作為大麻素受體配體的新化合物和其用途的制作方法

專利名稱：作為大麻素受體配體的新化合物和其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及大麻素受體配體的化合物，包括這樣的化合物的組合物和使用這樣的 化合物和組合物治療狀況和病癥的方法。背景(-)-Δ9-四氫大麻酚(A9-THC)為大麻的主要的對精神起作用的成分，它通過與 兩種大麻素(CB)受體亞型CBJP CBdH互作用發揮各種治療作用。CB1受體在中樞神經系統 高度表達，而在位于外周的各種心血管組織和腸胃系統中表達程度較低。相比之下，CB2受 體在多種淋巴器官和免疫系統細胞中表達最高，免疫系統細胞包括脾、胸腺、扁桃腺、骨髓、 胰腺和肥大細胞。由A9-THC和其它非選擇性CB激動劑造成的影響精神的作用由CB1受體介導。這 些CB1受體介導的作用例如欣快、鎮靜、低體溫、倔強癥和焦慮癥限制了非選擇性CB激動劑 的開發和臨床用途。最新研究證明，CB2調節劑在傷害性疼痛和神經性疼痛的臨床前模型中 為鎮痛劑，未造成與CB1受體激活有關的有害副作用。因此，選擇性靶向CB2受體的化合物 為開發新鎮痛藥的有吸引力的方法。疼痛是最常見的疾病癥狀，也是患者向醫師最常訴說的癥狀。疼痛通常按持續時 間(急性對慢性)、強度(輕微、中等和嚴重)和類型(傷害性對神經病性)分類。傷害性疼痛是組織損害造成的最熟知的疼痛類型，可被位于損害部位的傷害感受 器探測到。損害后，該部位變為正在發生的疼痛和觸痛的來源。據認為，該疼痛和觸痛為" 急性"傷害性疼痛。該疼痛和觸痛隨著愈合進行逐漸減輕，當愈合完成時，最終消失。急性 傷害性疼痛的實例包括手術操作(術后疼痛)和骨折。即使可能無永久性神經損傷，“慢 性"傷害性疼痛是由某些病癥所致的持續6個月以上的疼痛。慢性傷害性疼痛的實例包括 骨關節炎、類風濕性關節炎和肌骨骼病癥(例如背痛)、癌性疼痛等。國際疼痛石開究協會(International Association for the Study of Pain)將神 經性疼痛定義為"由原發性損害或神經系統功能障礙引發或造成的疼痛"。盡管最終感覺 為疼痛的神經沖動的通道與傷害性疼痛和神經性疼痛的相同，但神經性疼痛與傷害性刺激 無關。術語神經性疼痛包括寬范圍的多種病因的疼痛綜合征。最常診斷的3種類型的神經 性疼痛為糖尿病性神經病、癌性神經病和HIV疼痛。另外，在多種其它病癥患者中診斷出神 經性疼痛，這些疼痛包括三叉神經痛、皰疹后神經痛、創傷性神經痛、幻肢和不清楚或未知 原因的多種其它病癥。控制疼痛病因譜仍然是主要的公眾健康問題，患者和臨床技術人員正在尋找改善 的策略，以有效控制疼痛。目前尚無有效治療所有類型的傷害性疼痛和神經性疼痛狀態的
20療法或藥物。本發明化合物為新的CB2受體調節劑，此類調節劑具有治療疼痛的效用，這些 疼痛包括傷害性疼痛和神經性疼痛。免疫細胞表面上的CB2受體的位置提示這些受體在免疫調節和炎癥中的作用。最 新研究證明，CB2受體配體具有免疫調節和抗炎性質。因此，需要進一步研究和開發顯示出免疫調節和抗炎性能的CB2受體配體。這些 CB2受體配體將提供用于治療免疫和炎性病癥的獨特的藥物療法。概述本發明總體提供為CB2受體配體的化合物和藥用組合物，以及用這些化合物和藥 用組合物治療病癥的方法。本發明的一個方面涉及式(I)的化合物，或藥用鹽，前藥，前藥的鹽，或其組合，
R3 丫 s U4
X >=N
R1
(I),R1是烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，羥烷基，A，或A-亞烷基-；R2是氫，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基-S(O)2-, 芳基，芳基烷基，芳基烯基，疊氮基烷基，氰基，環烷基，商素，商代烷基，雜芳基，雜 環，-(CR21R22) m-0H，RaRbN-, RaRbN-烷基-，RcRdNC (0)-，或 R8-R7-；R3是氫，烷氧基，烷氧基烷基，烷基，烷基羰基，烷基-S (0) 2_，芳基，芳基烷基，芳基 