天然產物Xylapyrroside A的選擇性合成方法
【專利摘要】本發明屬化學合成領域，涉及天然產物Xylapyrroside A的選擇性合成方法。本發明以(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲醛為起始原料，經過格氏反應、羥基的芐基保護、脫叉酮保護、兩羥基選擇性的叔丁基二甲硅基和芐基保護、末端雙鍵環氧化及碘代開環以及氧化得到(4S,5R)-4,5-雙芐氧基-6-叔丁基二甲基硅氧基-1-碘代戊烷-2-酮與另一中間體5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)-1H-吡咯-2-甲醛經堿性條件下縮合及酸性條件下脫保護同時環合，最后合成目標產物。本發明操作簡便，收率較高，且試劑原料廉價易得。
【專利說明】
天然產物Xy Iapyrroside A的選擇性合成方法
技術領域
[0001] 本發明屬化學合成領域，涉及天然產物Xylapyrroside A的選擇性成方法
【背景技術】
[0002] 天然產物Xylapyrroside A是胡金鋒小組首次從抗抑郁中藥烏靈菌粉（Jin-Feng Hu等unpublished)中分離得到的具有全新骨架的三環結構，其中包含有新的[6, 6]-螺環 縮醇結構。研究顯示，其在中樞神經系統疾病以及抗氧化方面的活性，目前已受到了廣泛關 注。由于天然產物Xylapyrroside A在天然資源中的含量極低，單從中草藥中提取分離代 價太高，很大程度上限制了其在體內及臨床上的進一步研究。因此，發展一條簡捷、經濟的 全合成路線具有重要的意義。
[0003] 鑒于此，本申請的發明人以提供一種新的天然產物Xylapyrroside A的選擇性合 成方法。本合成路線首次對天然產物Xylapyrroside A進行選擇性合成，且能放大合成化 合物的量以滿足體內動物實驗的研究，其具有極其重要的合成和應用價值。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的旨在提供一種天然產物Xylapyrroside A的制備方法。本發明的合 成方法各步反應操作簡單，分離純化方便，且具有較高的收率和選擇性。
[0005] 本發明的一種選擇性天然產物Xylapyrroside A的合成方法，其特征在于，通過以 下合成步驟：
[0006]
[0007] 按下述合成路線；
[0008] 在下文的陳述實施例中，特定的合成產物是根據結構式中的編號，用阿拉伯數字 表示。其中R/S表示化合物的絕對構型，TBS表示叔丁基二甲基硅基，THP表示四氫吡喃基；
[0009] 1)以市場易得的化合物（R)-(+)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-甲醛（1)為起 始原料，按Scheme 1合成路線，經8步反應合成化合物9,合成路線如下：
[0010]
[0011] 2)上述Scheme 1合成得到的關鍵中間體9和已知原料10,按Scheme 2合成路線 合成目標產物：
[0012]
[0013] 其中：
[0014] 步驟1 :市售原料（R)-(+)_2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-甲醛（1)在一種醚類 溶劑中與一種烯丙基金屬試劑反應，經萃取、干燥、濃縮和硅膠柱層析純化后得到化合物2。 所說的烯丙基金屬試劑是指烯丙基溴化鎂、烯丙基氯化鎂，特別是烯丙基溴化鎂。所說的醚 類溶劑選自C 2~C4的脂肪醚或脂環醚，特別是乙醚或四氫呋喃。
[0015] 步驟2 :化合物2在一種鹵代烴或醚類溶劑中與一種保護劑反應，經萃取、干燥、濃 縮和硅膠柱層析純化后得到化合物3。所說的保護劑選自一種鹵代芐基和一種堿。所說的 醚類溶劑選自C 2~C4的脂肪醚或脂環醚，特別是乙醚或四氫呋喃。所說的鹵代烴溶劑選自 Q~C 4的鹵代經，特別選自二氯甲烷或三氯甲烷。所說的鹵代芐基選自溴化芐或氯化芐， 特別選自溴化芐。所說的堿選自氫化鈉或氫化鉀，特別選自氫化鈉。
[0016] 步驟3 :化合物3在一種鹵代烴溶劑中與一種酸反應，經萃取、干燥、濃縮和硅膠柱 層析純化后得到化合物4。所說的鹵代烴溶劑選自C 1-C4的鹵代烴，特別選自二氯甲烷或 三氯甲烷。所說的酸選自鹽酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸，特別選自三氟乙酸。
[0017] 步驟4:化合物4在一種鹵代烴或醚類溶劑中與一種保護劑反應，經萃取、干燥、濃 縮和硅膠柱層析純化后得到化合物5 ;所說的保護劑選自一種有機硅烷和一種堿。所說的 醚類溶劑選自C2~C4的脂肪醚或脂環醚，特別是乙醚或四氫呋喃。所說的鹵代烴溶劑選 自（；~(： 4的鹵代經，特別選自二氯甲烷或三氯甲烷。所說的有機硅烷選自叔丁基二甲基 氯硅烷，叔丁基二苯基氯硅烷或叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯。所說的堿是叔胺，特別是 2, 6-二甲基吡啶，咪唑或三乙胺。
