抗寄生物劑的制作方法

專利名稱：：抗寄生物劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及五氟硫代苯曱酰胺基乙腈衍生物。本發明還涉及含有這種化合物的藥物組合物及它們在治療寄生物^f曼染中的應用。
背景技術：
：對控制寄生物侵染的新型藥劑存在持續的需要，這種寄生物侵染代表對人和動物健康的威脅。特別是，由于越來越多的寄生物(特別是對目前已核準用于這種適應癥的許多試劑具有耐受性的線蟲)的盛行，需要新型藥劑來控制家畜動物的內寄生物侵染。歐洲專利申請EP0953565A2(NihonNohyakuCo.,Ltd.)描述了一類酰胺基乙腈衍生物，并且報道了這些化合物具有殺蟲性質。國際專利申請WO2002/060257Al(NovartisAG)記載了同一類物質對內寄生物(endoparasite)具有活性。相關類和亞類在以下參考文獻中討論WO2002/049641A2(Novartis)、WO2002/050052Al(Syngenta)、WO2005/044784Al(Novartis)、WO2005/121075-Al(Novartis)和WO2006/043654(NihonNohyakuCo.,Ltd.)。這些藥劑的作用機理尚未完全闡明。作為替代性或改進的治療劑的其它化合物的需要。優選的化合物應當是有力的殺寄生物劑，同時對宿主動物表現出沒有或幾乎沒有毒性，并且這種優選的化合物應當以穩定、不吸濕和容易配制的物理形式存在。其應當具有高生物可用性、代謝穩定、并且具有良好的藥代動力學特性。當意圖用于家畜動物中時，該化合物應以以下方式被清除即，使保留時間(withholdingtime)最小化，而不會對食物鏈顯示危險。
發明內容在第一方面，本發明提供了下式的化合物:R(I)或其互變異構體或藥物前體，或者所述化合物、互變異構體或藥物前體的藥學可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地選自H、卣素、CN、CF3和CONH2。在另一方面，本發明提供了式(I)的化合物或其互變異構體或藥物前體，或者所述化合物、互變異構體或藥物前體的藥學可接受的鹽作為藥物的應用。在另一方面，本發明提供了式(I)的化合物或其互變異構體或藥物前體，或者所述化合物、互變異構體或藥物前體的藥學可接受的鹽在制備治療宿主動物的寄生物侵染(parasiticinfestation)的藥物中的應用。在另一方面，本發明提供了一種治療宿主動物中寄生物侵染的方法，所述方法包括用有效量的式(I)的化合物或其互變異構體或藥物前體，或者所述化合物、互變異構體或藥物前體的藥學可接受的鹽來治療所述宿主動物。在另一方面中，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括式(I)的化合物或其互變異構體或藥物前體或者所述化合物、互變異構體或藥物前體以及藥學可接受的載體。具體實施例方式對本發明來說，應用以下定義"囟素"包括氟、氯、溴或碘。本說明書中所使用的術語"藥學可接受的"，例如當涉及鹽和溶劑時，包括"獸醫學可接受的"和"農學可接受的"。式(I)的化合物具有在以下結構式中標記為"/"的不對稱碳原子6(手性中心)。因此，式(I)的化合物可作為光學異構體存在。本發明包消旋物)。(I)某些式(I)的化合物可作為幾何異構體存在。本發明包含順式(z-)或反式(E-)構型的這種化合物及這些幾何異構體的混合物。某些式(I)的化合物可以以一種以上互變異構形式存在。本發明包含所有這種互變異構體及它們的混合物。本發明包括所有藥學可接受的經同位素標記的式(I)的化合物，其中一個或更多個原子被具有相同原子序數但原子質量或質量數與在自然界中占主導地位的原子質量或質量數不同的原子所替代。適于包含在本發明化合物中的同位素的例子包括氫的同位素(如2H和3H)、碳的同位素(如"C、"C和"C)、氯的同位素(如36C1)、氟的同位素(如"F)、碘的同位素(如1231和1251)、氮的同位素(如"N和"N)、氧的同位素(如150、170和180)和硫的同位素(如"S)。某些經同位素標記的式(I)的化合物，例如，那些加入放射性同位素的式(I)的化合物，可用于藥物和/或基體組織(substratetissue)分布研究中。放射性同位素氚(即，3H)和碳-14(即，"C)特別可用于該目的，因為其容易加入和易于檢測。以較重的同位素(如氘，即，2H)取代可得到因較大的代謝穩定性而產生的某種治療優勢，例如，提高的體內半衰期或降低的劑量需要，因此在某些情況中可能是優選的。以正電子發射性同位素(如11。18F、"O以及"N)取代可用于檢測基質受體占有率的正電子發射拓樸圖(PositronEmissionTopography,PET)研究中。經同位素標記的式(I)的化合物通常可通過本領域技術人員已知的常規技術制備，或通過類似于所附實施例和制備中所述者的那些方法使用合適的經同位素標記的試劑替代先前使用的非經同位素標記的試劑來制備。具有堿性官能團的某些式(I)的化合物能夠與酸形成加成鹽。具有酸性官能團的某些式(I)的化合物能夠與合適的堿形成鹽。這種鹽包含在本發明的范圍內，其程度為它們對于獸醫學或農學應用是可接受的。合適的酸加成鹽由形成無毒鹽的酸形成。例子包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氬鹽/碳酸鹽、硫酸氬鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己基氨基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、曱酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、輕乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、曱基硫酸鹽、萘曱酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、椋櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、糖質酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯^黃酸鹽、三氟乙酸鹽和昔萘酸鹽(xinafoate)。合適的堿鹽由形成無毒鹽的堿形成。例子包括下述物質的鹽鉛、精氨酸、千星(benzathine)、鈣、膽堿、二乙胺、二醇胺(diolamine)、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡曱胺、乙醇胺、鉀、鈉、氨基丁三醇和鋅。也可形成酸和石咸的半鹽，例如，半石克酸鹽以及半4丐鹽。至于合適鹽的綜述，參見HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUsebyStahlandWermuth(Wiley-VCH,2002.式(I)的化合物的藥學可接受的鹽可通過下列三種方法中的一種或更多種來制備(i)通過將式(I)的化合物和所需的酸或堿反應；(ii)通過從式(I)的化合物的合適前體上去除酸-或堿-不穩定的保護基，或者通過使用所需的酸或堿來使合適的環狀前體如內酯或內酰胺開環；(iii)通過用合適的酸或堿或者用合適的離子交換柱來將式(I)的化合物的一種鹽轉化為另一種。所有三種反應典型地在溶液中進行。得到的鹽可沉淀出來并通過過濾收集，或者可通過溶劑的蒸發來回收。式(I)的化合物及其鹽可以以從完全無定形到完全結晶的連續固體狀態存在。術語"無定形"是指這樣的狀態即，其中物質在分子水平上不具有大范圍有序性，并且可根據溫度而顯示固體或液體的物理性質。典型地，這種材料不會產生獨特的x射線衍射圖型，并且盡管顯示固體性質，^旦更正式地-故稱為液體。當加熱時，發生^v固體到液體性質的變化，其特征在于典型地為二級的相變("玻璃化轉變")。術語"結晶"是指這樣的固相即，其中物質在分子水平上具有規則有序的內部結構，并且產生具有固定峰的獨特的X射線衍射圖形。這種物質在充分加熱時也將顯示液體性質，但從固體到液體的轉變的特征在于典型地為一級的相變("熔點，，)。式(I)的化合物及其鹽也可以以非溶劑化和溶劑化形式存在。術語"溶劑合物"在這里用于描述包含本發明化合物及一種或更多種藥學可接受的溶劑分子(例如，乙醇)的分子絡合物(molecularcomplex)。當所述溶劑是水時，使用術語"水合物"。目前可接受的有機水合物的分類系統是如下分類系統其定義了隔離部位水合物、通道水合物或金屬離子配位的水合物——參見PolymorphisminPharmaceuticalSolidsbyK.R.Morris(Ed.G.G.Brittain:MarcelDekker,1995)。隔離部位水合物(isolatedsitehydrate)是其中通過插入有機分子而使水分子彼此隔離而不會直接接觸的水合物。在通道水合物(channelhydrate)中，水分子位于晶格通道中，在那里它們與其它水分子鄰接。在金屬離子配位水合物(metal-ioncoordinatedhydrate)中，水分子被鍵結到金屬離子。當溶劑或水被緊密結合時，絡合物(complex)將具有與濕度無關的明確的化學計量。然而，當溶劑和水^C不牢固地結合時，如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中時，水/溶劑含量將取決于濕度和干燥條件。在這種情況中，非化學計量將是規范(norm)。根據本發明的藥學可接受的溶劑合物包括其中結晶溶劑可被同位素取代的那些，例如，D20、d6-丙酮或d6-DMSO。本發明范圍內還包括多組分絡合物(除鹽及溶劑合物以外)，其中藥物和至少一種其它組分以化學計算量或非化學計算量存在。此類型的絡合物包括包合物(clathrate)(藥物-基質(drug-host)包合配合物)及共晶體(co-crystal)。后者一般被定義為通過非共價相互作用結合在一起的中性分子組分的結晶絡合物，但也可形成中性分子和鹽的絡合物。共晶體可通過熔融結晶、通過從溶劑重結晶、或者通過將多種組分在一起物理研磨來制備——參見ChemCommun,12，1889-1896,byO.AlmarssonandM.J.Zaworotko(2004).至于多組分絡合物的一般性綜述，參見JPharmSci，^(8)，1269-1288,byHaleblian(August1975)。當經受合適的條件時，式(I)的化合物及其鹽也可以以介晶狀態(結晶相(mesophase)或液晶)存在。結晶狀態是介于真正的結晶與真正的液態(熔融體或溶液)之間的中間狀態。因溫度變化而出現的介晶現象被描述為"熱致的"，而由加入第二組分(如水或另一種溶劑)而引起者被描述為"溶致的"。有可能形成溶致介晶相的化合物被描述為"兩親性的(amphiphilic)",并且由具有離子極性首基(如-COCTNa+、-COCTK+或-S(VNa+)或非離子極性首基(如-N-N+(CH3)3)的分子組成。更多信息參見CrystalsandthePolarizingMicroscope,byN.H.HartshorneandA.Stuart,4thEdition(EdwardArnold,1970)。的鹽、溶劑合物、多組分絡合物和液晶以及該化合物的鹽的溶劑合物、多組分絡合物及液晶。在式(I)的化合物的一個優選實施方式中，R1、R2、R3、114和115各自獨立地選自H、F、Cl、Br、CN和CF3。更優選地，R1、R2、R3、R4和RS中的至少一個是CN,且R1、R2、R3、！^和RS中的至少兩個是H。仍然更優選地，R'和RA為H，W和I^中的一個為H且另一個為CN,且R5選自F、Cl、Br和CF3。在式(I)的化合物的另一個優選實施方式中，R1、114和115各自獨立地選自H、卣素和CF3，R2和R3中的一個為CN且另一個選自H和CN。在式(I)的化合物的另一個優選實施方式中，Ri和I^各自是H，且R5選自C1、Br和CF3。在式(I)的化合物的另一個優選實施方式中，R1、R2、R3、W和R5各自獨立地選自H、CN和CFg。在式(I)的化合物的另一個優選實施方式中，R1、R"和I^各自是H。10在式(I)的化合物的另一個優選實施方式中，W為CN。在式(I)的化合物的另一個優選實施方式中，RS為CF3。