烯基，氰基，環烷基，鹵素，鹵代烷基，雜芳基，雜環，-(CR31R32)m-OH, RaRbN-, RaRbN-烷基-，或 R8-R7-；或R2和R3,與它們所連接的碳原子一起，形成4-、5-、6_或7_元單環環，任選地稠合 至苯并或噁二唑，所述單環環包含零或一個另外的雙鍵，零或一個氧原子，和零或一個氮原 子作為環原子；所述單環環的兩個非相鄰的原子任選地通過2、3或4個碳原子的亞烯基 (alkenylene)橋連接，或任選地通過1、2、3或4個碳原子的亞烷基橋連接，所述單環環獨 立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5個獨立地選自氧代，烷基，鹵素，-0H, _0(烷基)，和 鹵代烷基的取代基取代的；在所述單環環的相同碳原子上的兩個取代基，與它們所連接的 碳原子一起，任選地形成3-、4-、5_、或6-元單環的環烷基環，其中單環的環烷基環是任選 被1、2、3、4、5或6個獨立地選自烷基和鹵代烷基的取代基取代的；前提是當R2和R3,與它 們所連接的碳原子一起，形成如由式(viii)、(ix)或(xi)表示的環時，
(viii) (ix)(xi) 那么R1是A或A-亞烷基-； 并且進一步地前提是當R2和R3沒有與它們所連接的碳原子形成環時，那么R1是 烷氧基烷氧基烷基，A或A-亞烷基-；
R4是烷基，炔基，環烷基，環烯基，芳基，雜芳基，雜環，環烷基烷基，環烯基烷基，芳 基烷基，雜芳基烷基，雜環烷基，或Rici-L2-R9-；其中烷基是任選被一個選自烷氧基，烷氧羰 基，羧基，鹵素，-0H，和R6RfN-的取代基取代的；R7, R8,和R9,每一個獨立地是芳基，環烷基，環烯基，雜芳基，或雜環；R10是芳基，環烷基，環烯基，雜芳基，雜環，或環烷基烷基；Ra和Rb，在每一次出現時，每一個獨立地是氫，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，烷 基-S(O)2-,或芳基烷基；Rc和Rd，每一個獨立地是氫或烷基；Re和Rf，每一個獨立地是氫，烷基，或烷基羰基；A是包含零或一個雙鍵、一或兩個氧和零或一個氮作為環原子的4-、5-、6-、7_、 8-或9-元單環的雜環；所述雜環環的兩個非相鄰的原子可以任選地通過2、3或4個碳原子 的亞烯基(alkenylene)橋連接，或任選地通過1、2、3或4個碳原子的亞烷基橋連接；或A 是呋喃基，噁唑基，異噁唑基，或噁二唑基；每一個環A任選地與選自苯并、環烷基、環烯基、 雜環和雜芳基的單環環稠合；和每一個A獨立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6個獨 立地選自氧代，烷基，鹵素，"OH, _0(烷基)，和鹵代烷基的取代基取代的；L1 是單鍵或-NRg-；L2是單鍵，亞烷基，或-0-;Rg是氫或烷基；作為取代基或取代基一部分的，如由R2, R3, R4, Ra, Rb, R7, R8, R9和Rltl表示的，芳基， 環烷基，環烯基，雜環，或雜芳基部分，每一個獨立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6個 獨立地選自烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷 氧基羰基烷基，烷氧基磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰氧基，烷基亞磺酰，烷 基亞磺酰烷基，烷基"S (0) 2_，烷基-S (0) 2- (CR41R42) p = C (R41)-，烷基-S (0) 2- (CR41R42) p-，烷 基-S-，烷基-S-(CR41R42)p-,炔基，羧基，羧烷基，氰基，氰基烷基，甲酰，甲酰烷基，鹵素，鹵代 烷基，鹵烷氧基，羥基，羥烷基，氧代，-SH, N(O)2, -C(R41) = N-O(R42), -(CR41R42)p-C(R41)= N-O(R42)，= N-O (烷基)，=N-OH, NZ1Z2- (CR41R42)ρ-0-, -0- (CR41R42)p-G1 