[0018] 步驟5 :化合物5在一種鹵代烴或醚類溶劑中與一種保護劑反應，經萃取、干燥、濃 縮和硅膠柱層析純化后得到化合物6 ;所說的保護劑選自一種鹵代芐基和一種堿。所說的 醚類溶劑選自C2~C4的脂肪醚或脂環醚，特別是乙醚或四氫呋喃。所說的鹵代烴溶劑選自 Q~C 4的鹵代經，特別選自二氯甲烷或三氯甲烷。所說的鹵代芐基選自溴化芐或氯化芐， 特別選自溴化芐。所說的堿選自氫化鈉或氫化鉀，特別選自氫化鈉。
[0019] 步驟6 :化合物6在一種鹵代烴或醚類溶劑中與間氯過氧苯甲酸反應，經萃取、干 燥、濃縮和硅膠柱層析純化后得到化合物7。所說的醚類溶劑選自（： 2~(：4的脂肪醚或脂環 醚，特別是乙醚或四氫呋喃。所說的鹵代烴溶劑選自C1-C 4的鹵代經，特別選自二氯甲烷 或三氯甲烷。
[0020] 步驟7 :化合物7在一種醇類溶劑中，與鹵化鈉或鹵化鉀在三氯化鈰催化下反應， 經萃取、干燥、濃縮和硅膠柱層析純化后得到化合物8。所說的醇類溶劑選自Cl~C4的脂 肪醇；特別是選自甲醇。所說的鹵化鈉選自碘化鈉、溴化鈉或氯化鈉；所說的鹵化鉀選自碘 化鉀、溴化鉀或氯化鉀；特別選自碘化鈉或碘化鉀。
[0021] 步驟8 :化合物8在一種鹵代經溶劑中，與一種氧化劑反應，經萃取、干燥、濃縮和 硅膠柱層析純化后得到化合物9。所說的鹵代烴溶劑選自（；~C 4的鹵代烴，特別選自二 氯甲烷或三氯甲烷。所說的氧化劑是過釕酸四丙胺鹽或（1，1，1-三乙酰氧基）_1，1-二 氫-1，2-苯碘酰-3 (IH)-酮（戴斯-馬丁氧化劑），特別選自（1，1，1-三乙酰氧基）-1，1-二 氫-1，2-苯碘酰-3 (IH)-酮（戴斯-馬丁氧化劑）。
[0022] 步驟9 :化合物9和化合物10在一種有機溶劑中和一種堿存在的條件下反應，經 萃取、干燥、濃縮和硅膠柱層析純化后得到化合物11。一種有機溶劑選自N，N-二甲基甲酰 胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、甲醇或乙醇，特別選自N，N-二甲基甲酰胺或甲醇。所說的堿是 氫化鈉，氫化鉀，氫氧化鉀，氫氧化鋰，或氫氧化鈉，特別是氫化鈉或氫氧化鉀。
[0023] 步驟10 :化合物11在一種代烴溶劑或醚類溶劑中與一種酸反應，經萃取、干燥、 濃縮和硅膠柱層析純化后得到化合物12。所說的醚類溶劑選自C 2~C4的脂肪醚或脂環醚， 特別是乙醚或四氫呋喃。所說的鹵代烴溶劑選自（；~(：4的鹵代烴，特別選自二氯甲烷或三 氯甲烷。所說的酸是鹽酸，硫酸，磷酸，對甲苯磺酸，樟腦磺酸，對甲苯磺酸吡啶鹽，特別是鹽 酸。
[0024] 步驟11 :化合物12在一種鹵代烴溶劑中，與一種路易斯酸反應，經萃取、干燥、濃 縮和硅膠柱層析純化后得到目標化合物。所說的鹵代烴溶劑選自（；~(： 4的鹵代烴，特別選 自二氯甲烷或三氯甲烷。所說的路易斯酸選自氯化鋁、氯化鐵、三氟化硼、四氯化鈦；特別選 自四氯化鈦。
[0025] 上述化合物10根據文獻方法（Org. Lett. 2011，13, 5452 - 5455)制備。
【具體實施方式】
[0026] 下面實施例對本發明作進一步闡述，但這些實施例絕非對本發明有任何限制。本 領域技術人員在本說明書的啟示下對本發明實施中所作的任何變動都將落在權利要求書 的范圍內。
[0027] 實施例1
[0028] 步驟1合成⑶_1_( (R) _2, 2_二甲基_1，3_二氧戊燒_4_基）丁 _3_稀-1-醇
[0029] 取5g(38. 5mmol)化合物1溶解在干燥的四氫呋喃（35ml)中，降溫至-78°C，緩慢 滴加 I. 7M烯丙基氯化鎂34ml (57. 8_〇1)，滴加過程中保持溫度在-70°C以下，加料完畢繼 續在此溫度下反應2h，在低溫下緩慢加入30ml飽和氯化銨溶液淬滅反應。加水稀釋后水相 用乙酸乙酯萃取3次，合并有機相后用飽和氯化鈉洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮 后粗產品經硅膠柱層析純化得到無色液體（2和epi-2, dr = 5:3)5. 7g，收率86. 0%。
[0030] IH NMR(400MHz，CDC13) :2: δ 5. 85(m)，5. 18(m)，5. 13(m)，4. 03(m)，3. 94(m ),3. 78 (m), 2. 34 (m), 2. 23 (m), 1. 44 (s), 1. 37 (s) ；epi-2: δ 5. 85 (m), 5. 15 (m), 4. 03 (m)，3· 76 (m)，3· 60 (m)，2· 23 (m)，2· 18 (m)，1· 45 (s)，1· 38 (s) ;HRMS (EI) : calcd for C9H1603[M]+172. 1099,found 172.1097。
