專利名稱：殺滅寄生物的組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種殺滅寄生物的組合物，尤其是基于N-水楊酰苯胺與另一種殺滅寄生物試劑組合的獸醫用化合物產品，如阿維菌素(avermectin)或倍脈心(Milbemycin)，該化合物產品對廣譜寄生蟲的效用比單獨使用單一的殺滅寄生物試劑更加有效。
背景技術：
溫血動物容易受到寄生蟲的叮咬，人們長久以來都在尋求與這些折磨家養寵物、農場家畜和野生動物的寄生蟲作斗爭，以減輕寄生蟲所帶來的苦楚和獲得商業效益。寄生蟲的叮咬方式以及其生命周期中敏感階段的識別，對寄生蟲殺滅劑的選擇都有很大的影響。因此，對皮外寄生物的典型的皮外處理方式通常是采用洗液、敷劑、霜劑、膠體、隔離劑、混懸液(pour-ons)或消毒水；但是為對付體內寄生物，則需仔細選用施藥和送藥的方法，口服藥液、粘團、丸藥、片劑以及食用顆粒物等都是已知的動物施藥方法，但是其它注射用藥物制劑的施藥方式也被業內人士采用。這些其它方式包括采用氣霧劑，預先以溶液、懸浮液或微粉劑制備的、根據所要求的送藥方式而施用的用于皮下、皮內或肌肉注射的非經腸胃藥(注射用藥)組合物。后面的這幾種方法對制劑需要特別留意，以避免引起注射處發炎、不利的過敏反應或發熱反應。
制劑通常是以水劑或非水劑(溶劑)的載體方式制備的。非水劑載體方式可包括生理性酒精、乙二醇或酯類、部分有機芳香族溶劑、植物油及其提取物或其改性物等。在選擇載體時，技術人員需要考慮到一系列問題諸如意欲使用的活性成分的溶解性、藥物與特定載體的親和力、是否會影響到其它基本的輔助性能、pH值、時間上的穩定性、粘性、以及對被治療動物的毒副作用等。在混懸液的制劑形式中，將活性成分或組分通過皮膚進入到血液系統而提供有效劑量的送服便利性，是該組合物的一個基本特性。因此，驅蟲劑的制劑形式是一個復雜的任務。
傳統的驅蟲劑包括化學試劑如苯并咪唑、氨基甲酸鹽，以及植物提取物如合成除蟲菊酯，它們被用于對付皮外寄生物如扁虱和螨類。
N-水楊酰苯胺，傾向用于對付真菌的侵襲，而其化學改性衍生物氯氰碘柳胺(closantel)是一種有效的蠕動劑(worming agent)。氯氰碘柳胺記載于美國專利US 4 005 218和文獻中，如J.Guerrero et al，J.Parasitol.68，616，(1983)；H.Van den Bossche et al，Arch.Int.Physiol.Biochim，87，851(1979)；H.J.Kane et al，Mol.Biochem.Parasitol.1，347(1980)。
氯氰碘柳胺通常是口服攝入，如藥丸、口服藥液，或注射用藥物制劑。國際專利申請公開WO 95/05812中提到，含有阿滅汀(齊墩螨至素、Abamectin)和氯氰碘柳胺的注射用驅蟲組合物可以用乙二醇基溶劑如聚乙二醇400或丙二醇通過甘油縮甲醛(Glycerol Formal)制得。然而由于局部施藥通常比其它施藥方式慢(注射或口服)，皮膚對氯氰碘柳胺的吸收也就非常緩慢，因而氯氰碘柳胺在血液中的含量將會比采用施藥方式低。
氯氰碘柳胺同時是非常不易溶解于水的且非常迅速而充分地與血漿蛋白質相結合，這也向本領域技術人員說明這種局部施藥方式將會降低有效的血漿濃度。
因而，目前尚沒有適宜的把氯氰碘柳胺以混選液制劑形式施藥的商業制劑。
阿維菌素是一種非常有效的抗寄生物藥劑，用于對付廣譜的哺乳動物體內寄生物和皮外寄生物，并用在農業上對付作物和土壤中的多種寄生蟲。基本的阿維菌素化合物是從土壤微生物--阿維鏈霉菌(Streptomyces avermitilis)發酵液中分離出來的，該化合物記載于美國專利US 4 310 519中。此外，這些基本阿維菌素化合物的衍生物已能夠通過多種化學方法制備。