G1, -NZ1Z2, - (CR41R42) P-NZ1Z2和(NZ3Z4)羰基的取代基取代的；G1是在環中包含一個氮原子和任選地1或2個另外的雜原子的4_、5_、 6-或7-元單環的雜環，其中所述環通過氮原子連接到母體部分，并且所述環是任選 被1、2、3、4或5個選自烷基，烯基，炔基，鹵素，鹵代烷基，=N-CN，= N-OR51, -CN，氧 代，-OR51, -OC (O)R51，-OC(O)N(R51)2, -S (O)2R52, -S (O)2N(R51)2, -C (O)R51，-C(O) OR51, -C(O) N(R51)2, -N(R51)2, -N (R51) C (O)R51，-N(R51)S(O)2R52, -N(R51)C(O)O(R52), -N(R51)C(O) N(R51)2, -(CRlcRld)q-OR51, -(CRlcRld)q-OC (O)R51，-(CRlcRld)rOC(O)N(R51)2, -(CRlcRld) Q-S(O)2R52, -(CRlcRld)q-S(O)2N(R51)2, -(CRlcRld)rC(O)R51, -(CRlcRld)rC(O)OR51, -(CRlcRld) ,-C(O)N(R51)2, -(CRlcRld) ,-N(R51)2, -(CRlcRld) ,-N(R51)C(O)R51, -(CRlcRld) ,-N(R51) S (0) 2R52，- (CRlcRld) q-N (R51) C (0) 0 (R52)，- (CRlcRld)「N (R51) C (0) N (R51) 2，和-(CRlcRld) q-CN 的取 代基取代的；R51，在每一次出現時，獨立地是氫，C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，-(CR2。R2d)u-0R53，單 環的環烷基，或_(CR2。R2d)u_(單環的環烷基)；其中R53是氧，C「C4烷基，C「C4商代烷基，單環的環烷基，或-(CR2。R2d)u_(單環的環烷基)；R52，在每一次出現時，獨立地是(^-(；烷基，C1-C4鹵代烷基，單環的環烷基， 或_(CR2。R2d)u_(單環的環烷基)；作為取代基或取代基一部分的，如由R51，R52和R53表示的，單環的環烷基部分，每 一個獨立地是未被取代的或是被1、2、3或4個選自C1-C4烷基，鹵素，羥基，C1-C4烷氧基， C1-C4鹵烷氧基和C1-C4鹵代烷基的取代基取代的；R21，R22，R31，R32，R41，R42，Rlc, Rld，R2c 和 R2d，在每一次出現時，每一個獨立地是氫，烷 基，鹵代烷基，或鹵素；m，p，q和u，在每一次出現時，每一個獨立地是1、2、3或4 ；Z1和Z2每一個獨立地是氫，烷基，烷氧基烷基，烷基羰基，氰基烷基，商代烷基，或 甲酰；和Z3和Z4每一個獨立地是氫，烷基，鹵代烷基，苯基或芐基，其中苯基部分是任選被 1、2、3或4個選自烷基，羥基和鹵代烷基的取代基取代的。本發明的另一個方面涉及式(II)化合物，或藥用鹽，前藥，前藥的鹽，或其組合，
OH0
(II)其中Rla是烷氧基烷基，羥烷基，烷基，商代烷基，或環烷基烷基，其中環烷基部分是任選 被1、2、3、4、5或6個獨立地選自氧代，烷基，鹵素，-0H, _0(烷基)，和鹵代烷基的取代基取 代的；R2a是氫或烷基；Rx是苯基的任選的取代基，選自烷基，烷基羰基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氰基，甲 酰，鹵素，鹵烷氧基，羥基，羥烷基，鹵代烷基，=N-OH，NZlaZ2a-(CR41aR42a)v-O-, -O-(CR41aR42a) V-Gia' -(CR41aR42a) V-Gla, - (CR41aR42a) v"NZlaZ2a 禾Π NZlaZ2a ；Gla是在環中包含一個氮原子和任選地1或2個另外的雜原子的4-、5-、6_或 7-元單環的雜環，其中所述環通過氮原子連接到母體部分，并且所述環是任選被1、2、3、4 