[0031] 步驟 2 合成（R)-4-((S)-I-(節氧基）丁-3-稀-I-基）_2, 2_ 二甲基 _1，3_ 二氧 戊烷
[0032] 取5g化合物2 (29. Immol)溶解在DMF (50ml)中，冷至0 °C，分批加入氫化鈉 2. 55g(64. Ommol)，攪拌30min后加入溴化節5. 2ml (43. 6mmol)，反應液0_5°C反應Ih后用 冰水淬滅，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機相后用飽和氯化鈉洗滌一次，無水硫酸鎂干燥， 過濾，濃縮后粗產品經硅膠柱層析純化得到無色液體（3)6. lg，收率80.0%。
[0033] IH NMR (40 0MHz, CDC13) : δ 7. 45 - 7. 29(m, 5H), 5. 97(ddt, J = 17. 2, 10.1 , 7. 1Hz, 1H) , 5. 22 (dq, J = I 7. 2, 1. 5Hz , I Η) , 5. I 7 (br d, J = 10. 2Ηζ, 1Η), 4. 72 (d, J = 11. 4Ηζ, 1Η), 4. 65 (d, J = 11. 4Ηζ, 1Η), 4. 17 (q, J = 6. 2Hz, 1Η), 4. 10 (dd, J = 8. I, 6. 3Hz, 1Η), 3. 96 (dd, J = 8. I, 6. 4Hz, 1Η), 3. 64 (dd, J = 10. 8, 5. 9Hz, 1Η), 2. 50 (m, 1Η), 2. 41 (m, 1Η), 1. 49 (s, 3Η), 1. 42 (s, 3Η) ；HRMS (ESI) : calcd for C16H2203Na[M+Na]+285. 1461，found 285.1456。
[0034] 步驟3合成（2R，3S) -3-(芐氧基）己-5-烯-1，2-二醇
[0035] 取Ig化合物3(3.8mmol)溶解在CH2C12(10ml)中，冷至0°C，加入60%三氟乙 酸（5ml)，繼續反應2h后加入飽和碳酸氫鈉淬滅，用乙酸乙酯萃取4次，合并有機相后用飽 和氯化鈉洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮后粗產品經硅膠柱層析純化得到無色液體 (4)0. 75g，收率 88· 0%。
[0036] IH NMR (40 0MHz, CDC13) : δ 7. 41 - 7. 29(m, 5H), 5. 92(ddt, J = 17. 2, 10. 2, 7. 1Hz, 1H) , 5. 19 (dq, J = I 7. 2, 1. 5Hz , I Η) , 5. I 4 (br d, J = 10. 2Hz, 1Η), 4. 65 (d, J = 11. 4Hz, 1Η), 4. 55 (d, J = 11. 4Hz, 1Η), 3. 88 - 3. 65 (m, 5Η), 3. 56 (m ，1H)，2· 45(m，2H) ;HRMS(ESI):calcd for C13H1803Na[M+Na]+245. 1154, found 245. 1157。
[0037] 步驟4合成（2R，3S)-3_(芐氧基）-1-((叔丁基二甲基硅烷基）氧基） 己-5-烯-2-醇
[0038] 取6g化合物4 (27mmol)溶解在CH2C12 (120ml)中，0 °C下依次加入7. 5ml Et3N(81mmol)，4. 95g TBSCl (32. 4mmol)，0· 82g DMAP (6. 75mmol)，完后緩慢升至室溫攪拌 過夜。加水淬滅反應，用IM硫酸氫鉀洗滌一次，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有機相用飽 和氯化鈉洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮后粗產品經硅膠柱層析純化得到無色液體 (5)7. 7g，收率 85. 0%。
[0039] IH NMR (40 0MHz, CDC13) : δ 7. 37 - 7. 29(m, 5H), 5. 94(ddt, J = 17. 2, 10. 2, 7. 1Hz, 1H), 5. 17 (br d, J = 17. 2Hz, 1H), 5. 10 (br d, J = 10. 2Hz, 1H), 4. 65 (d, J =11. 6Hz, 1H), 4. 53 (d, J = 11. 6Hz, 1H), 3. 77 (m, 1H), 3. 70 (m, 2H), 3. 53 (m, 1H), 2. 47 (m, 2H ),0. 91 (s,9H), 0.08 (s,6H) ；HRMS (ESI) : calcd for C19H3203SiNa[M+Na]+359. 2018, found 359.2019。