某些阿維菌素化合物群體包含22，23-雙鍵，其它的在13-位置上含有由α-L-oleandrosyl-α-L-oleandrosyl基團組成的二糖。如美國專利US 4 206 205所述，糖類中的一個或兩個單元都可被移除而形成單糖或糖苷配基。糖苷配基在13-位置上具有一個羥基，該羥基可被移除而形成13-位置的脫氧化合物，如美國專利US 4 171 314及US 4 173 571所述。阿維菌素化合物及其衍生物中羥基的酰基化可按照美國專利US 4 201 861的描述來達成。
公開于美國專利US 3 950 360中的倍脈心系列化合物在結構上與阿維菌素家族相近似，它們都含有十六大環環狀結構。但倍脈心系統化合物不含有二糖亞單元，取代基也與阿維菌素家族的有區別。
記載于美國專利US 4 199 569的伊維菌素(lvermectin)，是通過對阿維菌素化合物的22，23-雙鍵進行選擇性還原來制備的。伊維菌素是22，23-雙氫原子阿維菌素B1 a和B1 b按至少80∶20的比例組成的混合物。
伊維菌素是殺蟲化合物中特別優選的活性成分，已有大量文獻記載了其活性、其對體內和體外寄生蟲的效力以及其對特定寄生蟲的生命周期的干擾特性。默克索引(The Merck Index)(1996)引用了多篇參考文獻，包括J.C.Chabala et al，J.Med.Chem.23，1134(1980)；J.R.Egerton et al，Brit.Vet.J.136，88(1980)；W C.Campbell et al，Science 221，823-828(1983)。
為多種情況下的送服目的，制得口服藥液、混懸液、注射用藥物制劑、添加于食物中的顆粒物以及可注射的糊劑形式的伊維菌素制劑已被證實具有很高的挑戰性，并就其應用已有大量的專利被公布。伊維菌素具有親脂性特征，但也可在水系溶液中溶解。伊維菌制劑所用的溶劑體系，也在許多專利中予以了記載。參考資料至少可見EP 0 045 655，和EP 0 146 414。
盡管伊維菌素具有令人驚奇的效果并取得了長久的商業成就，但是對擴大伊維菌素殺滅寄生蟲的范圍以及克服因某些寄生蟲具有抗藥性而需要加大藥劑送服量的缺陷上，人們還是具有很大的興趣。考慮到伊維菌素大量應用于保護和治療那些被屠宰用于為人類提供消費的動物體上，對伊維菌素活性成分殘留總量如屠宰后的畜體內的伊維菌素活性成分殘留總量有著強制性的約束。因此，即便是在技術上可行，伊維菌素在給藥系統中的高裝載量并不是最佳解決方案。
為延長傳統的寄生物殺滅劑的使用，聯合制劑考慮了害蟲的后天抗藥性和耐藥性。這種現象也是具有充分證明的，如，關于蠕動組合物(wormingcompositions)。在對抗上述抗藥性問題中，聯合寄生物殺滅劑被觀測到具有協同效應和補足效應。增效的驅蟲劑組合物在國際專利申請公開WO94/28887中已有討論，其中著眼于單酚和雙酚、N-水楊酰苯胺、苯磺酰胺、鹵化苯并咪唑、苯并咪唑以及苯并咪唑氨基甲酸鹽的代用品。
將阿維菌素與其它寄生物殺滅劑聯合使用的機會也已經被探究。其中的一種聯合制劑已在國際專利申請公開WO 0061068中提及皮膚可吸收的混懸液制劑，其含有三氯苯噠唑(triclabendazole)，并選擇性地含有阿維菌素、四咪唑(tetramisole)或左旋(四)咪唑(levamisole)。國際專利申請公開WO95/05812中也提及一種可注射的制劑，其含有氯氰碘柳胺以及阿維菌素或倍脈心。國際專利申請公開WO 01/60380中提及了混懸液型和可注射型的制劑，其中包含采用吡咯烷酮溶劑和橋接溶劑(bridging solvent)如丙二醇辛酸及酯或花生油。這種特定的溶劑體系在闡述不同的寄生物殺滅劑--如氯氰碘柳胺和伊維菌素--中的難點標址是必需的。這些制劑的效用并沒有得到公開。