或5個選自烷基，烯基，炔基，鹵素，鹵代烷基，=N-CN, = N-OR51a，-CN，氧代，-OR51a，-OC(O) R51a，-OC(O)N(R51a)2, -S(O)2R52a, -S(O)2N(R51a)2, -C(O)R51a, -C(O)OR51a, -C(O) N(R51a)2, -N(R51a)2, -N(R51a) C(O)R51a，-N(R51a)S(O)2R52a, -N(R51a)C(O)O(R52a), -N(R51a)C(O) N(R51a)2, -(CRleRlf)w-OR51, -(CRleRlf)w-OC (O)R51a，-(CRleRlf)w-OC(O)N(R51a)2, -(CRleRlf) w-S (0) 2R52a，- (CRleRlf) W-S (0) 2N (R51a) 2，- (CRleRlf) W_C (0) R51a，- (CRleRlf) W_C (0) OR51a，- (CRleRlf) W-C (O)N (R51a)2, -(CRleRlf) w-N (R51a) -(CRleRlf)w-N(R51a)C(O)R51a, -(CRleRlf)w-N(R51a) S (0) 2R52a，- (CRleRlf) W-N (R51a) C (0) 0 (R52a)，- (CRleRlf) W_N (R51a) C (0) N (R51a) 2 和-(CRleRlf) W_CN 的 取代基取代的；R51a，在每一次出現時，獨立地是氫，C1-C4烷基，C「C4鹵代烷基，-(CR2eR2f)y-OR53,單
23環的環烷基，或_ (CR2eR2f) y-(單環的環烷基)；其中R53a是氫，C1-C4烷基，C「C4鹵代烷基，單 環的環烷基，或-(CR2eR2f) y_(單環的環烷基)；R52a，在每一次出現時，獨立地是C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，單環的環烷基， 或-(CR2eR2f) y-(單環的環烷基)；作為取代基或取代基一部分的，如由R51a，R52a和R53a表示的，單環的環烷基部分， 每一個獨立地是未被取代的或是被1、2、3或4個選自C1-C4烷基，鹵素，羥基，C1-C4烷氧基， C1-C4鹵烷氧基和C1-C4鹵代烷基的取代基取代的；R41a，R42a，Rle, Rlf，R2e和R2f，在每一次出現時，每一個獨立地是氫，烷基，鹵代烷基， 或鹵素；v，w和y，在每一次出現時，每一個獨立地是1、2、3或4 ；Zla和Z2a每一個獨立地是氫，烷基，烷氧基烷基，烷基羰基，氰基烷基，商代烷基，或 甲酰；和η 是 1、2、3、4 或 5。在另一實施方案中，本發明提供一種藥物組合物，其包括治療有效量的本發明的 化合物或其藥用可接受的鹽以及一種或多種藥用可接受的載體。這樣的組合物可以根據本 發明的方法給予，典型地作為用于治療或預防與大麻素(CB)受體亞型，CBdH關的狀況和病 癥的治療方式的一部分。更具體地說，所述方法可用于治療與神經性疼痛、傷害性疼痛、炎 性疼痛、炎性病癥、免疫病癥、神經障礙、免疫系統的癌癥、呼吸障礙、肥胖、糖尿病、心血管 病癥相關的狀況或用于提供神經保護(neuroprotection)。進一步地，本發明提供了單獨或與一種或多種藥用可接受的載體聯合的本發明化 合物或其藥用可接受的鹽在制造用于治療上述疾病狀況，特別地用于治療神經性疼痛、傷 害性疼痛、炎性疼痛、或其組合的藥物中的用途。在本文中進一步描述了該化合物，含該化合物的組合物和通過給予該化合物治療 或預防狀況和病癥的方法。在以下段落中描述了本發明的這些及其他目標。這些目標不應當被認為限制了本 發明的范圍。詳細說明本發明中公開了式(I)和(II)的化合物， 其中禮、R2、R3、R4、Li、Rla、R2a, Rx和η是如以上發明概述中和以下詳細說明中限定 的。還公開了含這樣的化合物的組合物，和用這樣的化合物和組合物治療狀況和病癥的方法。在各種實施方案中，本發明提供在任何取代基或在本發明化合物或本文中任何其 它式中出現大于一次的至少一個變量。每次出現時變量的定義獨立于其在另一次出現時的 定義。另外，只有這樣的組合產生穩定的化合物時，取代基的組合才可允許。穩定的化合物為可從反應混合物中分離的化合物。