特別優選的式(I)的化合物包括N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-曱基乙基}-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-KlR)-l-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-曱基乙基》-4-五氟^^代苯曱酰胺，N-KlS)-l-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-甲基乙基)-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-[2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-l-氰基-l-曱基乙基]-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-[2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-(lR)-l-氰基-l-曱基乙基]-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-[2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-(1S)-1-氰基-1-曱基乙基]-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-(l-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-曱基乙基)-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-((lR)-l-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-l-甲基乙基}-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-((lS)-l-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-l-曱基乙基》-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-(2-[2-氯-5-氰基-3-(三氟曱基)苯氧基]-l-氰基-l-曱基乙基)-4-五氟^i代苯曱酰胺，N-(2-[2-氯-5-氰基-3-(三氟曱基)苯氧基]-(lR)-l-氰基-l-曱基乙基}_4-五氟硫代苯曱酰胺，N-(2-[2-氯-5-氰基-3-(三氟曱基)苯氧基]-(lS)-l-氰基-l-曱基乙基}_4-五氟硫代苯曱酰胺，N-[2-(2-氯-4,5-二氰基苯氧基)-l-氰基-l-曱基乙基]-4-五氟硫代苯甲酰胺，N-[2-(2-氯-4，5-二氰基苯氧基)-(lR)-l-氰基-l-曱基乙基]-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-[2-(2-氯-4，5-二氰基苯氧基)-(lS)-l-氰基-l-曱基乙基]-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-(l-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-曱基乙基)-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-((lR)-l-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-曱基乙基》-4-五氟硫代苯曱酰胺，和N-KlS)-l-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-曱基乙基)-4-五氟硫代苯曱酰胺，或上述化合物的藥學可接受的鹽。更優選的式(I)的化合物是N-KlS)-l-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-曱基乙基}-4-五氟硫代苯曱酰胺及其藥學可接受的鹽。在另一方面，如下所述，本發明提供了式(I)的化合物或其藥學、獸醫學或農學可接受的鹽，或者前述任一實體的藥學、獸醫學或農學可接受的溶劑合物(包括水合物)的制備方法。對本領域技術人員來說顯而易見的是，在本發明化合物的合成期間，敏感官能團可能需要進行保護和去保護。這可通過，例如，如"ProtectiveGroupsinOrganicSystems"byTWGreeneandPGMWuts,JohnWiley&ConsInc(1999)及其中的參考文獻所述的常規方法來進行。以下方法是可用于獲得本發明化合物的一般合成方法的說明。當R1、R2、R3、114和115中的一個或更多個含有反應性官能團時，則在式(I)的化合物的合成期間可根據標準步驟來提供額外的保護。在下述方法中，對于在式(I)的化合物的合成中使用的所有合成前體，R1、R2、R3、！^和RS的定義意圖任選地包括合適的受保護變體P1、P2、P3、P"以及P5，其中R1、R2、R3、114和115如式(1)中的定義者。用于這些官能團的這種合適的保護基如這里所列的參考文獻中所述，且這些保護基的應用當需要時意圖具體地落在本發明所述用于制備式(I)的化合物及其前體的方法的范圍內。當使用了適合的保護基時，這些保護基必須隨后被去除以得到式(I)的化合物。去保護可根據標準步驟(包括本文中列出的參考文獻中所描述的那些方法)來進行。L.式(I)的化合物的合成<image>imageseeoriginaldocumentpage13</image>1.1酰胺4建形成式(I)的化合物(其中R1、R2、R3、R"和RS如式(I)中的定義)可通過將式(II)的氨基-腈(其中R1、R2、R3、114和115如式(1)中的定義)與式(111)的酸或適當活化的酸衍生物(如酰面、酯或酐)偶聯來合成。<image>imageseeoriginaldocumentpage13</image>本領域技術人員將意識到許多標準文獻反應條件可用于進行這種酰胺形成；其中的一些在"Amidebondformationandpeptidecoupling"C.A.G.N.MontalbettiandV.Falque,Tetrahedron,2005,61,10827-10852中綜述。<image>imageseeoriginaldocumentpage13</image>例如，式(n)的氨基-腈可與式(iv)的酰氯在偶極性疏質子溶劑(諸如四氫呋喃)中、在堿(如二異丙基乙胺)的存在下、在低溫(一般為o。c)反應2至24小時。可選擇地，式(ni)的酸可與式(n)的氨基-腈在極性溶劑(諸如N,N-二曱基曱酰胺)中、在O-(乙氧基羰基)氰亞曱基氨基)-N,N，N，,N，-四曱基脲四氟硼酸鹽的存在下、在i成(如二異丙基乙胺)的存在下、在低溫(一般為0。C)、在惰性氣氛中反應2至24小時。1.2芳基鹵的親核置換式(I)的化合物(其中R1、R2、R3、114和115如式(1)中的定義)也可通過式(V)的醇與式(VI)的芳基卣(其中R1、R2、R3、R，口RS如式(I)中的定義，且Ha卜氟或氯，優選氟)的反應來合成。(vi)(v)例如，可在低溫(通常為0。C)將^又丁醇鉀加入到式(V)的化合物和式(VI)的化合物在偶極性疏質子溶劑(如四氫呋喃)中的溶液中，然后任選地在氮氣中于室溫進行長時間(通常為16-24小時)的反應。可選擇地，在室溫將叔丁醇鉀加入到式(V)的化合物和式(VI)的化合物在偶極性疏質子溶劑(如四氫呋喃)中的溶劑中，然后任選地在氮氣中于55-75°C的溫度(通常為WC)進行長時間(通常為1&M小時)的反應。也可任選地在惰性氣氛中、在合適的溶劑(通常為N,N-二曱基曱酰胺)中使用諸如氬化鈉的其它石成。可選4奪地，將在四氫呋喃中的ik丁醇鉀加入到式(V)的化合物和式(VI)的化合物在二曱亞砜中的溶液中，然后任選地在氮氣中于室溫進行長時間(通常為16-24小時)的反應。當使用某些式(VI)的芳基氟(其中Ha卜氟)時，該反應需要無水二曱亞砜。式(V)的醇的單獨的對映體可通過手性HPLC使用標準文獻色譜條件而從外消旋物獲得。例如，在500mmx50mmIDChiralcelAD-H5口上以50ml/min的流速使用曱醇/乙醇/己烷混合物作為洗脫液。這些式(V)的對映體也可用于親核置換反應以得到式(I)的化合物的單獨的對映體。對于該反應，當使用式(VI)的化合物(其中Hal:氟，且R1、R2、R3、114或115中的一個或更多個也是氟)時，則每個單獨的氟原子易于發生置換而得到區域異構體的混合物。1.3式ai)的氨基-腈的合成鄉圖A式(II)的化合物(其中R1、R2、R3、114和115如式(1)中的定義)可如流程圖A所示般進行合成。式(VII)的羥基丙酮可通過與式(VIII)的化合物1，2-雙(三曱基甲硅烷基氧基)乙烷和三氟曱磺酸三曱基曱硅烷基酯在無水的偶極性疏質子溶劑(如四氫呋喃)中于室溫反應10-30小時(一般為18小時)而被保護為式(IX)的乙烯縮酮(ethyleneketal)。式(X)的化合物(其中R1、R2、R3、反應來合成。例如，將叔丁醇鉀于低溫(一般為0。C)加入到式(IX)的化合物與式(VI)的化合物在偶極性疏質子溶劑(如四氫呋喃)中的溶液中，然后任選地在氮氣中于室溫進行長時間(一般為16-24小時)的反應。式(X)的縮酮可通過在酸催化劑(如2M鹽酸)的存在下在丙酮中回流15-30小時(一般為20小時)的時間來去保護得到式(XI)的苯氧基酮。式(II)的式(XI)的酮可在曱醇氨(methanolicammonia)中于室溫與氯化銨反應15-45分鐘，然后加入氰化鈉并于室溫繼續反應15-70小時。式(II)的氨基-腈(其中R1、R2、R3、R"和RS如式(I)中的定義)具有一個對于腈來說位于a位的立體中心，條件是R1、R2、R3、114和115不具有制備為立體化學上純的。一些這樣的方法在以下文獻中描述Org丄etters，2000,2，6，867-870;Tetrahedron—Asymmetry2001，12，1147-1150;丄Amer.Chem.Soc.2003,125,5634-5635;J.Amer.Chem.Soc.,1998，120,5315-5316;TetrahedronLeters，1996,37，33，5839-5840;以及Org.Letters,2004,5,26，5027-5029。1.4式av)的酰氯可根據流程圖B來制備4-五氟硫代苯曱酰氯.式(XIII)的化合物l-碘-4-(五氟硫代)苯可通過下述步驟來制備使4-(五氟硫代)苯胺與亞硝酸鈉在鹽酸水溶液中反應形成重氮鹽，然后使該重氮鹽與^l化鉀反應。該重氮鹽優選在0。C形成；隨后的》典化可于室溫經過18-60小時的時間來進行。式(XIV)的烯烴可通過使式(XIII)的碘代化合物與三丁基(乙烯基)錫在以下條件下反應1-5小時(一般為1.5小時)來制備使用四(三苯膦)4巴(0)催化劑，在極性溶劑(如N,N-二曱基曱酰胺)中，于10(TC，在氮氣中。式(XV)的酸可通過在以下條件下使用例如高碘酸鈉(periodate)來氧化式(XIV)的烯烴而制備在乙腈/四氯化碳/水溶劑混合物中，在水合氯化釕(III)催化劑的存在下，在惰性氣氛中，于室溫，進行l-20小時的氧化。式(IV)的酰氯可使用本領域技術人員公知的文獻技術而從式(XV)的酸來制備。一般在65。C與過量的亞碌u酰氯一起加熱2-4小時。式(XV)的酸可通過二氧化碳與由(XIII)生成的有機金屬物種反應而直接從式(XIII)的化合物制備；例如，使用異丙基氯化鎂，在無水疏質子溶劑(如四氫呋喃)中進行反應。式(XV)和(IV)的化合物也可通過商業渠道獲得。1.5式(V)的氨基-醇的合成o式(V)的氨基-醇可如流程圖C所示般制備。式(XVI)的氨基-腈可使丙酮可在曱醇氨中與氯化銨與室溫反應15-45分鐘，然后加入氰化鈉并于室溫繼續進行15-25小時的反應。式(V)的酰胺可通過式(IV)的酰氯與式(XVI)的氨基-腈的反應來制備。例如，式(XVI)的氨基-腈可與式(IV)的酰氯(其中R7、R8、R9、R^和R")在以下條件下反應在偶極性疏質子溶劑(如四氫呋喃)中，在堿(如二異丙基乙胺)的存在下，于低溫(一般為0°C)反應2至24小時。171.6式(VI)的芳基卣大部分式(VI)的芳基卣是市售的，或者可通過本領域技術人員公知的標準文獻技術來制備。以下實施例舉例說明了一些成功的合成轉化，并且不代表窮舉式的列表。4-氰基-2-氟苯曱酰胺可通過在合適的溶劑(如乙腈)中在1,1，-二羰基二咪唑的存在下使用氫氧化銨水溶液(35%)對4-氰基-2-氟苯曱酸進行氨解來制備。2-氟對苯二曱腈可通過在適合的溶劑(如乙腈)中于30-60。C(一般為50。C)的溫度與氯化把(II)反應15-30小時(一般為24小時)而從4-氰基-2-氟苯曱酰胺制備。4-間苯二曱腈可通過與羥胺-O-磺酸在水溶液中于50"€反應數小時(通常為5小時)而從2-氟-5-曱酰基苯基腈制備。鄉圖D(XVII)(XVIII)(XIX)網流程圖D顯示了化合物(XX),即4-氯-3-氟-5-(三氟曱基)苯基腈的制備。化合物(XVIII)可通過在合適的溶劑(如乙腈)中在氯化鐵(III)的存在下使用N-溴琥珀酰亞胺對2-氨基-3-氟-三氟曱苯進行溴化而制備。腈(XIX)可通過以下方式而從化合物(XVIII)制備通過在微波爐(標準型號CEM300W)中于160。C加熱數小時(通常為6小時)而使化合物(XVIII)與氰化鈉在合適的溶劑(如1-曱基-2-吡咯烷酮)中在溴化4臬(11)的存在下反應。化合物(XIX)可通過標準Sandmeyer條件使用亞硝酸叔丁酯和氯化銅(I)而被轉化成化合物(XX)。5-氰基-2-氟苯曱酸曱酯可通過以下條件而從3-溴-4-氟-苯基腈來制備在60。C，在一氧化碳氣氛中，在堿(如三乙胺)和合適催化劑(一般為[l,l，-雙(二苯基磷基)二茂鐵]二氯鈀(II)的存在下，在曱醇中加熱2.官能團的相互轉化式(I)的化合物或式(V)的化合物中的取代基R1、R2、R3、R"和R5(它們如式(I)中的定義)可被轉化為(如果在化學上可行)式(I)中定義的其它取代基。(XXI)式(I)的化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5中之一為-C(0)NH2)可使之一是-C(O)OH)來制備。本領域技術人員將意識到許多標準文獻反應條件可用于進行這種酰胺形成；其中的一些一皮綜述于"Amidebondandpeptidecoupling",C.A.GN.MontalbettiandV.Falque，Tetrahedron,2005,61，10827-10852中。式(XXI)的酸(其中R1、R2、R3、R4、R5之一是C(0)OH，且R1、R2、R3、R"和R5中的其它基團如式(I)中的定義)可通過以下條件而從相應的烷基酯制備將所述相應的烷基酯與一水合氫氧化鉀在四氫呋喃:水(l:l)中于室溫反應過夜。