其它非水的混懸液制劑記載在國際專利公開WO 97/13508中采用一系列溶劑，特別是多元醇及其醚以及它們的混合物，選擇性地與多種共溶劑相結合。同時該文獻還公布提供了試劑的試驗結果，如后面的比較例中所述，這些試劑在將活性成分輸送到被治療的動物的血液系統中表現出有限的成就。
N-水楊酰苯胺衍生物，如氯氰碘柳胺，能有效控制一系列寄生蟲并對肝吸蟲特別有效。抗寄生物化合物的阿維菌素基團中，伊維菌素是最為人們所知的例子，它為對付許多其它寄生蟲如蛔蟲提供了補充的保護。因此，如果將這些藥物以某種形式聯合起來并能便利地對家畜施藥，就將會為有效地控制寄生傳染帶來益處。
特別地，提供一種包含有氯氰碘柳胺和伊維菌素的有效混懸液制劑一個是非常值得達到的目標。提供一種滿意的制劑是有困難的，因為每一藥物具有不同的溶解體系。堿性溶劑為氯氰碘柳胺提供適宜的pH環境，而伊維菌素則需要在酸性介質中才能有效溶解。
發明內容
本發明的一個目的是提供一種改良的獸藥制備方法，特別是本發明的目的在于提供一種對廣泛的體內和體外寄生物--包括吸蟲--具有殺滅活性的組合物。本發明的另一個目的是提供一種適宜局部投藥、特別是將氯氰碘柳胺作為混懸液的制劑的制備方法。本發明的還一個目的是提供一種在有效的制劑中包含有氯氰碘柳胺和伊維菌素的獸藥產品，該藥品中增強了的氯氰碘柳胺生物藥效率高于現有藥品中的氯氰碘柳胺生物藥效率。
令人驚奇的是，人們發現N-水楊酰苯胺選擇性的與另一種驅蟲劑可溶解在一種或多種醇類中，并且這一制劑能作為混懸液制劑使用，當在預先確定的一段時間內將混懸液制劑局部施加到動物的皮膚內時，在動物的血液中將有效地含有N-水楊酰苯胺和該另一種驅蟲劑。
因此，本發明提供了一種有效的混懸液殺滅寄生物組合物、特別是化合物產品，其中包含有氯氰碘柳胺或類N-水楊酰苯胺，尤其是基于N-水楊酰苯胺和另一種殺滅寄生物試劑的二元制劑，如阿維菌素或倍脈心類型的，該殺滅寄生物試劑具有有效的生物藥效率。
本發明中，引入聚合體能夠增強混懸液殺滅寄生物組合物的效用。一個適合的聚合體是聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，但其它聚合體也可使用，如聚氧化丙稀醇/聚氧乙烯醚封端共聚物(聚羥亞烴，poloxamer)。這些聚合體的化合物在本發明中也能達到預期的結果。這些化合物的含量各不相同，但最少0.1％(w/v)最多35％(w/v)，或者應該具有多種聚合體，這種情況下最佳含量是20％(w/v)。
本發明中考慮到了由于聚合體--如 PEG--的存在，增加了能溶解于混懸液制劑中的氯氰碘柳胺的水平。
根據本發明的第一方面，N-水楊酰苯胺特別是氯氰碘柳胺存在于混懸液制劑中，其特征是在給藥系統中含有至少20％v/v的一種或多種醇類。優選的醇類是單羥基脂肪族或芳香族醇，更優選低烷醇(C1～C6)。最優選的給藥系統中含有至少20％v/v的乙醇和在使用的制劑中添加至100％v/v的異丙醇。
通常，本發明的給藥系統中還包含選自聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以及聚氧化丙稀醇/聚氧乙烯醚封端共聚物(聚羥亞烴，poloxamer)的聚合體。在給藥系統中含有PEG、PVP或poloxamer時，這樣就為混懸液制劑提供了將額外的活性成分滲入進皮膚，從而增加了受治療主體的血漿中活性藥物的可利用總量。
該給藥系統可采用典型的輔助制劑來補足，如表面活性劑、苦味變性劑(防舔食)、防腐劑、擴散助劑或梗塞增強劑，以及抗氧劑等，如丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基苯甲醚(BHA)或甲醛合次硫酸氫鈉。