[0040] 步驟5合成（（(2R，3S) -2, 3-雙（芐氧基）己-5-烯-基）氧基）（叔丁基）二甲 基硅烷
[0041] 取7. 5g化合物5 (22. 3mmol)溶解在DMF(100mL)中，冷至(TC，分批加入氫化鈉 I. 82g(44. 6mmol)，攪拌30min后加入溴化節4. 2ml (26. 8mmol)，反應液0_5°C反應Ih后用 冰水淬滅，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機相后用飽和氯化鈉洗滌一次，無水硫酸鎂干燥， 過濾，濃縮后粗產品經硅膠柱層析純化得到無色液體（6) 8. 5g，收率90. 0%。
[0042] IH NMR (400MHz，CDC13) : δ 7. 37 - 7. 28 (m，10H)，5. 90 (ddt，J =17. 2, 10.1 , 7. 1Hz, 1H) , 5. 12 (br d, J = I 7. 2Hz, I Η) , 5. 0 6 (br d, J = 10. 1Hz, 1H), 4. 76(d, J = 11. 8Hz, 1H), 4. 65 (d, J = 11. 8Hz, 1H), 4. 60 (s, 2H), 3. 86 (dd, J =10. 9, 4. 2Hz, 1H), 3. 79 (dd, J = 10. 9, 5. 3Hz, 1H), 3. 68 (m, 1H), 3. 60 (ddd, J = 5. 6, 5. 3, 4. 2Hz, 1H), 2. 45 (m, 2H), 0. 92 (s, 9H), 0. 07 (s, 6H) ；HRMS (ESI) : calcd for C26H38 03SiNa[M+Na]+449. 2488, found449.2487。
[0043] 步驟6合成（(2R，3S) -2, 3-雙（芐氧基）-4-(環氧乙烷-2-基）丁氧基）（叔丁 基）二甲基硅烷
[0044] 取4. 6g (10. 7mmol)化合物6,溶解在二氯甲烷（100mL)中，充入氮氣保護，降溫到 0-5°C，加入50%間氯過氧苯甲酸3. 2g(12. 8mmol)，加完后緩慢升至室溫攪拌過夜。冰水冷 卻后，用飽和亞硫酸氫鈉淬滅反應，攪拌IOmin后，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有機相， 依次用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮后粗產品經硅膠 柱層析純化得到淺黃色液體（7) 3. 6g (dr = 2:1)，收率75. 0 %。
[0045] IH NMR (400MHz, CDC13) data of 7 : δ 7 . 3 7 - 7. 2 9 (m) , 4. 73 (d, J =11. 4Hz) , 4. 57 (d, J = 11. 4Hz) , 4. 58 - 4. 48 (m) , 4. 00 (m) , 3. 79 (dt, J = 9. 6, 3. 1Hz), 3. 50(d, J = 5. 2Hz), 3. 07 (m), 2. 79 (dd, J = 4. 7, 4. 2Hz), 2. 51 (dd, J = 5. 2, 2. 7Hz), I. 89 (ddd, J = 14. 3, 9. 6, 4. 4Hz), I. 57 (ddd, J = 14. 3, 7. 3, 3. 0Hz), 0 .89(s), 0. 07(s), 0. 06(s) ；epi-7: δ 7. 37 - 7. 29 (m), 4. 66 (d, J = 11. 6Hz), 4. 58- 4. 48 (m), 4. 50 (d, J = 12. 4Hz), 4. 00 (m), 3. 70 (m), 3. 53 (d, J = 5. 2Hz), 3. 07 (m), 2. 79 (dd, J =4. 6, 4. 4Hz), 2. 42 (dd, J = 5. 0, 2. 7Hz), I. 99 (ddd, J = 14. 3, 7. 6, 5. 1Hz), I. 65 (ddd, J = 14. 3, 6. I, 3. 9Hz), 0. 90(s), 0. 08(s), 0. 07(s) ；HRMS(ESI) :calcd for C26H3804SiNa[M+Na ]+465. 2437, found 465. 2428. 〇
[0046] 步驟7合成（4S，5R)-4,5_雙（芐氧基）-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基）氧 基）-1_碘代己-2-醇
[0047] 取2. 0g(4. 5mmol)化合物7,溶解在無水乙醇（60ml)中，依次加入0· 81g(5. 4mmol) 碘化鈉，2g(5. 4mmol)三氯化鈰，完后于室溫反應5h，直接濃縮后粗產品經硅膠柱層析純化 得到無色液體（8) 2. Ig (dr = 2:1)，收率80. 0 %。
