-甲基化咯燒酬（70ml)，氮氣保護下，加熱至150°C，反應6~8小時 燈LC檢測終點巧油酸：乙酸乙醋=10:1)，停止加熱，冷卻至室溫，加入乙酸乙醋70ml， 冷卻至0°C，析出大量±黃色固體，抽濾，甲醇洗涂、抽濾得到濾餅烘干后得±黃色固體 (VI) 74. 4g，產率：75%。
[0066] 對比例1
[0067] 按照CN10147290她的實施例20的方法，將100g的1，2-二漠代苯（424mmol)和 58. 6g的2,4-二甲基苯硫酪（424mmol)溶解于SOOmlL的甲苯中。將所得溶液用氮氣吹掃， 然后加入 4. 6g Pdclba2(8mmol )和 13. Ig rac-BINAP(21mmol ;5mo^% )。將反應 混合物攬拌5分鐘，在該過程中，顏色由深紅色變為澄色。加入61g化OBut化36mmol)和 200ml甲苯，立即形成非均勻的混合物。將懸浮液在氮氣下加熱至80°C。10小時后，將混合 物冷卻至60°C，
[0068] 然后加入102. 6g的Boc-贓嗦巧51mmol)和另外61g的化OBut化36mmol)在 500ml甲苯中的漿料。將反應混合物用氮氣吹掃，然后加入另一部分的4.6g PcMba2(8mmol ; 2mo^% )和 13. lgrac-BINAP(21mmol ;5mo^% )。此時，將混合物加熱（110°C )回流另外 的6小時，或者直到HPLC表明完全轉化。將反應混合物在冰上冷卻2小時，然后通過一層C 鹽過濾該混合物。將所得的濾餅用2x 200ml的甲苯洗涂，并將合并的濾液蒸發至242g的紅 色油狀物。將該油狀物溶解于1000 mL的MeOH中，并緩慢加入115ml 48wt %的皿r (aq.)，然 后加熱至回流2小時，此后，HPLC檢測到完全脫保護。將該混合物冷卻，加入1000血化OAc， 并通過蒸發除去MeOH。加入1000 ml的化2〇,由此產生沉淀。在室溫下持續攬拌2小時，然 后將所得漿料放置在冰箱H8°C )中過夜。過濾，并用200ml的化2〇洗涂兩次，在4〇°C下 的真空中干燥之后，產生172g的褐色固體。將該褐色固體用1500血沸騰的&0處理1小 時，然后冷卻至室溫并再保持2小時。過濾，并在40°C下真空干燥過夜，從而生成98g的 1-巧-(2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]贓嗦氨漠酸鹽。 W例從W上對比例可W看出，該對比例需要使用貴金屬鈕試劑和配體，價格昂貴，導致 制備成本增高。
[0070] 需要指出的是，上述實施例僅為說明本發明的技術構思及特點，其目的在于讓熟 悉此項技術的人±能夠了解本發明的內容并據W實施，并不能W此限制本發明的保護范 圍。凡根據本發明精神實質所作的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 通式（VI)的1-[2-(2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪的制備方法，該方法包括以 下步驟：(A) 以2, 4-二甲基苯硫酚（I)為起始原料，與2-鹵代硝基苯（II)縮合生成2-(2, 4-二 甲基苯基硫烷基）硝基苯（III)， (B) 2-(2,4-二甲基苯基硫烷基）硝基苯（III)經還原劑還原，得到2-(2,4_二甲基苯 基硫烷基）苯胺（IV)，和 (C) 2-(2,4-二甲基苯基硫烷基）苯胺（IV)再與雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽（V)合環生 成1-[2-(2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪（VI)。2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（A)的反應在相轉移催化劑 和堿的存在下進行；優選地，物料摩爾比（I): (II):堿：相轉移催化劑=1:1~2. 0:1~ 2. 0:0· 01 ~0· 25,優選為 1:1. 05 ~1. 9:1. 05 ~1. 9:0. 015 ~0· 2,更優選為 1:1. 08 ~ 1. 8:1. 08 ~1. 8:0. 02 ~0· 18,優選為 1:1. 1 ~1. 7:1. 1 ~1. 7:0. 025 ~0· 16,更優選 1:1. 1:1. 2:0. 05。3. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（A)的反應是在溶劑的存在下 進行，并且所用溶劑是乙腈、四氫呋喃、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰 胺、甲苯；或者所用溶劑是水、甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種與乙腈、四氫呋喃、二甲基亞 砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯中的任一溶劑的混合溶劑，更優選是甲苯 和水的混合溶劑，重量比甲苯：水=1~3:1~3,更優選1~2:1~2。