酸可通過與重氮曱烷或(三甲基甲硅烷基)重氮曱烷的反應而被轉化成曱酯。式(XXI)的烷基S旨(其中R1、R2、R3、R4和R5之一是-C(0)0-烷基)可在以下條件下從相應的溴代化合物獲得在醇的存在下，在溶劑(如N,N-二曱基曱酰胺)中，使用一氧化碳進行鈀催化的羰基化反應。這些酯可使用本領域技術人員公知的文獻步驟而直接轉化成酰胺。這些溴代化合物也可經歷多種有機金屬偶聯反應。對于這些反應，分子中別處的敏感官能團可能需要適當保護。例如，在疏質子溶劑(如四氫呋喃)中在惰性氣氛中使用丁基鋰進行鋰化，得到中間體芳基鋰物種，其可與氯曱酸酯反應得到式(I)的化合物和式(V)的化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5之一是-COOMe)。本領域技術人員還應理解，在所描述的某些方法中，所采用的合成步驟的順序可以變化，并且取決于多種因素，諸如具體基質上存在的其它官能團的性質、關鍵中間產物的可用性和所采用的保護基策略(如果有的話)等。很明顯，這些因素也會影響用于所述合成步驟的試劑的選才奪。本領域技術人員將理解，本發明的化合物可通過不同于本文所述者的方法、通過采用本文所述的方法、和/和采用本領域(例如本文所述的4頁i或)才中制的方法和4吏用"i者如"ComprehensiveOrganicTransformations—AGuidetoFunctionalGroupTransformations",RCLarock，Wiley-VCH(1999orlatereditions)的標準教科書所述技術來制備。應理解，這里所提及的合成轉化方法僅僅是示例性的，且它們可以以不同順序進行以便能夠有效地組裝所需化合物。化學領域技術人員將對于指定目標化合物的合成反應的最有效順序行使其判斷和技能。式(I)的化合物具有抗寄生物活性，因此可用于在宿主動物內控制寄生物侵染。寄生物可以是內寄生物(如蠕蟲)或外寄生物(如節肢動物)。蠕蟲的例子包括扁形動物門(如絳蟲和吸蟲)的寄生物，例如，片吸蟲屬、擬片形吸蟲屬、同端盤吸蟲屬、槍形吸蟲屬、胰吸蟲屬、肝吸蟲屬(Ophisthorchisspp.)、姜片蟲屬、凈束口吸蟲屬、肺吸蟲屬)；以及線蟲門(如血絲蟲、腸內絲蟲和組織線蟲)，例如，血矛線蟲屬、奧斯他胃蟲屬、古巴毛樣蟲屬、腸結節蟲屬、細頸線蟲屬、網尾線蟲屬、鞭蟲屬、弓首線蟲屬、弓蛔蟲屬、旋毛蟲屬、惡絲蟲屬、鉤蟲屬(Ancyclostomaspp.)、4勾蟲屬(Necatorspp.)、類圃蟲屬、毛細線蟲屬、蛔蟲屬、蟯蟲屬和毛樣線蟲屬。節肢動物的例子包括蜱螨目，包括蜱類[例如，硬蜱屬、牛蜱屬(如微小牛蜱)、花蜱屬、璃眼蜱屬、扇頭蜱屬(如附加扇頭蜱)、血蜱屬、革蜱屬、軟蜱屬(例如，非洲鈍緣蜱)]和螨類(例如，毛虱屬，雞皮刺螨；齊螨屬，例如，齊癬蟲；癢螨屬；足螨屬；蠕形螨螨屬；真癢螨螨屬)；雙翅目，例如，^f尹蚊屬、癥蚊屬、蠅科屬，例如，廄剌蠅以及4無血蠅、皮蠅屬、胃蠅屬、蚋屬)；半翅目(例如，錐鼻蟲屬)；虱目(例如，毛虱屬；顎虱屬)；蚤目(例如，頭梳蚤屬)；網翅目(例如，大蠊屬；蟑螂屬)；以及膜翅目(例如，小黃家蚊)。式(I)的化合物特別可用于蠕蟲侵染的控制。宿主動物可以是哺乳動物或非哺乳動物(如鳥類或魚類)。當宿主動物為哺乳動物時，其可以是人類或非人哺乳動物。非人哺乳動物包括家畜動物和寵物，如牛、綿羊、山羊、馬、豬、狗和貓。式(I)的化合物可通過任何適合的途徑來施用。合適的施用途徑的例子包括口服施用、局部使用和腸胃外施用。途徑的選擇取決于宿主動物的種類和寄生物侵染的性質。例如，口服施用在人類或伴侶動物(companion)宿主情況下或者對內寄生物的治療可以是優選的，而局部施用對可能處理大量家畜動物(如牛群)可能更方便。中施^。通常，其將作為與一J或更多種藥學可接受的賦形劑相結合的制劑來施用。術語"賦形劑"在這里用于描述任何非活性成分的組分。賦形劑的選擇在很大程度上將取決于以下因素諸如具體施用模式、賦形劑對溶解度和穩定性的影響、以及劑型的性質。式(I)的化合物可作為結晶和無定形產品來施用，例如，作為噴霧干燥的分散體或者作為通過熔體擠出或納米研磨來制備的產品。其可通過諸如沉淀、結晶、冷凍干燥、或者噴霧干燥或蒸發千燥的方法而例如作為固體栓劑(solidplug)、粉末或薄膜(例如，速溶薄膜或粘膜粘合性薄膜)而獲得。微波或射頻干燥可用于此目的。可施用式(I)的化合物的方法包括通過膠嚢、丸劑、片劑、粉末、錠劑、吸嚼劑、多顆粒和納米顆粒(multiandnanoparticulates)、凝膠、固溶體、薄膜、噴霧或液體制劑來口服施用。液體形式包括懸浮液、溶液、糖漿、藥水和酏劑。這種制劑可用作軟或硬膠囊中的填料，并且通常包括例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、曱基纖維素、或適合的油、以及一種或更多種乳化劑和/或懸浮劑的載體。液體制劑也可通過固體的復水(reconstitution)來制備，例如，由藥包中固體的復水來制備。口服飲劑(oraldrench)通常通過將活性成分溶解或懸浮在合適的介質中來制備。因此，用于口服施用的組合物可通過將活性成份與適合的極細(finelydivided)稀釋劑和/或崩解劑和/或粘合劑和/或潤滑劑等混合來制備。其它可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑和掩味劑。對于口服劑型，根據劑量，藥物可構成劑型的1wt。/。至80wt%，更典型地構成劑型的5wt。/。至60wt%。用于本文的合適崩解劑的例子包括淀粉羥乙酸鈉、羧曱基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、交聯羥曱基纖維素鈉、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、曱基纖維素、低級烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預膠凝化淀粉和藻酸鈉。通常，崩解劑將構成劑型的1wt。/。至25wt%,優選5wt。/。至20wt%。粘合劑通常用于為片劑制劑賦予內聚性。用于本文的合適粘合劑的例子包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預膠凝化淀粉、羥丙基纖維素及羥丙基曱基纖維素。稀釋劑的例子包括乳糖(一水合物、噴霧干燥的一水合物、無水物等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、淀粉及二水合磷酸氫二4丐。口服制劑也可任選地包含表面活性劑(如十二烷基硫酸鈉及聚山梨醇酯80)和助流劑(如二氧化硅及滑石)。當存在時，表面活性劑可構成片劑的0.2wt。/o至5wt%,且助流劑可構成片劑的0.2wt。/o至lwt%。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂基延胡索酸鈉、以及硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常占片劑的0.25wto/o至10wt%,<尤選0.5wt。/。至3wt%。示例性的片劑含有至多約80%的藥物、約10wt。/。至約90wt%的粘合劑、約0wt。/。至約85wt。/。的稀釋劑、約2wt。/。至約10wt。/。的崩解劑和約0.25wt。/。至約10wt%的潤滑劑。片劑制劑在以下參考文獻中討論"PharmaceuticalDosageForms:Tablets,Vol.l"，byH.LiebermanandL.Lachman,MarcelDekker,N.Y.,N.Y"1980(ISBN0-8247-6918-X)。式(I)的化合物可被局部施用至皮膚，即，經皮或透皮地施用。該化合物也可經由粘液或粘膜來施用。用于此目的的典型制劑包括傾倒型制劑(pounedon)、點染型制劑(spot-on)、浸劑(dip)、噴霧、摩絲、香波、粉末制劑、凝膠、水凝膠、乳液、溶液、乳膏、油膏、灑粉劑(dustingpowder)、敷料(dressing)、泡沫、薄膜、皮膚貼劑(skinpatch)、糯米紙22劑(wafer)、植入物、海棉、纖維、繃帶及微乳液。也可使用脂質體。典型的載體包括醇、水、礦物油、液體石蠟、白礦脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可加入穿透增強劑——參見，例如，JPharmSci,88(10),955-958byFinninandMorgan(October1999)。傾倒型或點染型制劑可通過將活性成分溶解在可接受的液體載體媒介物(如丁基二甘醇、液態石蠟或非揮發性酯)并任選地加入揮發性組分(如丙-2-醇)來制備。可選擇地，傾倒型、點染型或噴霧制劑可通過膠嚢化來制備，以便在動物表面留下活性藥劑的殘留物。注射制劑可以以無菌溶解的形式制備，該無菌溶液可含有其它物質如足量的鹽或葡萄糖以使溶液與血液等滲。可接受的液體載體包括植物油(如芝麻油)、甘油酯(如甘油三乙酸酯)、酯(如苯曱酸苯曱酯、肉豆蔻酸異丙酯和丙二醇的脂肪酸衍生物)；以及有機溶劑(如吡咯烷-2-酮及甘油縮曱醛)。該制劑可通過下述方法制備將活性成分溶解或懸浮在液體載體中以使最終制劑含有0.01至10wt。/。的活性成分。這些制劑可以是自防腐、自滅菌的、或者可通過任選地加入到其中的防腐劑而成為無菌的。同樣適合地，式(I)的化合物可通過腸胃外施用或通過注射而直接施用到血流、肌肉或到內部器官中。適用于腸胃外施用的途徑包括靜脈內、動脈內、腹膜內、脊髓腔內、心室內、經尿道、胸骨內、顱內、肌肉內及皮下施用。適用于腸胃外施用的器件包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸液技術。腸胃外制劑一般為水溶液，該水溶液可含有賦形劑(如鹽、碳水化合物及緩沖劑(優選3至9的pH值)，但對于某些用途，該制劑可能更適合配制為無菌非水溶液或配制為要與合適的媒介物(如無菌無熱源水)協同使用的干粉形式。在無菌條件(例如通過凍干法)下進行的腸胃外制劑的制備可施用本領域技術人員公知的標準藥學技術而容易地進行。在制備腸胃外制劑中使用的式(I)的化合物的溶解度可通過使用合適的配制技術(例如加入增溶劑)來提高。根據標準醫藥或獸醫習慣而以常規方式制備這種制劑。這些制劑將根據其中所含活性化合物的重量而變化，取決于要被治療的宿主動物的種類、感染的嚴重程度和類型、以及宿主的體重。對于腸胃外、局部和口服施用，活性成分的典型劑量范圍是每kg動物體重施用0.0l到100mg。優選該范圍為每kg動物體重施用O.l到10mg。制劑可以是立即釋放的，或者被設計為具有受控或改良的釋放曲線(releaseprofile)。改良釋放制劑包括那些具有延遲釋放、持續釋放、脈沖釋放、靶向釋放或編程釋放的制劑。對本發明來說，適合的改良釋放制劑在美國專利第6，106，864號中描述。其它適合的釋放技術(如高能分散及滲透及具涂層粒子)的詳細情況可Vermaetal,PharmaceuticalTechnologyOn-line，25(2),1-14(2001)中找到。咀嚼膠在實現受控釋放中的使用在WO00/35298中描述。可選擇地，本發明的化合物可配植入儲器(depot)來施用。這種制劑的例子包括用藥物涂布的展伸體(stent)及PGLA微球。作為可選方案，式(I)的化合物可與飼料一起施用給非人動物，并且位于該目的，可制備濃縮的飼料添加劑或預混物(premix)以便預正常的動物飼料混合。式(I)的化合物可有利地與一種或多種另外的治療劑組合施用，這些治療劑包括但不限于其它抗寄生物劑。可與式(I)的化合物組合使用的抗寄生物劑的例子包括驅腸蟲劑、抗片吸蟲藥物及殺外寄生物劑。在本發明的一個實施方式中，式(I)的化合物與第二驅腸蟲劑組合使用。該組合可降低耐藥性發展的可能型。適合的其它驅腸蟲劑包括大環內酯類化合物[如伊維菌素(ivermectin)、阿維菌素(avermectin)、阿巴菌素(abamectin)、甲氨基阿維菌素(emamectin)、乙酰胺基阿維菌素(eprinomectin)、多拉菌素(doramectin)、賽拉菌素(selamectin)、莫西菌素(moxidectin)、奈馬克丁(nemadectin)、米爾貝霉素(mibemycin)及米爾貝霉素衍生物(如在EP-357460、EP-444964和EP-594291中描述的那些)、以及半合成與生物合成的阿維菌素/米爾貝霉素衍生物(如在US-5015630、WO9415944及WO9522552中描述的那些];苯并咪唑類[如阿苯p達峻(albendazole)、坎苯卩達哇(cambendazole)、芬苯p達峻(fenbendazole)、氟苯口達峻(flubendazole)、曱苯口達。坐(mebendazole)、奧芬。達口坐(oxfendazole)、奧苯口達峻(oxibendazole)以及巾白苯口達峻(parbendazole)];口米哇并p塞峻及四氫。密"定[四。米卩坐(tetramisole)、左萬走。米峻(levamisole)、雙羥萘酸p塞嘧p定(pyrantelpamoate)、酚嘧。定(oxantel)或甲遂嘧咬(morantel)];對郝p奎酰胺(paraherquamide)/麥可弗汀(marcfortine)類驅腸蟲劑的衍生物及類似物，特別是2-去氧對郝喹酰胺(2-desoxoparaherquamide);硝異疏氰二苯醚(nitroscanate);抗寄生物的噁唑啉類(如在US-5478855、US-4639771及DE-19520936中揭示的那些)；一般種類的二氧代嗎啉(dioxomorpholine)抗寄生物劑的衍生物與類似物，如在WO9615121中所描述的；以及環酯肽(cyclicdepsipeptide)(諸如在WO9611945、WO9319053、WO9325543、EP-626375、EP-382173、WO9419334、EP-382173及EP-503538中描述的那些，特別是艾莫德賽(emodepside))。