[0048] lHNMR(400MHz，CDC13):S 7.46 - 7.30(m，10H)，4.81-4.68(m，2H)，4.61-4.52 (m, 2H) ,4.13 (ddd, J = 6. 0, 5. 8, 2. 4Hz, 0. 34 Η), 4. 09(ddd, J = 5.2,5.0,3.2Hz，0.66H)，4.00-3.87 (m，lH)，3.86-3.72 (m，2H)，3.57- 3. 52 (m, 1H), 3. 31 - 3. 16 (m, 2H), 2. 03 - I. 73 (m, 2H), 0. 96 - 0. 94 (s, 9H) ,0.14- 0. 10(s, 6H) ；HRMS(ESI) : calcd for C26H39I04SiNa[M+Na]+593. 1565, found 593. 1562. 〇
[0049] 步驟8合成（4S，5R)-4,5-雙（芐氧基）-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基）氧 基）-1_碘代己-2-酮
[0050] 取2. Og(3. 5mmol)化合物8,溶解于二氯甲烷（100mL)中，氮氣保護，冰水冷卻 后緩慢加入3. 0g(7. Ommol)戴斯-馬丁氧化劑，緩慢升至室溫反應3h，冰水冷卻，加入 Na2S203:NaHC03 = 1:1的混合溶液淬滅反應，直至溶液澄清。水相用乙酸乙酯萃取3次，合 并有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌1次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮后粗產品經硅膠柱層析 純化得到淺黃色液體（9) I. 8g，收率90. 0 %。
[0051] IH NMR(400MHz, CD30D) : δ 7. 40 - 7. 28(m, 10H), 4. 72(d, J = 11. 8Hz, 1H), 4. 63 (d, J = 11. 8Hz, 1H), 4. 59 (s, 2H), 4. 19 (m, 1H), 4. 09 (m, 1H), 3. 91 ( s, 2H), 3. 79(dd, J = 10. 6, 5. 2Hz, 1H), 3. 65 (dd, J = 10. 6, 6. 1Hz, 1H), 3. 09 (dd, J = 16. 6, 8. 2Hz, 1H), 2. 99 (dd, J = 16. 6, 3. 7Hz, 1H), 0. 93 (s, 9H), 0. 08 (s, 3H), 0. 07 (s, 3H)； HRMS(ESI):calcd for C26H3703SiNa[M+Na]+591. 1404, found 591.1408. 〇
[0052] 步驟9合成I-((4S，5R)-4, 5-雙（芐氧基）-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基）氧 基-2-氧代己基）-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基）氧基）甲基）-IH-吡咯-2-甲醛
[0053] 取 2g(3. 5mmol)化合物 10,溶解于 DMF(40ml)中，室溫下加入 0· 48g(3. 5mmol)碳 酸鉀，攪拌5min后加入0. 73g(3. 5mmol)化合物9,完后繼續反應6h，加水淬滅，水相用乙酸 乙酯萃取3次，合并有機相用飽和氯化鈉洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮后粗產品 經硅膠柱層析純化得到無色液體（11)1. 9g，收率87.0%。
[0054] IH NMR (400MHz, MHz, CD30D) ：5 9.44 (s,0.5H),9.43(s,0.5H),7.37- 7. 25(m, 10H), 7. 03(d, J = 4. 0Hz, 1H), 6. 33 (dd, J = 4. 0Hz, 0. 5H), 6. 32 (dd, J = 4. 0Hz, 0. 5H), 5. 31 (d, J = 16. 4, Hz, 1H), 5. 27 (d, J = 16. 4Hz, 1H), 4. 65 - 4. 40 (m, 7H) ,4. 12 (m, 1H), 4. 06 (m, 1H), 3. 79 (m, 1H), 3. 54 - 3. 43 (m, 3H), 2. 91 - 2. 73 (m, 2H), I. 69 - 1. 33 (m, 6H), 0. 91 (s, 9H), 0. 09 - 0. 06 (Si (CH3) 2, 6H) ；HRMS (ESI) : calcd for C37H51N07Si Na[M+Na]+672. 3333, found 672.3348. 〇