a.定義如在說明書和所附權利要求中使用的，除非相反規定，以下術語具有所指明的含 義如本文中使用的術語"烯基"表示直鏈或支鏈烴，該烴含2-10個碳，并含有至 少一個碳-碳雙鍵。烯基的代表性實例包括但不限于乙烯基(乙烯基)、2_丙烯基、2-甲 基-2-丙烯基、3- 丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。術語"亞烯基"表示由2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烴衍生的二價基團，并含 至少一個碳_碳雙鍵。亞烯基的代表性實例包括但不限于-CH = CH-和-CH2CH = CH-。如本文中使用的術語“烷氧基”表示通過氧原子連接到母體分子部分的如本文中 限定的烷基。術語"C1-C4烷氧基”是通過氧原子連接到母體分子部分的如本文中限定的 C1-C4烷基。烷氧基的代表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、 叔丁氧基、戊氧基和己氧基。如本文中使用的術語“烷氧基烷氧基”表示通過如本文中限定的另一個烷氧基連 接到母體分子部分的本文中限定的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性實例包括但不限于叔丁 氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基-3-甲基丁氧基、2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。如本文中使用的術語“烷氧基烷氧基烷基”表示通過本文中限定的亞烷基連接到 母體分子部分的如本文中限定的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基的代表性實例包括但不 限于叔丁氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基和2-(2_甲氧基乙
氧基)乙基。如本文中使用的術語“烷氧基烷基”表示通過如本文中限定的亞烷基連接到母體 分子部分的如本文中限定的烷氧基。烷氧基烷基的代表性實例包括但不限于叔丁氧基甲 基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基-2-甲基丙基和3-甲氧基丙基。如本文中使用的術語“烷氧基羰基”表示通過如本文中限定的羰基連接到母體分 子部分的如本文中限定的烷氧基。烷氧基羰基的代表性實例包括但不限于甲氧基羰基、乙 氧基羰基和叔丁氧基羰基。如本文中使用的術語“烷氧基羰基烷基”表示通過如本文中限定的亞烷基連接到 母體分子部分的如本文中限定的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代表性實例包括但不限于 乙氧基羰基甲基、3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基羰基乙基。如本文中使用的術語“烷基”是指含1-10個碳原子的直或支鏈的飽和烴鏈。術語 "(V6烷基”或"C1-C6烷基”是指含1-6個碳原子的直或支鏈的飽和烴鏈。術語"C1-C4烷基” 是指含1-4個碳原子的直或支鏈的飽和烴鏈。烷基的代表性實例包括但不局限于甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、1-甲 基丁基、1-甲基乙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丙基、1， 1-二甲基乙基、1，1-二甲丙基、1，2-二甲丙基、2，2-二甲丙基、1，2，2-三甲基丙基、3-甲基 己基、2，2_ 二甲基戊基、2，3_ 二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。如本文中使用的術語“烷基羰基”表示通過如本文中限定的羰基連接到母體分子部分的如本文中限定的烷基。烷基羰基的代表性實例包括但不限于乙酰基、1-氧丙基、2， 2- 二甲基-1-氧丙基、1-氧丁基和1-氧戊基。