在一個優選實施方式中，式(I)的化合物與選自下組的大還內酯驅腸蟲劑組合使用伊維菌素、阿維菌素、阿巴菌素、曱氨基阿維菌素、乙酰胺基阿維菌素、多拉菌素、賽拉菌素、莫西菌素、奈馬克丁及米爾貝霉素肟。在另一個優選實施方式中，式(I)的化合物與選自下組的苯并咪唑類驅腸蟲劑組合^f吏用阿苯。達唑、坎苯p達唑、芬苯喊唑、氟苯p達，，坐、曱苯p達峻、奧芬"達峻、奧苯p達峻及帕苯p達峻。在另一個優選實施方式中，式(I)的化合物與選自下組的驅腸蟲劑組合使用四咪唑、左旋咪峻、雙羥萘酸蓬嘧，定、酚嘧啶及曱噻嘧啶。在另一個優選實施方式中，式(I)的化合物與對郝喹酰胺/麥可弗汀類驅腸蟲劑的衍生物和類似物(特別是2-去氧對郝喹酰胺)組合使用。在本發明的另一個實施方式中，式(I)的化合物與殺吸蟲劑(flukicide)(如抗片吸蟲藥)組合使用。適合的試劑包括氯氰碘柳胺(closantel)、三氯苯口達峻(triclabendazole)、克洛索隆(clorsulon)、換醚柳胺(rafoxanide)、氯；肖杉卩胺(niclosamide)、p比p奎酮(praziquantel)及依西太爾(epsiprantel)。在本發明的另一實施方式中，式(I)的化合物與殺外寄生物劑組合使用。適合的試劑包括芳基吡唑[如氟蟲腈(fipronil)、吡普若(pyriprole)、吡氟普若(pyrafluprole)等)；擬除蟲菊酉旨(pyrethroid);有機磷酸酯；昆蟲生長調節劑(如氟丙氧脲(lufenuron)等)；螺環酮-烯醇殺蟲劑(如螺甲螨酯(spiromesifen)等)；蛻皮素激動劑(如蟲酰肼(tebufenozide)等)；刺糖菌素(spinosyns)(如多殺菌素(spinsad)、嘧均環胺(spinetoram)等，特別是嘧均環胺)；新煙i威類(neonicotinoids)(如吡蟲啉、吹蟲胺等)；以及其它殺蟲劑[如氰氟蟲腙(metaflumizone)、氟蟲酰胺(flybendiamide)、氯蟲酰胺(chloratraniliprole)、茚蟲威(indoxacarb)、口定蟲丙醚(pyridalyl)、口密蟲禹醚(pyrimidifen)及p比氟p查峻(pyrifluquinazon),特別是氰氟蟲腙、茚蟲威及氟蟲酰胺)。在另一個優選實施方式中，式(I)的化合物與選自下組的殺外寄生物劑組合使用氟蟲腈、吡普若、吡氟普若、氟丙氧脲、螺曱螨酯、蟲酰肼、多殺菌素、嘧均環胺、p比蟲啉、呋蟲胺、氰氟蟲腙、氟蟲酰胺、氯蟲酰胺、茚蟲威、。定蟲丙醚、嘧螨醚及吡氟p奎哇。當式(I)的化合物用于在家畜動物中治療寄生物侵染時，則它們可與可用作用于這種家畜動物的飼料添加劑的本領域公知的任何試劑組合使用，上述試劑在以下手冊中描述即"2006FeedAdditiveCompanion"和"HandbookofFeedAdditives2006，，。合適的藥劑包4舌聚醚實電解質(如拉沙里菌素(lasalocid)、莫能菌素(monensin)、鹽霉素(salinomycin)、曱基鹽霉素(narasin)和萊特洛霉素(laldlomycin));*抗生素(如四環素、桿菌肽、泰樂菌素(tylosin)、泰妙素(tiamulin)、林肯霉素、維及霉素(virginiamycin)、喹諾酮抗菌劑及卡巴得(carbadox));類固醇衍生物(如醋酸美侖孕酮)；26用于預防或治療亞急性瘤胃酸血癥的試劑(如碳酸氫鈉、阿卡波糖及其它淀粉酶或葡糖苷酶抑制劑)；屠宰后尸體質量/合成4戈i射試劑(carcassquality/anabolicagents)(如P-腎上腺素能配體，包括萊克多巴胺(ractopamine)、沙丁胺醇(salbutamol)及沙美特羅(almeterol));以及*其它添加物(如酶、礦物質及維生素)。兩種組分可同時施用、順序施用或獨立施用。當兩種組分順序施用或獨立施用時，則它們既可通過相同途徑來給予，也可通過不同途徑來施用。如這里所使用的，同時施用意指兩種組分以單個動作施用到宿主動物，這需要將兩種組分合并在單個劑量單元中，例如單個片劑或單份傾倒型溶液。順序施用意指每種組分的施用均是獨立的動作，但兩個動作是相連的。例如，施用包含一種組分的片劑和包含第二組分的第二片劑被認為是順序施用，即使這兩種片劑是同時給予宿主動物的。獨立施用表示每種組分的施用與另一組分的施用無關。為方便起見，同時施用可以是優選的。兩種組分可以以藥盒(kit)形式表現。這種藥盒包括兩種或更多種獨立的藥物組合物以及獨立地保存所述組合物的工具(諸如容器、獨立的瓶子或獨立的箔包裝)，所述兩種或更多種獨立的藥物組合物中的至少一種含有式(I)的化合物，且一種含有另外的抗寄生物劑。這種藥盒的例子是用于封裝片劑、膠嚢等的熟悉的泡罩包裝(blisterpack)。藥盒特別適用于施用不同的劑型(如口服施用和腸胃外施用)、以不同的給藥間隔施用獨立的組合物、或者使獨立的組合物彼此滴定。為幫助配合，藥盒通常包括施用指示，并且可以配有所謂的記憶輔助工具。實施例以下實施例舉例說明了式(I)的化合物的制備。在下列實驗細節中，核^茲共振(N.m.r.)光語數據是使用VarianInova300、VirianInova400、VirianMercury400、VirianUnityplus400、BmkerAC300MHz、BmkerAM250MHz或VirianT60MHz分光計而獲得的，觀察到的化學位移與所提出的結構一致。N.m.r化學位移處于四曱基曱硅烷的低場，以ppm表示。在下列實施例中，當實施例顯示為非對映體的混合物時，則所顯示的核磁共振整數表示對于所處化學位移處的整數的相對比。質譜數據在FinniganThermoQuestAqa、WatersmicromassZQ或HewlettPackardGCMSSystem5971分光計上獲4尋。所引用的計算和觀測的離子表示最低質量的同位素組合物。HPLC意指高效液相色譜。室溫意指20至25。C。當實施例顯示為區域異構體的混合物時，生物數據涉及具有所述比率的化合物的混合物。當未指明簡單前體的來源時，這些化合物可從商業供應商處得到或可根據文獻方法獲得。以下是這些化合物的商業供應商列表。Sigma-Aldrich，POBox14508,St,Louis,MO,63178,USAFl麗ochemLtd.,WesleyStreet,OldGlossop,Derbyshire,SKI37RY,UKAlfaAesar，26ParkridgeRoad，WardHill,MA,01835,USAApolloScientificLtd.,WhitefieldRd.,Bredbury,Stockport,Cheshire,SK62QR,UKFlukaChemieGmbH,Industriestrasse25,P.O.Box260,CH-9471Buchs,SwitzerlandChemPurGmbH,RueppurrerStr.92,Karlsruhe,D-76137,Germany生物實驗4念轉血矛線蟲(7aemo"c/zwcwtoWwsL3,//cL3)測試用于測量本發明化合物的生物活性。該實驗涉及根據以下一般步驟進行的對捻轉血矛線蟲的體外測試。//cL3幼蟲由被感染的綿羊收集，并且在清潔后在水中于12。C存儲至多一個月。在含有抗生素的葡萄糖臺羅德式鹽平衡溶液(GlucoseTyrodesbalancedsaltsolution)中使用10%次氯酸鹽將存活的感染性幼蟲去鞘，并將其懸浮于基礎培養基中(20g/L細菌-胰化蛋白胨、5g/L酵母提取物、57g/L葡萄糖、0.8g/L二正磷酸氫鉀、0.8g/L的正磷酸二28氫鉀和2)iM帶有抗生素的Hepes)。將95iul蟲懸浮液是加入到96孔板的各個孔中。將測試化合物溶解于二曱亞砜中，得到20mg/ml的工作儲備溶液。將儲備溶液濃度在基礎培養基(Basalmedium)中稀釋到l:10，得到2.0mg/ml(10%DMSO)。將5ial儲備化合物溶液溶液加入到蟲懸浮液中，得到IOOlug/ml的最終濃度。將培養板(plate)用壓敏膜密封，并在在37。C溫育。使用倒置式顯微鏡在處理后2小時、24小時、48小時、72小時和4天時進行觀察。如果在與含有1%DMSO的對比孔比較時大部分蟲死亡或者受到化合物的不利影響，則記錄活性。最初以100)ig/ml來測試化合物，由此開始在重復實驗中獲取相關劑量反應(100、30、10、3、1、0.3、0.1i!g/ml)以產生r^2。數據記錄為最小有效劑量。實施例lN-U-氰基-2-『5-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基l小甲基乙基M-(五氟硫代)苯甲酰胺實施例la(外消旋物)在0。C向制備例1的化合物(2.2g，8.2mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.7ml，9.9mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液中加入制備例2的化合物(2.7g，8.2mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液。4吏反應化合物經過兩個小時而溫暖到室溫，然后加入水(10ml)。向混合物中加入乙酸乙酯(25ml)，并且兩層分離。有機相用碳酸鉀水溶液(10%，20ml)、飽和氯化銨水溶液(20ml)和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。殘留物用誅又丁基曱基醚研磨，得到的沉淀通過過濾收集，并且真空干燥，得到實施例la的化合物(2.0g)。實驗值500.0;預測值500.1^-NMR(CDC13):1.99-2.01(3H),4,45-4.48(1H),4.70-4.74(1H),6.47-6.50(1H),7.28-7.30(1H)，7.42-7.45(1H),7.71-7.75(1H)，7.84匿7.88,體外H.c.(L3)MED=3pg/ml另一種合成方式于(TC向制備例1的化合物(228mg，0.8mmo1)和制備例3的化合物(210mg，0.8mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(5ml)中的溶液中加入O-((乙氧基羰基)氰亞曱基氨基)-N,N,N，,N，-四曱基脲四氟硼酸鹽(TOTU，278mg,0.8mmol)。反應容器用氮吹掃，然后逐滴加入N,N-二異丙基乙胺(0.3ml，1.7mmo1)，使反應混合物溫暖到室溫并攪拌18小時。將反應混合物倒入水(50ml)中，并以乙酸乙酯(40ml)萃取。合并的萃取物用水(20ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)、水(20ml)、檸檬酸水溶液(5%，20ml)和鹽水連續洗滌。該溶液經干燥(MgS04)并真空濃縮，得到實施例la的化合物(395mg)。實驗值(M-H^498.1;預測值498.1實施例lb(第一洗脫對映體)及實施例lc(第二洗脫對映體)將實施例la的化合物(240mg,0.5mmol)溶解于乙醇(8ml)中，并通過自動化制備級液相色譜(Gilson系統，250x20mmIDChiralcelAD-H，5pm柱，12ml/min)使用曱醇乙醇己烷[10:10:80]作為移動相來分離對映體。合并合適的部份，并將其濃縮以給出二種對映體純的產物，即實施例lb的化合物及實施例lc的化合物。實施例lb:停留時間=14.50min(250x4.6mmChiralcelAD-H，5pm柱，曱醇乙醇己烷[10:10:80]，1ml/min)實驗值MJT500.1;預測值500.1'H-畫R(CDC13):2.00-2.02(3H),4.41-4.44(1H)，4.70隱4.73(1H)，6.42-6.45(1H)，7.27-7.28(1H)，7.40-7.42(1H)，7.72-7.74(1H)，7.81-7.84(4H)體外H.c.(L3)MED=1)ig/ml實施例lc:停留時間=19.51min(250x4.6mmChiralcelAD-H,5pm柱，曱醇乙醇己烷[10:10:80]，1ml/min)買驗值MfT500.1;預測值500.1'H-畫R(CDC13):1.99-2.01(3H)，4.42-4.45(1H),4.70-4.73(1H)，6.41-6.44(1H),7.25-7.26(1H)，7.40-7.42(1H),7.72-7.74(1H)，7.81-7.84(4H)體外H.c.(L3)MED>30pg/ml實施例lc-通過單晶X射線分析測定的絕對立體化學實施例2^2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-1-^-1-甲基乙基l-4-f五氟硫代)苯曱酰胺于氮氣中向制備例9的化合物(150mg,0.5mmol)及4-氯-3-氟-苯基腈(71mg，0.5mmol)的混合物中加入四氫呋喃(2ml)。將該混合物冷卻到0。C,然后逐滴加入一又丁醇鉀(lM，在四氫^^喃中，0.8ml,0.8mmol)。使該反應混合物溫暖到室溫，并攪拌19小時。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，并用飽和氯化銨水溶液(x2)、水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。