[0055] 步驟 10 合成（2S，4S，5R) -4, 5-雙（芐氧基）-Γ，3, 4, 4'，5, 6-六氫螺[吡 喃-2, 3' -吡咯并[2, 1-C] [1，4]惡嗪]-6' -甲醛
[0056] 取(λ 8g(L 2mmol)化合物11，溶解于四氫呋喃（40ml)中，冰水冷卻后，加入L 3ml 4mol/L的鹽酸，加畢后升至室溫反應5h，冰水冷卻后加入飽和碳酸氫鈉淬滅反應，用乙酸 乙酯萃取4次，合并有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌1次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮后粗產 品經硅膠柱層析純化得到無色液體（12)0. 53g，收率為86. 0%。
[0057] IH NMR (400MHz, CDC13) : δ 9. 45 (s, 1H), 7. 45 - 7. 30 (m, 10H), 6. 91 (d, J = 4. 1Hz, 1H), 5. 98 (d, J = 4. 1Hz, 1H), 4. 77 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 4. 78 - 4. 68 (m, 4H), 4. 56 (d, J =12. 1Hz, 1H), 4. 55(d, J = 12. 1Hz, 1H), 4. 02 (d, J = 14. 0Hz, 1H), 3. 98 (ddd, J = 12. 4, 4. 8, 2. 8Hz, 1H), 3. 95(dd, J = 12. 4, 2. 4Hz, 1H), 3. 74 (br s, 1H), 3. 56 (dd, J = 12. 4, 0. 8Hz, 1H), 2. 29(dd, J = 12. 4, 12. 2Hz, 1H), 2. 07 (dd, J = 12. 4, 4. 8Hz, 1H)； HRMS(ESI):calcd for C26H27N05Na[M+Na]+456. 1781，found 456.1762. 〇
[0058] 步驟11合成目標化合物
[0059] 取0. 25g(0. 6mmol)化合物12溶解在干燥的二氯甲烷（30ml)中，降溫至-78°C，加 入四氯化鈦，于此溫度反應40h，用飽和碳酸氫鈉淬滅反應，用乙酸乙酯萃取4次，合并有機 相用飽和氯化鈉溶液洗滌1次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮后粗產品經硅膠柱層析純化得 到白色固體（Xylapyrroside A)0. lg，收率為 70.0%。
[0060] IH NMR (400MHz，CD30D) : δ 9. 39 (s，1H)，7. 04 (d，J = 4. 0Hz，1H)，6. 09 (d，J =4. 0Hz, 1H), 4. 86 (d, J = 15. 8Hz, 1H), 4. 77 (d, J = 15. 8Hz, 1H), 4. 62 (d, J = 13. 9Hz, 1H), 4. 10(ddd, J = 11. 5, 5. 3, 2. 8Hz, 1H), 4. 00 (d, J = 14. 0Hz, 1H), 3. 83 (br d, J = 12. 0Hz, 1H), 3. 81 (m, 1H), 3. 78 (br d, J = 12. 0Hz, 1H), 2. 02 (dd, J = 12.8,11· 6Hz, 1H), L 92 (dd, J= 12.8,5. 3Hz, 1H) ；HRMS (EI) calcd for Cl 1H16N03 [M] +253 .0950, found253. 0952。
[0061] 實施例2
[0062] 步驟 I 合成（S) -I- ((R) -2, 2_ 二甲基-1，3_ 二氧戊燒-4-基）丁 -3-稀-I-醇化 合物2的操作和實施例1的操作相同，反應試劑烯丙基氯化鎂改為烯丙基溴化鎂，收率為 80%
[0063] 步驟 2 合成（R) _4_ ((S)-1-(節氧基）丁 _3_ 稀-1-基）_2, 2_ 二甲基 _1，3_ 二氧 戊烷化合物3的操作和實施例1的操作相同，反應試劑溴化芐改為氯化芐，收率為75% ;
[0064] 步驟3合成（2R，3S) -3-(芐氧基）己-5-烯-1，2-二醇
[0065] 取 2g 化合物 3(7.6mmol)溶解在 CH2C12(20ml)中，冷至 0°C，加入 4N HCl(6ml)， 繼續反應2h后加入飽和碳酸氫鈉淬滅，用乙酸乙酯萃取4次，合并有機相后用飽和氯化鈉 洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮后粗產品經硅膠柱層析純化得到無色液體（4) I. 4g， 收率80. 0%。