根據本發明的另一方面，一種殺滅寄生物的組合物中含有選自N-水楊酰苯胺的第一寄生物殺滅劑，以及另一種選自阿維菌素和美比霉素(Milbemycins)的寄生物殺滅劑，其給藥系統中含有至少20％v/v的一種或多種醇類。該給藥系統包括第一位、第二位、第三位的或芳香的醇類，優選單羥基脂肪醇或芳香醇，更優選低烷醇(C1～C6)。最優選的給藥系統中含有至少20％v/v的乙醇和在使用的制劑中添加至100％v/v的異丙醇。典型地，本發明的溶液中還包含選自聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以及聚氧化丙稀醇/聚氧乙烯醚封端共聚物(聚羥亞烴，poloxamer)的聚合體。
因此，使用醇類，如單獨使用乙醇或與異丙醇和/或聚合體如PEG，PVP或聚羥亞烴(poloxamer)結合使用，被認為在制造含有氯氰碘柳胺的長效混懸液殺滅寄生物組合物中是有效的。這樣，聚合體的用量能使制劑具有所期望的有效期，從而提供一個可控制的有效治療期，從而使那些被屠宰用于人類消費的受治療動物有一個符合法律規定的停止服藥期。聚合體維持了氯氰碘柳胺在給藥系統中的溶解性，特別是在有水存在的情況下。此外，本發明制劑中聚合體如PEG或PVP的使用，并不抑制阿維菌素如伊維菌素的生物藥效率，這說明含有聚合體如PVP、聚羥亞烴(poloxamer)或PEG或其混合物的混懸液制劑可被用于有效送服不同本性的活性成分，并可能在動物保健領域有更廣泛的使用。
適當的給藥系統中含有選自脂肪族或芳香族醇類如第一位、第二位、第三位的或芳香的醇的溶劑和助溶劑。優選的醇類是單羥基脂肪醇或芳香醇，更優選低烷醇(C1～C6)。最優選的給藥系統中含有至少20％v/v的乙醇和在使用的制劑中添加至100％v/v的異丙醇。優選地，其中的一種醇類是含有至少20％v/v總量的乙醇，另一種醇是使用中使溶液總量達到100％v/v的異丙醇。
可選擇性地，給藥系統中含有低烷醇如乙醇和諸如PEG溶劑的乙二醇溶劑，并向其中加入異丙醇以使使用中的溶液總量達到100％v/v。
根據分子量的不同，一系列的PEG溶劑是商業可得的。可以選擇PEG以液體形式存在或者PEG有效地溶解于液體中的任何一種或其他可以制備的PEG溶劑以方便使用。通常，商業可得的PEG的分子量在200到6000之間，這些都可用于本發明的目的，但PEG 200到PEG 600在本發明中更為有效。優選得給藥系統中含有溶劑PEG 200以及乙醇和異丙醇，連同聚合體(如PVP)一起來增強滲透性。
一定比例的PVP可被高分子量的聚乙二醇取代，所述聚乙二醇分子量最高可達20000。
因此根據本發明，在單一的混懸液制劑中獲得N-水楊酰苯胺尤其是氯氰碘柳胺，以及阿維菌素尤其是伊維菌素，是可能的，這樣在對動物體施藥時就能有效送服氯氰碘柳胺，從而同時獲得氯氰碘柳胺和伊維菌素的有效血漿濃度。當然，在臨床需要的情況下，制劑中也可單獨含有這些活性成分中的一種。
用于寄生物殺滅劑制劑的可能的組分是氯氰碘柳胺，總量/體積百分含量(w/v)1到30％，優選1到15％；伊維菌素總量/體積百分含量(w/v)0.1到10％，優選0.1到5％；聚合體的量特別是PEG的必須有效量取決于混合物中所需要的N-水楊酰苯胺活性，但優選總量/體積百分含量至少為3％，更優選是20％以允許更高的如氯氰碘柳胺所需達到的有效含量。所使用的聚合體的量僅僅受到給藥系統中醇類用量的限制，其最高含量可達80％(體積含量，v/v)。
下面將結合附圖及實施例對本發明作進一步說明，附圖中圖1所示是本發明中的制劑與商業可得的產品之間的藥物代謝動力學比較示意圖。
具體實施例方式
下面將結合目前已知的最佳實例來對本發明進行闡述。