將殘留物溶解在乙腈(2ml)中，并通過自動化制備級液相色譜(Gilson系統，150mmx50mmLUNAC18(2)10pm柱，120ml/min)來純化，使用乙腈:水梯度洗脫[從60:40(15分鐘)至98:2(3分鐘)至60:40(l分鐘)]。將合適的部分真空濃縮，得到作為外消旋混合物的標題化合物(72mg)。實驗值MI^466.0;預測值466.0'H-NMR(d6-丙西同)2.00-2.03(3H)，4.65-4.69(1H)，4.78-4.82(1H),7.40-7.43(1H)，7.63-7.67(2H),8.00-8.03(2H)，8.10-8.14(2H)，8.56-8.60(1H)體外H.c.(L3)MED=1fig/ml31實施例3N-U-氰基-2-4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基l-l-甲基乙基卜4-(五氟硫代)苯甲酰胺實施例3a(外消旋物)于氮氣中向制備例9的化合物(150mg，0.5mmol)和4-氯-3-(三氟曱基)苯基腈(86mg，0.5mmol)的混合物中加入四氫呋喃(2ml)。將該混合物冷卻到0。C,然后逐滴加入叔丁醇鉀(lM，在四氬吹喃中，0.8ml,0.8mmol)。使反應混合物溫暖至室溫，并攪拌19小時。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，并用飽和氯化銨水溶液(x2)、水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。將殘留物溶解在曱醇(2ml)中，并且通過自動化制備級液相色譜(Gilson系統，150mmx50mmLUNAC18(2)10nm柱，ml/min)來純化，使用乙腈:水梯度洗脫[從M:45(15分鐘)至98:2(3分鐘)至55:45(1分鐘)]。將合適的部分真空濃縮，得到作為外消旋混合物的實施例3a的化合物(73mg)。實驗值Mtf499.9;預測值500.1'H-麗R(d6-丙酮)1.98-2.00(3H)，4.78-4.80(1H),4.84-4.86(1H),7.58-7.60(1H),8.00-8.03(2H),8.08-8.12(4H)體外H.c.(L3)MED=1嗎/ml實施例3b(單個對映體)于-10。C，向制備例20的化合物(2.5g，7.6mmol)和4-氟-3-(三氟曱基)-苯基腈(2.2g，11.4mmol)在四氫呋喃(25ml)的溶液中逐滴加入叔丁醇鉀(1M,在四氫吹喃中，15.1ml，15.1mmo1)。反應混合物于-10。C攪拌2小時，然后通過加入飽和氯化銨水溶液(80ml)來淬滅。將該混合物用乙酸乙酯(2x40ml)萃取，合并的萃取物用水(50ml)和鹽水(40ml)洗滌，干燥(MgS04)，并真空濃縮。殘留物通過自動化快速色譜(BiotageTM,65i硅膠柱筒(silicacartridge))純化，以乙酸乙酯環己烷梯度洗脫。合并合適的組分并濃縮，向殘留物中加入乙酸乙酯(50ml)。溶液用(40ml)洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。將殘留物重新溶解在二乙醚中，并再次真空濃縮，得到作為單個對映體的實施例3b的化合物。實-險值MH+499.9;預測值500.1'H-畫R(CDC13):1.98-2.00(3H),4.46-4.48(1H)，4.79-4.81(1H):7.12-7.14(1H),7.81—7.86(5H)，7.89—7.90(1H)體外H.c.(L3)MED=1pg/ml實施例3c(單對映體)于-10°C,向制備例21的化合物(2.5g,7.6mmol)和4-氟化-3-(三氟曱基)苯基腈(2.2g，11.4mmol)在四氫呋喃(25ml)中的溶液中逐滴加入叔丁醇鉀(lM在四氫呋喃中，15.1ml，15.1mmol)。反應混合物于-10。C攪拌2小時，然后通過加入飽和氯化銨水溶液(80ml)來淬滅。將該混合物用乙酸乙酯(2x40ml)萃取，合并的萃取物用水(50ml)和鹽水(40ml)洗滌，被干燥(MgS04)并真空濃縮。殘留物通過自動化快速色語(BiotageTM，65M硅膠柱筒)純化，以乙酸乙酯:環己烷梯度洗脫。合并合適的組分并濃縮，得到作為單個對映體的標題化合物(3.1g)。實驗值Mlf499.9;預測值500.1'H畫畫R(CDC13):1.98-2.00(3H),4.48-4.50(1H)，4.79-4.81(1H)，7.13-7.15(1H)，7.82—7.87(5H)，7.88-7.90(1H)體外H.c.(L3)MED>30(ig/mlN-U-氰基-2-『4-氰基-2-氟-6-(三氟甲基)苯氣基卜l-甲基乙基}-4-(五氟硫代)-苯曱酰胺于0。C，向制備例9的化合物(500mg，1.5mmol)和3,4-二氟-5-(三氟曱基)苯基腈(376mg，1.8mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液中逐滴實施例433加入叔丁醇鉀(lM,在四氪吹喃中，1.8ml,1.8mmol)。使反應混合物溫暖到室溫，并攪拌18小時。將該混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，并用飽和氯化銨水溶液(20ml)、水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。將殘留物溶解在乙腈(2ml)中，并通過自動化制備級液相色譜(Gilson系統，150mmx50mmLUNAC18(2)10pm柱，l20ml/min)進行純化，使用乙腈:水梯度來梯度洗脫[從60:40(13分鐘)至98:2(3分鐘)至60:40(1分鐘)]。合并合適的組分并濃縮，得到作為外消旋組合物的標題化合物(123mg)。實-驗值Mf517.9;預測值518.11H畫畫R(d6隱丙酮)1.99-2.01(3H),4.90-4.92(1H),5.01-5.03(1H),7.99-8.03(3H),8.09-8.12(3H)體外H.c.(L3)MED=3jag/ml類似地制備以下化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實施例5^2-(2-氯-4-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基l-4-(五氟硫代)苯甲酰胺'H-麗R(d6-丙酮)2.00-2.06(3H)，4.72匿4.76(1H),4.80-4.84(1H),7.40-7.42(1H),7.78-7.80(1H)，7.87-7.89(1H)，8.00-8.05(2H)，謹-8.12(2H)，8.56-8.59(1H)實施例6^2-(3-氯-4-氰基苯氧基)-1-氰基-1-曱基乙基l-4-(五氟硫代)苯曱酰胺'H陽畫R(d6-丙酮)1.97-1.99(3H)，4.60-4.63(1H),4.76-4.79(1H),7.20-7.22(1H)，7.38-7.39(1H)，7.80-7.82(1H),8.00-8.03(2H)，8.08-8.11(2H)實施例7N-U-氰基-2-〖3-氰基-5-(三氟曱基)苯氧基l-l-曱基乙基卜4-(五氟硫代)苯曱酰胺'H-麗R(d6-丙酮)1.99-2.01(3H),4.65-4.68(1H)，4.80-4.83(1H)，7.75-7.77(1H)，7.79-7.82(2H)，7.99-8.02(2H)，8.10-8.13(2H)實施例8N-l-氰基-2-f2-氰基-4,6-二氟苯氧基)-l-曱基乙基l-4-f五氟硫代)苯甲酰胺'H-畫R(d6-丙酮)2.01-2.04(3H)，4.82-4.84(2H),7.47-7.50(1H)，7,57-7.60(1H),7.99隱8.03(2H),8.09畫8.12(2H)實施例9^1-氰基-2-(3,5-二氰基苯氧基)-1-甲基乙基l-4-(五氟硫代)苯曱酰胺'H-畫R(d6-丙酮)1.98-2.00(3H),4.63-4.65(1H)，4.78-4.81(1H)，7.82-7.84(2H),7.89-7.90(1H)，8.00-8.03(2H),8.09-8.12(2H)36實施例IONM2-『4-溴-2"三氟甲基)苯氣基l-l-氰基-l-甲基乙基卜4-(五氟硫代)苯曱酰胺^-畫R(d6國丙酮)1.98-2.01(3H)，4.61-4.63(1H),4.74-4.77(1H)，7.35-7.38(1H)，7.78-7.82(2H)，8.00-8.03(2H)，8.06-8.09(2H)實施例llN-2-f2-溴-4-氰基苯氧基M-氰基-l-曱基乙基卜4-(五氟硫代〗苯曱酰胺'H陽畫R(CD3OD):1.95-1.98(3H)，4.57-4.60(1H),4.65-4.68(1H)，7.21-7.23(1H),7.70-7.72(1H)，7.94-8.01(5H)實施例12^1-氰基-2-(2,4-二氯苯氧基)-1-甲基乙基l-4-f五氟硫代〗苯甲酰向制備例9的化合物(120mg，0.4mmol)在二曱亞砜(0.8ml)中的溶液中加入2，4-二氯-l-氟苯(90mg,0.5mmo1)，然后加入叔丁醇鉀(lM,在四氫呋喃中，0.5ml，0.5mmol)。然后將該反應混合物于室溫攪拌18小時。反應混合物通過自動化制備級液相色譜(Gilson系統，150mmx22.4mmGeminiC18(2)5(am柱，20ml/min)純化，使用乙腈:水梯度洗脫[從50:50(2分鐘)至98:2(13分鐘)至50:50(2分鐘)]。合并合適的組分并真空濃縮，得到標題化合物(55mg)。實驗值MH"474.9;預測值475.0。'H-畫R(d6-丙酮)2.00-2.02(3H),4.59畫4.61(1H),4,68-4.70(1H)，7.20-7.22(1H)，7.34-7.36(1H),8.00-8.02(2H)，8.09-8.11(2H)體外H.c.(L3)MED=3類似地制備以下化合物:R、H,SFC、0'N、CNO實施例號R前體(除非另作說明，均為市售產品)實測值/預測值H.c.(L3)MED|ug/ml13a2-氯-1,4-二氟苯*N/A113b"^^^>(2-氯-1,4-二氟苯*N/A114CI3-氯-5-氟-苯基腈463.9/464.015、l-氯-4-氟苯440.9/441.03016B1Nr、4-溴-2-氟-苯基腈510.0/510.010175-氯-2-氟-苯基腈465.9/466.0318、2，6-二氟-苯基腈449.9/450.110192-氟-苯基腈432.0/432.11038<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>401、12-溴-6-氟-苯基腈509.8/510.010411、15-溴-2-氟-苯基腈509.9/510.010421，2-二氯-3-氟苯475.0/475.030*區域異構體是由這些起始材料獲得的41實施例13實施例13a^2-(2-氯-4-氟苯氧基)-l-氰基-l-曱基乙基l-4-(五氟硫代)苯曱酰整和實施例13b^2-(3-氯-4-氟苯氧基)-l-氰基-l-曱基乙基l-4-(五氟硫代〗苯甲酰鱉'H-畫R(d6-丙酮)1.97-2.01(3H)，4.58-4.61(1H)，4.62-4.65(1H)，7.09-7.12(m)，7.22-7.28(2H)，7.99-8.02(2H),8.07-8.10(2H)(對主要組分)區域異構體的3:1混合物。實施例14N-『2-f3-氯-5-氰基苯氧基)-l-氰基-l-甲基乙基卜"五氟硫代)苯甲酰胺'H-NMR(d6畫丙酮)1.99-2.02(3H),4.58-4.61(1H),4.69-4.72(1H),7.43-7.47(3H),7.99-8.02(2H)，8.08-8.11(2H)實施例15N42-f4-氯苯氧基)-l-fL^-l-甲基乙基l-4-(五氟硫代)苯曱酰胺!H-NMR(d6-丙酮)1.97-1.99(3H),4.42-4.44(1H),4.59-4.61(1H)，7.02隱7.05(2H)，7.30-7.33(2H),7.99-8.01(2H)，8.09-8.11(2H)實施例16]\-『2-6-溴-2-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基l-4-(五氟硫代)苯甲酰胺'H-畫R(CD3OD):1.90-1.93(3H),4.61-4.63(2H)，7.30-7.33(1H),7,50-7.59(2H)，7.95-7.98(2H)，7.98-8.01(2H)實施例17]\-2-(4-氯-2-氰基苯氧基)-1-氰基-1-曱基乙基l-4-(五氟硫代)苯甲酰胺'H-NMR(d6-丙酮)2.00-2.02(3H)，4.76-4.79(2H)，7.38-7.41(1H),7.67-7.70(1H)，7.74-7,77(1H),7.99-8.02(2H),8.09-8.11(2H)實施例18N-『l-氰基-2-(2-氰基-3-氟苯氧基)-l-曱基乙基l-4-(五氟硫代)苯曱酰胺'H-NMR((16-丙酮)1.50-1.51以及1.79-1.80(3H)，4.79-4.80(2H),7.00-7.03(1H)，7.19-7.21(1H)，7.70-7.76(1H)，8.00-8.04(2H)，8.08-8,10(1H)，8.17-8.19(1H)實施例19N41-^J^2-(7-氰基苯氧基)-l-甲基乙基l-4-(五氟硫代)苯曱酰胺^-畫R(d6-丙酮)2.00-2.02(3H)，4.76-4.78(2H),7.15-7.