如本文中使用的術語“烷基羰基烷基”表示通過如本文中限定的亞烷基連接到母 體分子部分的如本文中限定的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性實例包括但不限于2-氧 丙基、3，3-二甲基-2-氧丙基、3-氧丁基和3-氧戊基。如本文中使用的術語“烷基羰基氧基”表示通過氧原子連接到母體分子部分的如 本文中限定的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性實例包括但不限于乙酰氧基、乙基羰基氧 基和叔丁基羰基氧基。術語“亞烷基”是指源自1-10個碳原子的直或支鏈的飽和烴鏈的二價基團。術語 "C1-C6亞烷基”是指源自1-6個碳原子的直或支鏈的飽和烴鏈的二價基團。術語"C1-C3亞 烷基”是指源自1-3個碳原子的直或支鏈的飽和烴鏈的二價基團。術語"C1-C2亞烷基”是 指源自1至2個碳原子的直或支鏈的飽和烴鏈的二價基團。亞烷基的代表性實例包括但不 局限于-CH2-, -CH (CH3) _，-CH (C2H5)，-CH (CH (CH3) (C2H5)) -，-C (H) (CH3) CH2CH2-, -C (CH3) 2_，-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-，和-CH2CH(CH3) CH2- 如本文中使用的術語“烷基亞磺酰基”表示通過如本文中限定的亞磺酰基連接到 母體分子部分的如本文中限定的烷基。烷基亞磺酰基的代表性實例包括但不限于甲基亞磺 酰基和乙基亞磺酰基。如本文中使用的術語“烷基亞磺酰基烷基”表示通過如本文中限定的亞烷基連接 到母體分子部分的如本文中限定的烷基亞磺酰基。烷基亞磺酰基烷基的代表性實例包括但 不限于甲基亞磺酰基甲基和乙基亞磺酰基甲基。如本文中使用的術語“炔基”表示含2-10個碳原子和含至少一個碳-碳三鍵 的直鏈或支鏈烴。炔基的代表性實例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丙 基-戊-3-炔基、3- 丁炔基、2-戊炔基、和1- 丁炔基。如本文中使用的術語“芳基”是指苯基、雙環芳基或三環芳基。雙環芳基是萘基， 或稠合至單環的環烷基的苯基，或稠合至單環的環烯基的苯基。雙環芳基的代表性實例包 括但不局限于二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基和四氫萘基。三環芳基例證為稠合至單環的 環烷基的雙環芳基，或稠合至單環的環烯基的雙環芳基，或稠合至苯基的雙環芳基。三環芳 基環的代表性實例包括但不局限于蒽、菲、二氫蒽基、芴基、1，2_ 二氫苊基(包括1，2_ 二氫 苊-5-基)、和四氫菲基。苯基、雙環和三環芳基分別通過苯基、雙環和三環芳基中所含的任 何碳原子連接到母體分子部分。如本文中使用的術語“芳基烷基”表示通過如本文中限定的亞烷基連接到母體 分子部分的如本文中限定的芳基。芳基烷基的代表性實例包括但不限于芐基、2-苯乙基、 1-甲基-3-苯丙基、2-甲基-1-苯丁基、1-苯丙基、3-苯丙基和2-萘-2-基乙基。如本文中使用的術語“疊氮基”表示-N3基團。如本文中使用的術語“疊氮基烷基”表示通過如本文中限定的亞烷基連接到母體 分子部分的如本文中限定的疊氮基。如本文中使用的術語“羰基”表示-C (0) _基團。如本文中使用的術語“羧基”表示-C02H基團。如本文中使用的術語“羧基烷基”表示通過如本文中限定的亞烷基連接到母體分子部分的如本文中限定的羧基。羧基烷基的代表性實例包括但不限于羧甲基、2_羧乙基和 3_羧丙基。如本文中使用的術語“氰基”表示-CN基團。如本文中使用的術語“氰基烷基”表示通過如本文中限定的亞烷基連接到母體分 子部分的如本文中限定的氰基。氰基烷基的代表性實例包括但不限于氰基甲基、2-氰基乙 基、和3-氰基丙基。如本文中使用的術語“環烯基”表示環中含0個雜原子的單環或雙環環系統。單 環的環烯基具有3、4、5、6、7或8個碳原子和0個雜原子。