制劑實例為制備用于混懸液送服的二元聯合產品，所提供的活性成分氯氰碘柳胺和伊維菌素的總量是送服液10％(w/v)的氯氰碘柳胺和0.5％(w/v)的伊維菌素。所采用的給藥系統包括溶劑PEG 200、乙醇和異丙醇，連同滲透性增強劑，其中的溶劑是便于供給有效的活性溶液。幾種組合物的制劑實例如下制劑1伊維菌素0.25％w/v氯氰碘柳胺5.0％w/v乙醇30％v/v異丙醇補足至100％v/v制劑2伊維菌素0.5％w/v氯氰碘柳胺(以鈉鹽形式)10.0％w/vPVP 15.0％w/v乙醇20％v/vPEG200 20％v/v異丙醇補足至100％v/v制劑3伊維菌素0.5％w/v氯氰碘柳胺10.0％w/vPVP 6.0％w/v辛酸鯨蠟硬脂酯/肉豆蔻酸異丙酯(緩和劑酯混合物)10％w/v檸檬酸三丁酯0.3％w/v聚乙二醇200 20％v/v乙醇20％v/v
苯甲酸變性托寧(Denatonium benzoate)0.05％w/v異丙醇補足至100％v/v通用的制劑方法這些制劑是通過如下所述的常規工業化方法制得的。
施藥實例上面所述的制劑(1、2和3)是依照公認的工業程序的施用藥，對他們的測試方法如下。
將上述含有氯氰碘柳胺和伊維菌素的制劑組合物(制劑1、2和3)以相當于伊維菌素的劑量500微克/千克體重的比率和氯氰碘柳胺劑量10毫克/千克體重的比率施加于牛體。
血漿中氯氰碘柳胺的結果如表1、4和5所示，伊維菌素的結果如表2、3和6所示。
表1某一場合中以10mg/kg體重的劑量比率將制劑1的混懸液施藥后氯氰碘柳胺的血漿水平(μg/ml)
表2某一場合中以500μg/kg體重的劑量比率將制劑1的混懸液施藥后牛體內伊維菌素的血漿水平(ng/ml)
表3某一場合中以500μg/kg體重的劑量比率將制劑2的混懸液施藥后牛體內伊維菌素的血漿水平(ng/ml)
表4某一場合中以10mg/kg體重的劑量比率將制劑2的混懸液施藥后氯氰碘柳胺的血漿水平(μg/ml)
表5某一場合中以10mg/kg體重的劑量比率將制劑3的混懸液施藥后氯氰碘柳胺的血漿水平(μg/ml)
表6某一場合中以500μg/kg體重的劑量比率將制劑3的混懸液施藥后牛體內伊維菌素的血漿水平(ng/ml)
由表2、3和6可見，血漿中伊維菌素的水平適合于對牛進行治療，因為該伊維菌素的水平與采用商業購買的產品(僅含伊維菌素)的水平是相似的。
由表1、4和5可知，所得的氯氰碘柳胺水平達到了所要求的臨床有效產品的水平，其血漿濃度在臨床上對產品殺血吸蟲的效能至關重要。眾所周知成功的殺滅血吸蟲的活性是基于殺吸蟲劑的血漿濃度——由于血漿濃度對吸蟲成熟老化的加速是可被消除降低的，因而增加了完全治愈的可能性。根據表1、4和5中氯氰碘柳胺的血漿濃度可以猜測諾布魯克(Norbrook)發明中的制劑對成年的和未成年的吸蟲都是有效的。
所得到的氯氰碘柳胺結果也顯著高于WO 97/13508中的記載，在WO97/13508中10mg/kg氯氰碘柳胺局部劑量比率得到的最大血漿濃度僅僅是8.37ug/ml(在10日內)。該制劑中為了達到52.97mg/kg的血漿濃度水平，需要施加40mg/kg的劑量。在附圖中對該文獻中10mg/kg的劑量與表2中的結果進行了比較。可以明顯地看出，Norbrook發明所提供的制劑在最大血漿濃度和活性期間的藥物動力學方面具有很大的優勢，這表明Norbrook發明所提供的產品在對付各個階段的吸蟲中具有更佳的臨床效用。為達到同樣的效果，WO 97/13508中的方案需要施加的劑量是40mg/kg——對氯氰碘柳胺來說這是非常高的劑量，為達到所需要的血漿水平就會對動物帶來毒性的高風險因而在藥物動力學層面上被否決。由此可見本發明提供的組合物比現有技術具有令人意想不到的優勢。
工業應用考慮到此處所述的組合物的上述優勢和特性，本發明將能有效應用于獸醫領域，尤其是用于對付體內寄生物和體外寄生物以減輕牛、馬、綿羊、山羊等家畜的痛苦。
權利要求
1.一種抗寄生物的混懸液組合物，其特征在于其給藥系統中包括體積百分含量至少20％的一種或多種醇類，以及有效量的N-水楊酰苯胺抗寄生物化合物。