[0066] 步驟4合成（2R，3S)-3-(芐氧基）-1-((叔丁基二甲基硅烷基）氧基） 己-5-烯-2-醇
[0067] 取9g (5. 8mmol)化合物4,溶解在干燥的二氯甲烷（IOml)中，充入氮氣保護，冰水 浴冷卻后，依次加入2, 6-二甲基吡啶（6.0ml)和叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯（11ml)，加 畢于此溫度反應3h，加水淬滅反應，用IM硫酸氫鉀洗滌一次，水相用二氯甲烷萃取2次，合 并有機相用飽和氯化鈉洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮后粗產品經硅膠柱層析純化 得到淺黃色液體（5) 10. 9g，收率80. 0%。
[0068] 步驟5合成（（(2R，3S) -2, 3-雙（芐氧基）己-5-烯-基）氧基）（叔丁基）二甲 基硅烷化合物6的操作和實施例1的操作相同，反應試劑溴化芐改為氯化芐，收率為85%。
[0069] 步驟6合成（(2R，3S) -2, 3-雙（芐氧基）-4-(環氧乙烷-2-基）丁氧基）（叔丁 基）二甲基硅烷化合物7的操作和實施例1的操作相同，反應溶劑二氯甲烷改為三氯甲烷， 收率為73%。
[0070] 步驟7合成（4S，5R)-4,5_雙（芐氧基）-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基）氧 基）-1_碘代己-2-醇
[0071] 取L 0g(2. 3mmol)化合物7,溶解在無水甲醇（30ml)中，依次加入0· 46g(2. 7mmol) 碘化鉀，lg(2. 7mmol)三氯化鈰，完后于室溫反應5h，直接濃縮后粗產品經硅膠柱層析純化 得到無色液體（8) 2. lg，收率80. 0%。
[0072] 步驟8合成（4S，5R)-4,5_雙（芐氧基）-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基）氧 基）-1-碘代己-2-酮化合物9的操作和實施例1的操作相同，反應溶劑二氯甲烷改為三氯 甲烷，收率為88%。
[0073] 步驟9合成1-((45,5幻-4,5-雙（芐氧基）-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基）氧 基-2-氧代己基）-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基）氧基）甲基）-IH-吡咯-2-甲醛
[0074] 取lg(l. 7mmol)化合物10,溶解于無水乙醇（30ml)中，室溫下加入 0. 09g(l. 7mmol)氫氧化鉀，攪拌5min后加入0. 36g(l. 7mmol)化合物9,完后繼續反應4h， 加水淬滅，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有機相用飽和氯化鈉洗滌一次，無水硫酸鎂干 燥，過濾，濃縮后粗產品經硅膠柱層析純化得到無色液體（11)0. 94g，收率85.0%。
[0075] 步驟 10 合成（2S，4S，5R) -4, 5-雙（芐氧基）-Γ，3, 4, 4'，5, 6-六氫螺[吡 喃-2, 3' -吡咯并[2, 1-C] [1，4]惡嗪]-6' -甲醛化合物12的操作和實施例1的操作相同， 反應試劑4mol/L的鹽酸改為lmol/L的硫酸，收率為80%。
[0076] 步驟11合成目標化合物的操作和實施例1的操作相同，反應溶劑二氯甲烷改為三 氯甲烷，收率為68%。
【主權項】
1. 一種選擇性天然產物Xylapyrroside A的合成方法，其特征在于，通過以下合成步 驟：1) 以化合物（R) - (+) -2, 2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-甲醛（1)為起始原料，按Scheme 1合成路線合成化合物9 :2) 制得的中間體9和原料10,按Scheme 2合成路線合成目標產物：其中： 步驟1 :原料（R)-(+)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-甲醛（1)在一種醚類溶劑中與 一種烯丙基金屬試劑反應，經萃取、干燥、濃縮和硅膠柱層析純化后得到化合物2 ; 步驟2 :化合物2在一種鹵代烴或醚類溶劑中與一種保護劑反應，經萃取、干燥、濃縮和 硅膠柱層析純化后得到化合物3 ;所說的保護劑選自一種鹵代芐基和一種堿； 步驟3 :化合物3在一種鹵代烴溶劑中與一種酸反應，經萃取、干燥、濃縮和硅膠柱層析 純化后得到化合物4 ; 步驟4 :化合物4在一種鹵代烴或醚類溶劑中與一種保護劑反應，經萃取、干燥、濃縮和 硅膠柱層析純化后得到化合物5 ;所說的保護劑選自一種有機硅烷和一種堿； 步驟5 :化合物5在一種鹵代烴或醚類溶劑中與一種保護劑反應，經萃取、干燥、濃縮和 硅膠柱層析純化后得到化合物6 ;所說的保護劑選自一種鹵代芐基和一種堿； 步驟6 :化合物6在一種鹵代烴或醚類溶劑中與間氯過氧苯甲酸反應，經萃取、干燥、濃 縮和硅膠柱層析純化后得到化合物7 ; 步驟7 :化合物7在一種醇類溶劑中，與鹵化鈉或鹵化鉀在三氯化鈰催化下反應，經萃 取、干燥、濃縮和硅膠柱層析純化后得到化合物8 ; 步驟8 :化合物8在一種鹵代烴溶劑中，與一種氧化劑反應，經萃取、干燥、濃縮和硅膠 柱層析純化后得到化合物9。 