3元或4元環系統具有一個雙鍵， 5元或6元環系統具有1或2個雙鍵，7元或8元環系統具有1、2或3個雙鍵。單環環系統 的代表性實例包括但不限于2-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基、2，4-環己二烯-1-基和 3-環戊烯-1-基。雙環環系統例證為稠合至單環的環烷基環的單環的環烯基環，或稠合至 單環的環烯基環的單環的環烯基環。雙環環系統的代表性實例包括但不限于3a，4，5，6，7， 7a-六氫-IH-茚基、4，5，6，7-四氫-3aH_茚和八氫萘基。單環或雙環環烯基環可通過單環 或雙環環烯基內的任何可取代的碳原子連接到母體分子部分。如本文中使用的術語“環烯基烷基”表示通過如本文中限定的亞烷基連接到母體 分子部分的如本文中限定的環烯基。如本文中使用的術語“環烷基”表示單環或雙環環系統或螺環環烷基。單環環烷 基是含3、4、5、6、7或8個碳原子、0個雜原子和0個雙鍵的碳環環系統。單環環系統的實例 包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。雙環環系統例證為稠合至單環的環 烷基環的單環的環烷基環。雙環環系統的代表性實例包括但不限于雙環[4. 1.0]庚烷、雙 環[6. 1.0]壬烷、八氫茚和十氫萘。螺環環烷基例證為單環環烷基環，其中環的相同碳原子 上的兩個取代基與所述碳原子一起形成4-、5_或6-元單環環烷基。螺環環烷基的實例為 螺[2.5]辛烷。本發明的單環、雙環和螺環環烷基可通過基團的任何可取代的碳原子連接 到母體分子部分。本發明的單環和雙環環烷基，除R4外，可含一個或兩個1、2、3或4個碳 原子的亞烷基橋，其中每個橋將基團的兩個不相鄰碳原子連接。這種橋接系統的實例包括 但不限于金剛烷(三環[3. 3. 1. I3'7]癸烷)和雙環[2. 2. 1]庚烷。如本文中使用的術語“環烷基烷基”是指通過如本文中限定的亞烷基連接到母體 分子部分的如本文中限定的環烷基。環烷基烷基的代表性實例包括但不局限于環戊基甲 基、環己基甲基、環丙基甲基和1-環丙基乙基。如本文中使用的術語“甲酰基”表示-C (0) H基團。如本文中使用的術語“甲酰基烷基”表示通過如本文中限定的亞烷基連接到母體 分子部分的如本文中限定的甲酰基。甲酰基烷基的代表性實例包括但不限于甲酰基甲基和 2-甲酰基乙基。如本文中使用的術語“鹵”或“鹵素”表示-Cl、-Br、_I或-F。如本文中使用的術語“鹵烷氧基”表示如本文中限定的烷氧基，其中1、2、3、4、5或 6個氫原子被商素取代。如本文中使用的術語"C1-C4商烷氧基”表示如本文中限定的C1-C4 烷氧基，其中1、2、3、4、5或6個氫原子被鹵素取代。鹵烷氧基的代表性實例包括但不限于 三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基。如本文中使用的術語“鹵代烷基”表示如本文中限定的烷基，其中1、2、3、4、5、6或7個氫原子被鹵素取代。如本文中使用的術語"C1-C4鹵代烷基”表示如本文中限定的 C1-C4烷基，其中1、2、3、4、5或6個氫原子被鹵素取代。鹵代烷基的代表性實例包括但不 限于氯甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、二氟甲基、五氟乙基、 2-氯-3-氟戊基和2-碘乙基。如本文中使用的術語“雜芳基”表示單環雜芳基或雙環雜芳基。單環雜芳基為含 至少一個雜原子的5或6元環，所述雜原子獨立選自0、N和S。5元環含兩個雙鍵和1、2、3 或4個作為環原子的雜原子。6元環含3個雙鍵和1、2、3或4個作為環原子的雜原子。單 環雜芳基的代表性實例包括但不局限于呋喃基(包括呋喃-3-基、呋喃-2-基)、咪唑基、異 噁唑基(包括異噁唑-5-基)、異噻唑基、噁二唑基(包括1，2，4-噁二唑-3-基)、噁唑基 (包括1，3-噁唑-2-基)、吡啶基(包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)、噠嗪基、嘧 啶基、吡嗪基、批唑基(包括吡唑-5-基)、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基(包 括噻吩-2-基)、三唑基和三嗪基。