17(1H),7.36-7.38(1H)，7.63-7.66(2H)，7.99-8.01(2H),8.10-8.12(2H)實施例20^〖1-11^-2-(4-碘苯氧基)-1-甲基乙基l-4-(五氟硫代)苯曱酰胺'H-麗R(CDC13):1.98-2.00(3H),4.26-4.28(1H),4.40-4.42(1H)，6.71-6.73(2H),7.59-7.61(2H),7.81-7.83(4H)實施例21N-U-氛基-l-甲基-2-f2-(三氟甲基)苯氧基l乙基卜4-f五氟硫代)苯甲酰胺iH-麗R(CDC13):1.98-2.00(3H)，4.30-4.32(1H),4.63-4.65(1H),7.00-7.02(1H)，7.11-7.13(1H),7.55-7.58(1H),7.60-7,62(1H),7.81-7.83(4H)實施例22^『1-11^-2"4-11&苯氧基)-1-甲基乙基l-4-(五氟硫代)苯甲酰胺'H-NMR(d6-丙酮)1.97-2.00(3H)，4.56-4.60(1H)，4.68-4.72(1H)，7.20—7.24(2H),7.75-7.79卿，8.00—8.04(2H),8.07—8.11(2H)實施例23^2-(3-氯-5-氟苯氧基)-l-氰基-l-甲基乙基l-4-(五氟硫代)苯甲酰絲'H-麗R(d6-丙酮)1.97-1.99(3H)，4.50-4.52(1H)，4.62-4.64(1H),6.82陽6.85(2H)，6.98■6.99(1H)，8.00-8.02(2H)，8.08-8.10(2H)實施例24N-2-f5-氯-2-氰基苯氧基Vl-氰基-l-曱基乙基l-"五氟硫代)苯甲酰胺'H-NMR(d6-丙酮)1.45-1.49(3H),4.79-4.82(2H)，7.20-7.23(1H),7.45-7.47(1H)，7.70一7.73(1H)，8.00■8.03(2H)，8.10誦8.13(2H)實施例25]\-2-(2-氯苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基l-4-(五氟疏代)苯甲酰胺'H-麗R(d6畫丙酮)2.00-2.02(3H),4.59-4.61(1H),4.63-4.65(1H)，7.00-7.02(1H)，7.20-7.22(1H),7.30-7.32(1H),7.41-7.43(1H),8.00-8.02(2H),8.10-8.13(2H)實施例26N-2-f3-氯-2-氰基苯氧基Vl-氰基-l-甲基乙基卜4-(五氟硫代)苯曱酰胺'H畫畫R(d6-丙酮)2.00-2.02(3H),4.79-4.82(2H),7.24-7.29(2H),7,65-7.68(1H)，8.00-8.03(2H)，8.08-8.10(2H)44實施例27實施例27a!\-1-氰基-2-(2-氰基-4-氟苯氧基)-1-曱基乙基l-"五氟硫代)苯甲酰胺和實施例27bN-l-氰基-2-(3-氰基-4-氟苯氧基)小曱基乙基l-4-(五氟硫代)苯甲酰胺'H畫麗R(d6-丙酮)2.00-2.02(3H)，4.70-4.74(2H)，7.39-7.42(1H)，7.49-7.55(1H),7.57-7.60(1H)，7.99-8.03(2H),8.10-8.14(2H)(對主要組分)區域異構體的4:1混合物。實施例28^2-"-氯-2-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基l-4-(五氟硫代)苯曱酰絲'H-畫R(d6-丙酮)1.97-1.99(3H)，4.60-4.62(1H),4.69-4.71(1H)，7.01-7.03(1H),7.19-7.22(1H)，7.35畫7.37(1H),7.99-8.01(2H),謹-8.11(2H)實施例29實施例29a^〖1-氰基-2-(4-氰基-2-氟苯氧基)-1-曱基乙基l-4-(五氟硫代)苯曱酰胺和實施例29bN-『l-氰基-2-f5-氰基-2-氟苯氧基)-l-甲基乙基M-(五氟硫代)苯甲酰胺'H-NMR(CDC13):2,00匿2,03(3H)，4.45-4.48(1H)，4.51-4.53(1H)，7.07-7.11(1H)，7.39-7.45(2H),7.80-7.84(2H),8.02-8.06(2H)區域異構體的l:l混合物實施例30>[-{1-氰基-2-2-氟-4-f三氟甲基)苯氧基卜l-曱基乙基}-4-(五氟硫代)苯甲酰胺'H-畫R(d6-丙酮)1.99-2.02(3H),4.70隱4.73(1H),4.77-4.80(1H),7.45-7.49(1H),7.52-7.57(2H),7.99-8.03(2H)，8.03-8.06(2H)實施例31^『2一3-氯苯氧基)-1-絲-1-甲基乙基l-4-f五氟硫代)苯曱酰胺'H誦畫R(d6-丙酮)1.96-1.99(3H),4.45-4.48(1H)，4.60-4.63(1H),7.00-7.03(2H)，7.09-7.11(1H),7.30-7.33(1H)，8.00-8.03(2H),8.05-8.08(2H)實施例32^2-(2-溴-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-曱基乙基l-"五氟硫代)苯甲酰胺'H-畫R(CD3OD):1.96-2.00(3H),4.54-4.57(1H)，4.60-4.63(1H)，7.25-7.28(1H),7.44-7.46(1H),7.77-7.80(1H),7.95-8.05(4H)實施例33實施例33aN42-(2-溴-4-氟苯氧基Vl-氰基-l-甲基乙基l-4-f五氟硫代〗苯曱酰整和實施例33bN-2-f3-溴-4-氟苯氧基)-l-氰基-l-甲基乙基l-4-(五氟硫代)苯曱酰些'H-畫R(CD3OD):1.96-1.98(3H)，4.46-4.48(1H)，4.53-4.55(1H)，7.09-7.13(2H)，7.38-7.40(1H),7.92-8.00(4H)(對主要組分)區域異構體的3:1混合物46實施例34N42-(4-溴-2-氟苯氧基)-l-氰基-l-曱基乙基l-4-(五氟硫代)苯甲酰整'H-畫R(CD30D):l.卯-1.92(3H)，4.50-4.52(1H),4.52-4.54(1H)，7.07-7.10(1H),7.11-7.13(1H)，7.36-7.38(1H)，7.95■7.98(4H)實施例35N-『2-(3-溴-5-氰基苯氧基)-l-氰基-l-甲基乙基l-4-(五氟硫代)苯甲酰胺化畫R(CD3OD):1.95-1.97(3H)，4.40-4.42(1H)，4.58-4,60(1H),7.40-7.41(1H),7.56-7.58(2H)，7.95-8.00(4H)實施例36N-U-氰基-2-〖3-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基l-l-甲基乙基卜"五氟硫代)苯甲酰胺'H-畫R(CD30D):1.90-1.95(3H)，4.57-4.61(1H)，4.67-4.71(1H)，7.55-7,58(1H)，7.58-7.61(1H)，7.72-7.76(1H)，7.92-8.00(4H)實施例37N-2-f2-溴-3-氰基苯氧基Vl-氰基-l-曱基乙基l-4-(五氟硫代)苯甲酰胺^-麗R(d6匿丙酮)2.01-2.03(3H),4.73-4.75(1H)，4.77-4.79(1H)，7.45-7.47(1H),7.53-7.60(2H),8.00-8.02(2H),8.09-8.11(2H)實施例38N-l-氦基-2-(2,5-二氯苯氧基)-l-甲基乙基l-4"五氟硫代)苯甲酰整'H-NMR(GD3OD):1_96畫l"7(3H)，《50隱4.52(1H),4,57-4,59(1H),6.99-7.01(1H),7.19-7.20(1H)，7.37-7.39(1H)，7.92-8.00(4H)實施例39^2-(2-氯-3-氟苯氧基Vl-氰基-l-甲基乙基l-4-(五氟硫代)苯曱酰整'H-固R(CD3OD):1.95-1.99(3H),4.50-4.54(1H)，4.59-4.63(1H),6.85-6.89(1H),6.95-6,98(1H),7.22-7.27(1H)，7.92-8.00(4H)實施例40N42-(3-溴-2-氰基苯氧基)-l-氰基-l-甲基乙基l-4-(五氟硫代)苯曱酰胺'H畫醒R(d6-丙酮)2.00-2.02(3H),4.78-4.80(2H)，7.38-7.41(1H)，7.41-7.43(1H)，7.60-7.63(1H),8.00-8.02(2H)，8.10-8.12(2H)實施例41N—2-(4-溴-2-氰基苯氧基)-1-氰基-1-曱基乙基l-4"五氟硫代)苯曱酰胺'H-畫R(CD3OD):1.96-1.98(3H)，4.61-4.63(2H),7.20-7.22(1H),7.75-7.78(1H)，7.81-7.82(1H),7.90-7.93(2H),7.98-8.00(2H)實施例42^1-氰基-2-(2,3-二氯苯氧基)-1-曱基乙基l-4-(五氟硫代)苯甲酰整'H隱畫R(CD3OD):1.96-1.99(3H),4.50-4.53(1H),4.56-4.59(1H),7.08-7.10(1H)，7.15-7.17(1H),7.20漏7.23(1H),7.90-8.00(4H)實施例434-(2-氰基-2-{4-(五氟硫代)苯曱酰基1氨基}丙氧基)-3-f三氟甲基)苯曱酰胺向制備例9的化合物(200mg，0.6mmol)在無水二曱亞砜(3ml)中的溶液中逐滴加入^又丁醇鉀(1M，在四氫吹喃中，1.2ml,1.2mmol)。攪拌15分鐘后，加入4-氟-3-(三氟曱基)苯曱酰胺(251mg,1.2mmo1)，并將反應混合物于室溫攪拌4小時。加入另外的叔丁醇鉀(lM,在四氫呋喃中，1.2ml,1.2mmol)，并將反應化合物繼續攪拌18小時。混合物通過加入氯化銨水溶液來淬滅，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。殘留物通過自動化快速色譜(BiotageTM，25+S二氧化硅柱筒)來純化，使用乙酸乙酯:環己烷[12:88至100:0]來梯度洗脫。合并合適的組分并將其濃縮，得到作為外消旋混合物的標題化合物(290mg)。實驗值固+518.0;預測值518.1。!H-畫R(CD3OD):1.95畫1.98(3H),4.59-4.62(1H)，4.69-4.72(1H),7.30-7.32(1H)，7.92-8.00(4H),8.10-8.12(1H)，8.12-8.13(1H)體外Rc.(L3)MED=1實施例44N-。-〖2-氯化-5-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基l-l-氰基-l-曱基乙基}-4-(五氟硫代)-苯甲酰胺向制備例9的化合物(110mg，0.3mmol)和制備例14的化合物(112mg，0.5mmol)在無水二曱亞砜(4ml)中的溶液中逐滴加入叔丁醇鉀(lM,在四氫呋喃中，0.7ml，0.7mmo1)。將反應混合物于室溫攪拌3小時，然后通過加入飽和氯化銨水溶液(15ml)來淬滅。將混合物用乙酸乙酯(2x5ml)萃取，合并的萃取物用水(5ml)和鹽水(5ml)洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。將殘留物溶解在乙腈:水(9:1，2ml)中，并通過自動化制備級液相色譜(Gilson系統，250mmx50mmLUNAC18(2)lOiim柱，120ml/min)純化，使用乙腈:水梯度洗脫[65:35(12分鐘)至95:5(3分鐘)至65:35(l分鐘)]。合并合適的組分并將其濃縮，得到實施例號r前體(除非另作說明，均為市售產品)mh+實測值/預測值h.c.(l3)med)ig/ml4511、NH2制備例ll475.0/475.130461(11、1制備例12456.9/457.11047iiN制備例13(m-h7455.0/455.110483，5-二氟-苯基腈450.2/450.1作為外消旋混合物的標題化合物(28mg)。實驗值(M-H+y532.0;預測值532.0。'h-麗r(cd3od):1.96-1.98(3h)，4.60-4.62(1h),4.72-4.74(1h)，7.80-7.81(1h),7.87-7.88(1h)，7.92-8.00(4h)體外h.c.(l3)med=10類似地制備以下化合物493-氯-4-氟苯曱酰胺10484.1實施例454-氰基-2-(2-氰基-2-H"五氟硫代)苯甲酰基1氨基}丙氧基)苯曱酰整'H-畫R(d6-丙酮)1.99-2.01(3H)，4.78隱4.81(2H)，7.54-7.55(1H),7.69-7.70(1H),7.98-8.01(3H),8.12-8.14(2H)實施例46]\-1-氰基-2-(2,5-二氰基苯氧基〗-1-曱基乙基l-4-(五氟硫代)苯甲酰胺^-畫R(CD3OD):1.96-1.98(3H)，4.65-4.67(1H)，4.70—4.72(1H)，7.48-7.50(1H)，7.69-7.70(1H),7.82-7.84(1H)，7.95-7.97(2H)，8.00-8.02C2H)實施例47^1-氰基-2-(2,4-二氰基苯氧基)-1-甲基乙基l-"五氟硫代)苯曱酰胺'H陽畫R(CDC13):1.60-1.61(3H)，4.50-4.52(1H),4.86-4.88(1H),7.15-7.17(1H),7.82-7.91(6H)實施例48^『1-氰基-2-(3-氰基-5-氟代苯氣基)-1-曱基乙基l-"五氟硫代)苯曱酰胺'H-麗R(CDC13):1.97-1.99(3H),4.40-4.42(1H4,44-4.46(1H)，6.92-6.94(1H),7.00-7.02(2H)，7.92-7.94(4H)實施例493-氯基-4-f2-氰基-2-U"五氟硫代)苯曱酰基1氨基1丙氣基〗苯甲酰整iH畫麗R(CDC13):2.00陽2.02(3H),4.39-4.41(1H),4.62畫4.64(1H)，7.00-7.02(1H),7.66-7.68(1H)，7.83-7.88(5H)實施例50^『1-猛-2-(3-絲苯氧基)-1-曱基乙基l-4-(五氟硫代)苯曱酰胺向制備例9的化合物(200mg，0.6mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(2ml)中的溶液中加入氫化鈉(60%,在油中，32mg，1.3mmol)，并將混合物攪拌15分鐘。