步驟9 :化合物9和化合物10在一種有機溶劑中和一種堿存在的條件下反應，經萃取、 干燥、濃縮和硅膠柱層析純化后得到化合物11 ; 步驟10 :化合物11在一種鹵代烴溶劑或醚類溶劑中與一種酸反應，經萃取、干燥、濃縮 和硅膠柱層析純化后得到化合物12 ; 步驟11 :化合物12在一種鹵代烴溶劑中，與一種路易斯酸反應，經萃取、干燥、濃縮和 硅膠柱層析純化后得到目標化合物。2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1中所說的烯丙基金屬試劑選自烯丙 基溴化鎂、烯丙基氯化鎂。3. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟1、步驟2、步驟4、步驟5、步驟6 或步驟10中所述的醚類溶劑選自C2~C4的脂肪醚或脂環醚。4. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟2、步驟3、步驟4、步驟5、步驟 6、步驟8、步驟10或步驟11中所述的鹵代烴溶劑選自C1~C4的鹵代烴。5. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟2中所述的鹵代芐基選自溴化芐 或氯化芐。6. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟2中所述的堿選自氫化鈉或氫化 鉀。7. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟3中所述的酸選自鹽酸、三氟乙 酸、對甲苯磺酸。8. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟4中所述的有機硅烷選自叔丁基 二甲基氯硅烷，叔丁基二苯基氯硅烷或叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯。9. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟4中所述的堿是叔胺。10. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟5中所述的鹵代芐基選自溴化 芐或氯化芐。11. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟5中所述的堿選自氫化鈉或氫 化鉀。12. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟7中所述的醇類溶劑選自C1~ C4的脂肪醇。13. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟7中所說的鹵化鈉選自碘化鈉、溴化 鈉或氯化鈉；所說的鹵化鉀選自碘化鉀、溴化鉀或氯化鉀。14. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟8中所說的氧化劑是過釕酸四丙胺 鹽或（1，1，1-三乙酰氧基）-1，1-二氫-1，2-苯碘酰-3 (1H)-酮（戴斯-馬丁氧化劑）。15. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟9中的一種有機溶劑選自N，N-二甲 基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、甲醇或乙醇。16. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟9中所說的堿是氫化鈉，氫化鉀，氫 氧化鉀，氫氧化鋰，或氫氧化鈉。17. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟10中所說的酸是鹽酸，硫酸，磷酸， 對甲苯磺酸，樟腦磺酸，對甲苯磺酸吡啶鹽。18. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟11中所說的路易斯酸選自氯化鋁、 氯化鐵、三氟化硼、四氯化鈦。
【文檔編號】C07D498/20GK105859745SQ201510028526
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2015年1月20日
【發明人】胡金鋒, 魏邦國, 李明, 熊娟, 楊國勛
【申請人】復旦大學