2.根據權利要求1所述的抗寄生物組合物，其特征在于，其中還包括有效量的至少一種其它抗寄生物化合物。
3.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，其中的N-水楊酰苯胺是氯氰碘柳胺或藥物學上認可的氯氰碘柳胺鹽。
4.根據權利要求2或3所述的組合物，其特征在于，其中的另一種抗寄生物化合物是選自美比霉素。
5.根據權利要求2所述的組合物，其特征在于，其中的另一種抗寄生物化合物是選自阿維菌素。
6.根據權利要求5所述的組合物，其特征在于，其中的阿維菌素化合物是伊維菌素。
7.根據權利要求6所述的組合物，其特征在于，其中伊維菌素的重量/體積含量是0.1到10％。
8.根據權利要求2或3所述的組合物，其特征在于，其中氯氰碘柳胺的重量/體積含量是1到30％。
9.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，其中的給藥系統中含有的醇類是選自第一位的、第二位的以及第三位脂肪族醇。
10.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，其中的給藥系統中含有的醇類是選自芳香族醇。
11.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，其中的給藥系統中含有的醇類是選自C1～C6的低烷醇。
12.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，其中的給藥系統中含有聚乙二醇、異丙醇和至少20％的乙醇。
13.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，其中的給藥系統中含有一種或多種選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚羥亞烴的聚合體。
14.根據權利要求13所述的組合物，其特征在于，其中聚合體的重量/體積含量是0.1到80％。
15.根據權利要求13所述的組合物，其特征在于，其中聚合體的重量/體積含量是3到20％。
16.根據權利要求13所述的組合物，其特征在于，其中的聚合體是聚乙烯吡咯烷酮。
17.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，其中的給藥系統中還包括至少一種下述添加物表面活性劑、苦味變性劑(防舔食)、防腐劑、擴散助劑，滲透或梗塞增強劑，以及抗氧劑。
18.權利要求1所述的組合物應用于根除成年吸蟲和未成年吸蟲。
19.一種在上文的制劑實例中所描述的組合物。
全文摘要
本發明涉及一種以局部“混懸劑”形式存在的抗寄生物的組合物。該組合物用于治療寄生蟲帶來的動物感染。所述寄生蟲對N－水楊酰苯胺(salicylanilides)，特別是氯氰碘柳胺(closantel)敏感。所述的氯氰碘柳胺可以是單獨的，也可以和至少一種其他抗寄生蟲如阿維菌素(avermectin)或倍脈心(Milbemycin)的混合物，其增強了給藥系統中N－水楊酰苯的生物藥效率，從而提高了氯氰碘柳胺等的生物藥效率(根據氯氰碘柳胺的血糖水平化驗)。所述給藥系統包含至少20％(v/v)的一種或多種醇類，并選擇性地包括選自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以及聚氧化丙稀醇/聚氧乙烯醚封端共聚物(聚羥亞烴，poloxamer)的聚合體，以及聚乙二醇(PEG)。
文檔編號A61K31/365GK1822880SQ200480020006
公開日2006年8月23日 申請日期2004年7月12日 優先權日2003年7月12日
發明者威廉·布萊克利, 莉蓮·克羅米 申請人:諾布魯克有限公司