向該混合物中加入在N,N-二曱基曱酰胺(lml)中的3-氟-苯基腈(81mg,0.7mmo1),且反應混合物于室溫攪拌24小時。再加入氬化鈉(60%，在油中，64mg，2.7mmo1)，并將混合物繼續攪拌4天。該混合物通過加入水來淬滅，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。將殘留物溶解在二曱亞砜(2.8ml)中，并通過自動化制備級液相色譜(Gilson系統，150mmx50mmLUNAC18(2)10)am柱，120ml/min)純化，使用乙腈水梯度洗脫[從55:45(15分鐘)至98:2(3分鐘)至55:45(l分鐘)]。合并合適的組分并將其濃縮，得到作為外消旋混合物的標題化合物(46mg)。實驗值Mf431.9;預測值432.1。'H畫薩R(d6-丙酮)1.98-2.00(3H),4.56-4.58(1H)，4.67-4.69(1H),7.39-7.41(2H)，7.43-7.44(1H)，7.54畫7.56(1H)，8.00—8.02(2H)，8.09-8.11(2H)體外H.c.(L3)MED=352類似地制備以下化合物:CNO實施例號R前體(除非另作說明，均為市售產品)實測值/預測值MI^H.c.(L3)MEDpg/ml513,4,5-三氟苯基腈(M-H+)-465.6/466.052CI1-氯-3-氟-2-(三氟甲基)苯508.7/509.010實施例51N41-氰基-2-(4-氰基-2,6-二氟苯氧基)-l-曱基乙基l-4-f五氟硫代)苯曱酰胺^-NMR(d6-丙酮):1.98-2.00(3H)，4.81-4.83(1H)，4.85-4.87(1H),7.61-7.63(2H)，8.00-8.03(2H),8.06-8.09(2H)實施例52N42-3-氯-2-f三氟曱基)苯氧基l-l-氰基-l-甲基乙基卜4-(五氟硫代)苯甲酰胺'H-畫R(CD3OD):1.90-1.92(3H),4.50-4.52(1H),4.61-4.63(1H)，7.18-7.20(2H),7.49一7.52(1H)，7.95-8.00(4H)實施例533-氰基-5"2-氰基-2-{『4-(五氟硫代)苯甲酰基1氨基}丙氣基)苯甲酰胺向制備例17的化合物(194mg,0.4mmol)在乙腈(4ml)中的溶液中加入l，l'-羰基二咪唑(99mg，0.6mmol),并將反應混合物在氮氣中于室溫攪拌1.5小時。再加入l，l'-羰基二咪唑(99mg，0.6mmo1),并將反應混合物繼續攪拌1小時。向混合物中加入氫氧化銨水溶液(35%，5ml)，并將反應混合物攪拌l小時。混合物用水淬滅，并用乙酸乙酯稀釋。使兩層分離，且水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。將殘留物溶解在含有數滴二曱亞砜的曱醇(1.5ml)中，并且通過自動化制備級液相色譜(Gilson系統，150mmx30mmLUNAC18(2)10柱，40ml/min)純化，使用乙腈:水梯度洗脫[從45:55(14分鐘)至98:2(3分鐘)至45:55(l分鐘)]。合并合適的組分并將其濃縮，得到作為外消旋混合物的標題化合物(71mg)。實驗值(M-H+y473.0;預測值473.1。'H-NMR(CD30D):1.89-1.93(3H)，4.45-4.48(1H)，4.60-4.63(1H),7.56-7.58(1H),7.79-7.84(2H)，7.90-8.00(4H)體外H.c.(L3)MED=30制備例下面的制備例舉例說明了在前述實施例的制備過程中使用的某些中間體的合成。制備例l3-(2-絲-2-猛丙氧基)-4-f三氟曱基)苯基腈將制備例6的化合物(3.5g,14.4mmo1)、氯化銨(1.2g，22.3mmol)和氨(7N，在曱醇中，41.1ml，288.0mmol)的混合物于室溫攪拌20分鐘，然后加入氰化鈉(921mg，18.4mmo1)。將反應混合物于室溫攪拌65小時，然后通過加入氪氧化鈉水溶液(2M，100ml)來淬滅。混合物54用曱苯(3x75ml)萃取，合并的萃取物用鹽水(100ml)洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。向殘留物中加入二氯曱烷(380ml)和Amberlyst⑧15離子交換樹脂(根據J.Org.Chem.，1998,63,3471制備)。溶液輕輕搖動17小時，樹脂被樹脂并用環己烷洗滌，然后加入四氫呋喃和曱醇。向樹脂中加入氨(2M，在曱醇中，380ml)，并將該溶液搖動l小時。向溶液中加入四氬呋喃(380ml)，并去除樹脂。然后將該溶液真空濃縮，得到標題化合物(3.2g)。'H-NMR(CDC13):1.61-1.62(3H)，3.97-4.00(1H)，4.18-4.20(1H)，7.20-7.22(1H)，7.40-7.42(1H),7.73-7.75(1H)制備例24-(五氟硫代)苯曱酰氯將制備例3的化合物(8.5g，34.3mmol)在亞硫酰氯(50ml)中的溶液于65。C加熱4小時。混合物真空濃縮，且殘留物用曱苯研磨，得到標題化合物(7.6g)。'H-畫R(CDC13):7.95-8.00(2H)，8.21-8.26(2H)制備例34-(五氟硫代)苯曱酸將制備例4的化合物(8.0g,34.8mmol)和高碘酸鈉(30.5g,142.0mmol)在乙腈(60ml)、四氯化碳(60ml)和水(60ml)中的混合物脫氣，并用水合氯化釕(III)(157mg，0.7mmol)處理。反應混合物于室溫攪拌l小時，然后在二乙醚與水之間分配。使兩層分離。有機相用氫氧化鈉水溶液(lN)洗滌。水相通過加入鹽酸水溶液(lN)而一皮調節至pH為l，然后用二乙醚萃取。合并的萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到標題化合物(2.8g)。實驗值(M-HT)—247.1;預測值247.0。制備例4l-(五氟>危代)-4-乙烯基苯制備例的5化合物(16.6g，50.4mmo1)、三丁基(乙烯基)錫(22.1ml,24.0g,75.6mmol)和四(三苯膦)4巴(0)(2.1g，1.8mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(170ml)中的混合物用氮吹掃，并于100。C加熱1.5小時。將該混合物在二乙醚與水之間分配，分離有才幾相并用氟化鉀水溶液(2x50ml)和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。殘留物通過柱色譜(二氧化硅，800g)純化，以戊烷洗脫。殘留物通過蒸餾來進一步純化，得到標題化合物(18.0g)。'H-固R(CDC13):5.39-5.43(1H)，5.80-5.84(1H)，6.65-6.70(1H),7.41-7.44(2H)，7.68-7.72(2H)制備例51-碘_4-(五氟硫代)苯于0。C，向4-(五氟硫代)苯胺(15.0g,68.4mmol)和冰(40.0g)在鹽酸(12M,30ml)中的溶液中加入亞硝酸鈉(5.0g，72.5mmol)在水中(120ml)的溶液。攪拌2分鐘后，將該混合物加入到在水(120ml)中的碘化鉀(13.0g，78.3mmol)中，確保溫度升高不超過10。C。反應混合物于0。C攪拌10分鐘，然后于室溫攪拌60小時。該混合物用二乙醚(2x100ml)萃取，合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。殘留物通過柱色譜(二氧化硅，300g)純化，以二乙醚:環己烷[1:10]洗脫。合并合適的組分并將其濃縮，得到標題化合物(16.6g)。'H-畫R(CDC13):7.卯-7.95(2H)，8.20-8.25卿制備例63-f2-氣代丙氣基)-4-(三氟甲基)苯基腈將制備例7的化合物(7.0g，24.5mmol)在丙酮(122ml)和鹽酸(2M，61.1ml)中的溶液加熱回流19小時。冷卻至室溫后，將該混合物真空濃縮，并向殘留物中加入乙酸乙酯(150ml)。溶液用々包和石友酸鈉水:容液和水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。殘留物從己烷:叔丁醚[95:5]重結晶，得到標題化合物(3.5g)。'H-麗R(CDC13):2.37-2.39(3H)，4.60-4.62(2H),7.07-7.09(1H)，7.39-7.41(1H),7.75-7.78(1H)制備例7甲基-l,3-二氧戊環-2-基)甲氣基l-"三氟甲基)苯基腈于0。C和氮氣中，向3-氟-4-(三氟甲基)苯基腈(12.1g,63.9mmo1)和制備例8的化合物(21.0g，160.0mmol)在四氫呋喃(345ml)中的混合物中逐滴加入叔丁醇鉀(lM，在四氬吹喃中，70.3ml，70.3mmol)。反應混合物于(TC攪拌1小時，然后使其溫暖至室溫。向該混合物中加入乙酸乙酯(200ml)和飽和氯化銨水溶液(250ml)是加入到該混合物，并使兩層分離。有機相用飽和氯化銨水溶液、水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。向殘留物中加入環己烷(100ml)，并將該混合物靜置1小時。經過濾收集固體殘留物并將其干燥，得到標題化合物(16.3g)。'H畫畫R(CDC13):1.45-1.47(3H)，4.00-4.06(6H)，7.20-7.21(1H)，7.32-7.34(1H),7.63-7.65(1H)制備例8(2-甲基-l，3-二氧戊環-2-基)曱醇向l，2-雙(三曱基曱硅烷氧基)乙烷(41.2g,200.0mmol)和l-羥基丙酮(15.2ml，200.0mmol)在無水四氫呋喃(35ml)中的溶液中逐滴加入三氟曱磺酸三曱基曱硅烷基酯(2.0ml，ll.lmmol)。反應混合物于室溫攪拌18小時，然后加入吡啶(32.3ml)。將該混合物倒入碳酸氫鈉水溶液(100ml)中，并用乙酸乙酯(3x150ml)萃取。合并的萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。殘留物與甲苯(x2)共沸，得到標題化合物(16.6g)。!H-畫R(CDC13):1.35-1.37(3H)，3.51-3.53(2H),3.98-4.00(4H)制備例9^(1-猛-2-羥基-1-甲基乙基)-4-(五氟硫代)苯甲酰胺于-l(TC,向制備例10的化合物(563mg,5.6mmol)與N,N-二異丙基乙胺(l.lml,6.4mmol)在四氫咬喃(9ml)中的溶液中逐滴加入在四氫呋喃(10ml)中的制備例2的化合物(1.5g,5.6mmo1)。在攪拌l小時后，將反應混合物真空濃縮，并向殘留物中加入乙酸乙酯(200ml)。該溶液用鹽酸(0.1M，80ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮，得到標題化合物(1.6g)。實驗值(M-H+y329.1;預測值329.0。制備例IO2-絲-3-羥基-2-甲基丙腈將氰化鈉(13.0g,259.0mmol)、氯化銨(16.8g，314.0mmol)與氨(7M,在曱醇中，579ml，4.1mol)的混合物于室溫攪拌10分鐘，然后加入1-羥基丙酮(14ml,202.0mmol)。反應混合物于室溫和氮氣中攪拌23小時，然后真空濃縮。向殘留物中加入乙酸乙酯(200ml),并將該混合物過濾。將濾液真空濃縮，并向殘留物中加入二氯曱烷。將該溶液冷卻至-20。C,使其靜置60小時。得到的沉淀物通過過濾收集，用冷二氯曱烷洗滌并真空干燥，得到標題化合物(8.3g)。畫R(CD3OD):1.40-1.43(3H)，3.45-3.55(2H)制備例ll4-^J^2-氟苯甲酰胺向4-氰基-2-氟苯甲酸(500mg,3.0mmol)在乙腈(20ml)中的溶液中加入l，l'-羰基二咪唑(736mg,4.5mmo1)。將該混合物于室溫攪拌45分鐘，然后加入氫氧化銨水溶液(35%，10ml)。將反應混合物攪拌45分鐘，并加入水冷水(icecoldwater)(15ml)。沉淀物經過濾收集，并在真空烘箱中于60。C干燥18小時，得到標題化合物(292mg)。'H-麗R(d6-丙酮)7.70-7.78(2H)，7.98-8.02(1H)制備例122-氟對苯二腈向制備例11的的化合物(138mg,0.8mmol)在乙腈(6ml)與水(2ml)中的溶液中加入氯化鈀(II)(15mg)，并將反應混合物于50。C加熱24小時。將該混合物真空濃縮，且殘留物用乙酸乙酯(2x10ml)萃取。將合并的萃取物干燥(MgS04)并真空濃縮，得到標題化合物(113mg)。