4. 根據權利要求1-3中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟（A)的反應條件為： 反應溫度10~60°C，優選20~50°C，更優選25~40°C;反應時間12~30h，優選15-26h， 優選18~24h。5. 根據權利要求2-4中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟（A)中所使用的堿是 氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉或氫化鈉，優選為氫氧化鉀或甲醇鈉；和/或 相轉移催化劑例是選自下述物質之中的一種或多種： a、 聚醚類，例如：線性或鏈狀聚乙二醇：H(0CH2CH2)n0H，或，線性或鏈狀聚乙二醇二烷 基醚：R(0CH2CH 2)n0R，或，線性或鏈狀聚乙二醇單烷基醚：H(0CH2CH2)n0R，其中R = C1-C6烷 基； b、 環狀冠醚類，例如：18冠6、15冠5或環糊精； c、 季銨鹽類，例如：芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫 銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨或十四烷基三甲基氯化銨； d、 叔胺類，例如：R3N，其中R = C1-C7烷基；例如三丁胺、三丙基胺或三乙基胺； e、 季銨堿類，例如：R4N0H，其中R = C1-C7烷基、C4-C6環烷基、苯基或芐基； f、 季膦鹽類。6. 根據權利要求1-5中任一項所述的制備方法，其特征在于，在步驟（B)的反應中，還 原劑是水合肼、鐵、鋅、錫、保險粉、氫氣、羥胺或氫化鈉，優選是水合肼。7. 根據權利要求1-6中任何一項所述的制備方法，其中該步驟（B)的反應是在催化劑 的存在下進行，該催化劑為三氯化鐵/活性炭、氯化銨、鹽酸或硫酸；優選的是，催化劑為活 性炭和六水合三氯化鐵，其中物料摩爾比中間體（III):活性炭：六水合三氯化鐵：還原劑 (優選水合肼）的摩爾比=1:1. 1~3:0. 05~0· 5:8~20,優選為1:1. 4~2. 6:0. 07~ 0· 4:10 ~18,優選 1:1. 8 ~2. 2:0. 08 ~0· 3:11 ~15,優選 1:2:0. 1:12。8. 根據權利要求1-7中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟（B)的反應在醇類 溶劑（例如甲醇、乙醇）、腈類溶劑（例如乙腈、丙腈）或酰胺類溶劑（N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二乙基甲酰胺等）中在回流下進行，反應進行1~10小時，優選3~8小時，更優選 4~6小時。9. 根據權利要求1-8中任一項所述的制備方法，其特征在于，在步驟（C)的反應中，中 間體（IV):雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽（V)的摩爾比=1:0. 8~2,優選1:1.0~1.5,更優 選 1: L 1 〇10. 根據權利要求1-9中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟（C)的反應是在溶 劑的存在下在回流下進行；優選的是，該溶劑為三乙胺、N-甲基嗎啡啉、N，N-二異丙基乙 胺、N-甲基吡咯烷酮；更優選為N，N-二異丙基乙胺，N-甲基吡咯烷酮；該反應進行5~15 小時，優選6~12小時，更優選7~9小時。
【專利摘要】本發明涉及抗抑郁癥藥1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪(VI)的制備方法，包括：以2,4-二甲基苯硫酚(I)為起始原料，與2-鹵代硝基苯(II)縮合生成2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(III)，2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(III)經還原得到2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(IV)，再與雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(V)合環生成1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪(VI)。本發明的制備方法原料低廉易得，工藝簡潔，經濟環保、適合工業化生產。
【IPC分類】C07D295/096
【公開號】CN105669594
【申請號】
【發明人】曾培安, 劉達, 吳健民, 譚澤
【申請人】康普藥業股份有限公司
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2014年11月19日