58'H陽畫R(CD3OD):7.80-7.84(2H)，7.84-7.87(1H)制備例134-氟間苯二腈向2-氟-5-曱酰苯基腈(5.1g,33.9mmol)在水(75ml)中的溶液中加入羥胺-0-磺酸(4.6g,40.7mmo1),然后將反應混合物在50。C加熱5小時。將混合物過濾，將固體物質用水洗滌并真空干燥18小時，得到標題化合物(4.3g)。'H-雨R(CDC13):7.38-7.41(1H)，7.91-7,94(1H)，7.94-7.97(1H)制備例144-氯-3-氟-5-f三氟曱基)苯基腈將制備例的15化合物(200mg，1.0mmol)、亞硝酸叔丁酯(0.2ml，1.5mmol)和氯化銅(II)(209mg，1.2mmol)在乙腈(IOml)中的混合物于70。C加熱2小時。將混合物冷卻并加入到鹽酸(20%,10ml)中，然后加入水(10ml)。混合物用二氯曱烷(2x10ml)萃取，將合并的有機相干燥(MgS04)并真空濃縮，得到標題化合物(180mg)。'H-NMR(CDC13):7.63-7.67(1H)，7.80-7.82(1H)制備例154-氨基-3-氟-5-(三氟甲基)苯基腈將制備例的16化合物(1.1g,4.3mmol)、氰化鈉(418mg，8.5mmol)和溴化鎳(II)(932mg，4.3mmol)在l-曱基-2-p比咯烷酮(12ml)中的混合物在微波爐(CEM300W)中于160。C加熱6小時。向該混合物中加入水(60ml)和二氯曱烷(50ml)，該溶液通過用二氯曱烷(50ml)清洗過的Arbocel⑧過濾。使兩層分離，將有機相干燥(MgS04)并真空濃縮。殘留物與其它批次的粗產品(總共大約4g)合并，并通過自動化快速色譜(Biotage60sicartridge)純化，以乙酸乙酯:環己烷梯度洗脫。合并合適的組分并將其濃縮，得到標題化合物(1.7g)。^-畫R(CDC13):4.75-4.90(2H),7.39-7.43(1H),7.56-7.58(1H)制備例164-溴-2-氟-6-(三氟甲基)苯胺向2-氨基-3-氟三氟曱苯(0.7ml,5.6mmol)在乙腈(2ml)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(994mg,5，6mmo1),然后加入氯化鐵(III)(90.1mg，0.6mmo1)。反應混合物于室溫攪拌90分鐘，然后加入水(20ml)。混合物用叔丁基曱基醚(2x15ml)萃取，合并的萃取物用鹽水(20ml)洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮，得到標題化合物(1.4g)，該標題化合物可直接使用。制備例173-氰基-5-(2-氰基-2-{4-(五氟硫代)苯甲酰基1-氨基1丙氧基)苯曱向制備例18的化合物(257mg，0.5mmol)在四氫呋喃和水(l:l，6ml)中的溶液中加入一水合氫氧化鋰(44mg,l.Ommol)，反應混合物于室溫攪拌2小時。混合物通過加入鹽酸(2M)來調節至pH為4，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮，得到標題化合物(202mg)。實驗值Mtf475.8;預測值476.1。制備例183-氰基-5-(2-猛-2-{4-(五氟硫代)苯曱酰基l絲i丙氧基)苯曱酸曱酯于0。C和氮氣中，向制備例9的化合物(200mg，0.6mmol)在無水N,N-二曱基曱酰胺(3ml)中的溶液中加入氫化鈉(60%，在油中，48mg，1.2mmol)。在攪拌15分鐘之后，加入制備例的19化合物(217mg,1.2mmol)在無水N，N-二曱基甲酰胺(lml)中的溶液，反應混合物于室溫攪拌2.5小時。該混合物通過加入水(10ml)來淬滅，并且加入另外的水(IOml)和乙酸乙酯(20ml)。使兩層分離，水相用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。合并的萃取物用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。將殘留物溶解在二氯曱烷中，且通過自動化快速色譜(BiotageTM25+Mcartridge)純化，以乙酸乙酯:環己烷[6:94至50:50]梯度洗脫。合并合適的組分并將其濃縮，得到標題化合物(61mg)。'H-雨R(CD3OD):1.96畫1.98(3H)，3.92-3.94(3H)，4.50-4.52(1H)，4.61-4.63(1H)，7.63-7.64(1H),7.89-7.90(1H),7.94-7.97(3H)，7.97-8.00,制備例193-氣基-5-氟代苯甲酸甲酯于0。C向3-氰基-5-氟苯曱酸(1.0g，6.1mmol)在二氯甲烷(5ml)和曱醇(0.5ml)中的溶液中逐滴加入(三曱基曱硅烷基)重氮曱烷(2M,在己烷中，3.6ml，7.3mmol)。反應混合物于室溫和氮氣中攪拌18小時，然后真空濃縮，得到標題化合物(l.lg)。'H-畫R(CDC13):3.98-4.00(3H)，7.56-7.58(1H)，7.97-7,99(1H)，8.15-8.17(1H)制備例20]\-(1-氰基-2-羥基-1-曱基乙基)-4-(五氟硫代〗苯甲酰胺(第一洗脫對映體)將制備例的9化合物(12.1g,36.8mmol)分批溶解在605mg乙醇(4.5ml)中，對映體通過使用甲醇乙醇己烷[10:10:80]作為移動相的自動化制備級液相色譜(Gilson系統，500x50mmIDChiralcelAD-H，5柱，50ml/min)分離。合并含有第一洗脫對映體的組分并濃縮，得到標題化合物(5.9g)。停留時間=7.55min;250x4.6mmChiralpakAD-H，5柱，曱醇乙醇己烷[10:10:80]，1ml/min實驗值MH+331.0;預測值331.1。制備例21N-f1-氰基-2-羥基-1-甲基乙基V4-f五氟硫代)苯曱酰胺f第二洗脫對映體)將制備例9的化合物(12.1g，36.8mmol)分批溶解在605mg乙醇(4.5ml)中，對映體通過使用曱醇乙醇己烷[10:10:80]作為移動相的自動化制備級液相色譜(Gilson系統，500x50mmIDChiralcelAD-H,5柱，50ml/min)分離。合并含有第二洗脫對映體的組分并濃縮，得到標題化合物(5.7g)。停留時間=10.40min;250x4.6mmChiralpakAD-H,5(im柱，曱醇乙醇己烷[10:10:80],1ml/min實驗值MW331.0;預測值331.1。權利要求1.一種下式的化合物或其互變異構體或藥物前體，或者所述化合物、互變異構體或藥物前體的藥學可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地選自H、鹵素、CN、CF3和CONH2。2.如權利要求l所述的化合物，其中R1、R2、R3、114和115各自獨立地選自H、F、Cl、Br、CN和CF3。3.如權利要求1或2所述的化合物，其中R1、R2、R3、114和115中的至少一個是CN,且R1、R2、R3、！^和RS中的至少兩個為H。4.如前述權利要求中任一個所述的化合物，其中Ri和RA為H,R2和R3中的一個為H且另一個為CN，R5選自F、Cl、Br和CF3。5.如前述權利要求中任一個所述的化合物，其中R為CN，且R5為CF3。6.如前述權利要求中任一個所述的化合物，其選自N-{l-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-曱基乙基}-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-((lR)-l-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-甲基乙基)-4-五氟^L代苯曱酰胺，N-((lS)-l-氰基-2-[5-氰基-^(三氟甲基)苯氧基]-l-曱基乙基卜4-五氟硫代苯曱酰胺，N-[2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-l-氰基小甲基乙基]-4-五氟硫代苯甲酰胺，N-[2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-(lR)-l-氰基-l-曱基乙基]-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-[2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-(lS)-l-氰基-l-甲基乙基]-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-U-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-曱基乙基}-4-五氟硫代苯甲酰胺，N-((lR)-l-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-曱基乙基)-4-五氟^5危代苯曱酰胺，N-((lS)-l-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-曱基乙基)-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-(2-[2-氯-5-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基]-l-氰基-l-曱基乙基L4-五氟硫代苯曱酰胺，N-口-p-氯-s-氰基-H三氟曱基)苯氧基]-(iRH-氰基-i-曱基乙基}_4-五氟硫代苯曱酰胺，N-(2-[2-氯-5-氰基-3-(三氟曱基)苯氧基]-(lS)-l-氰基-l-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲酰胺，N-[2-(2-氯-4，5-二氰基苯氧基)-l-氰基-l-曱基乙基]-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-[2-(2-氯-4,5-二氰基苯氧基)-(lR)-l-氰基-l-曱基乙基]-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-[2-(2-氯-4，5-二氰基苯氧基)-(lS)-l-氰基-l-甲基乙基]-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-(l-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-曱基乙基}-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-KlR)-l-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-曱基乙基)-4-五氟硫代苯曱酰胺，和N-{(1S)-1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-1-曱基乙基}-4-五氟^L代苯曱酰胺，或上述化合物的藥學可接受的鹽。7.—種藥物組合物，其包括如權利要求l-6中任一項所述的式(1)的化合物或其藥學可接受的鹽以及藥學可接受的載體。8.如權利要求7所述的藥物組合物，其還包括第二治療劑。9.如權利要求8所述的藥物組合物，其中所述第二治療劑選自伊維菌素、阿維菌素、阿巴菌素、曱氨基阿維菌素、乙酰胺基阿維菌素、多拉菌素、賽拉菌素、莫西菌素、奈馬克丁、米爾貝霉素肟、阿苯噠峻、坎苯。達峻、芬苯p達峻、氟苯p達峻、曱苯p達峻、奧芬。達唾、奧苯p達唑、巾自苯p達峻、四咪唑、左旋咪峻、雙羥萘酸p塞嘧咬、酚嘧，定、曱遂:嘧啶、氯氰碘柳胺、三氯苯峻唑、克洛索隆、碘醚柳胺、氯硝柳胺、吡喹酮、依西太爾、去氧對郝全酰胺、氟蟲腈、吡普若、吡氟普若、氟丙氧脲、螺曱螨酯、蟲酰肼、多殺菌素、嘧均環胺、吡蟲啉、呋蟲胺、氰氟蟲腙、氟蟲酰胺、氯蟲酰胺、茚蟲威、啶蟲丙醚、嘧螨醚和p比氟p奎峻。10.如權利要求1至6中任一項所述的式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽用作藥物。11.如權利要求1-6中任一項所述的式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽、或者如權利要求7-9中任一項所述的組合物在制備治療宿主動物的寄生物侵染的藥物中的應用。12.—種治療宿主動物的寄生物侵染的方法，所述方法包括用有效量的如權利要求1-6中任一項所述的式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽、或者用有效量的如權利要求7-9中任一項所述的組合物來治療所述宿主動物。13.如權利要求11或12所述的應用或方法，其中所述宿主動物是非人動物。14.如權利要求11或12所述的應用或方法，其中所述寄生物是線蟲。全文摘要本發明涉及式(I)的化合物或其互變異構體或藥物前體，或者所述化合物、互變異構體或藥物前體的藥學可接受的鹽，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自獨立地選自H、鹵素、CN、CF₃和CONH₂。本發明還涉及含有這種化合物的組合物及這種化合物作為抗寄生物劑的用途。文檔編號A01N41/12GK101600687SQ200880004001公開日2009年12月9日申請日期2008年1月29日優先權日2007年2月9日發明者喬安妮·C·漢納姆,克里斯特爾·勞雷特,威廉·豪森,斯圖爾特·N·科姆利,約吉什·A·薩布尼斯申請人:輝瑞股份有限公司