雙環雜芳基例證為稠合至苯基的單環的雜芳基，或稠合 至單環的環烷基的單環的雜芳基，或稠合至單環的環烯基的單環的雜芳基，或稠合至單環 的雜芳基的單環的雜芳基，或稠合至單環的雜環的單環的雜芳基。雙環雜芳基的代表性實 例包括但不局限于苯并呋喃基(包括苯并呋喃-5-基)、苯并噁二唑基、1，3-苯并噻唑基、 苯并咪唑基、苯并二噁茂基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、噌啉基、呋喃并吡啶基、吲哚基、吲唑 基、異吲哚基、異喹啉基(包括異喹啉-5-基)、1，5_ 二氮雜萘基、噁唑并吡啶、喹啉基(包 括喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-8-基)、噻吩并吡啶基和噻吩并吡啶基。單環和雙環雜芳 基通過基團內所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子連接到母體分子部分。雜 芳基環的氮和硫雜原子可任選地被氧化，并且預期在本發明的范圍內。如本文中使用的術語“雜芳基烷基”表示通過如本文中限定的亞烷基連接到母體 分子部分的如本文中限定的雜芳基。雜芳基烷基的實例是3-噻吩基丙基。如本文中使用的術語“雜環”或“雜環的”是指含至少一個雜原子的單環、雙環、三 環或螺環環系統。單環雜環為含至少一個雜原子的3元、4元、5元、6元、7元或8元環，所 述雜原子獨立選自0、N和S。3元或4元環含1個選自0、N和S的雜原子和任選地一個雙 鍵。5元環含0或1個雙鍵和1、2或3個環中的雜原子，所述雜原子選自0、N和S。6元、7 元或8元環含0、1或2個雙鍵和1、2或3個環中的雜原子，所述雜原子選自0、N和S。單 環的雜環的代表性實例包括但不局限于氮雜環丁烷基(包括氮雜環丁烷-3-基)、氮雜環 庚烷基、吖丙啶基、二氮雜環庚烷基、1，3-二噁烷基、1，4_ 二噁烷基、1，3-二氧戊烷基、4， 5- 二氫異噁唑-5-基、二氫吡喃基(包括3，4- 二氫-2H-吡喃-6-基)、1，3- 二硫雜環戊 烷基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑烷 基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧雜環丁基、哌嗪基、哌啶基、吡 喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基(吡咯烷-3-基)、四氫呋喃基(包括四氫呋 喃-2-基四氫呋喃-3-基)、四氫吡喃基(包括四氫-2H-吡喃-4-基)、四氫吡啶基(包括 1,2, 3,6-四氫吡啶-4-基)、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫 代嗎啉基、1，1_ 二氧化硫代嗎啉基(硫代嗎啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。本發明的二環 的雜環例證為稠合至苯基的單環的雜環，或稠合至單環的環烷基的單環的雜環，或稠合至 單環的環烯基的單環的雜環，或稠合至單環的雜環的單環的雜環。雙環雜環的代表性實例 包括但不局限于1，3-苯并二噁茂基(包括1，3-苯并二噁茂-4-基)、1，3-苯并二硫雜環
28戊烯基、2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環己二烯基、二氫苯并呋喃基(包括2，3- 二氫-1-苯 并呋喃-7-基)、2，3- 二氫-1-苯并噻吩基、2，3- 二氫-IH-吲哚基和1,2,3,4-四氫喹啉 基。螺環雜環是指4-、5-、6-、7_或8-元單環的雜環環，其中在相同碳原子上的兩個取代基 形成4-、5_或6-元單環的環烷基，其中環烷基是任選被1、2、3、4或5個烷基取代的。螺雜 環的一個實例是5-氧雜螺[3，4]辛烷。三環雜環是稠合至苯基的雙環雜環，或稠合至單環 的環烷基的雙環雜環，或稠合至單環的環烯基的雙環雜環，或稠合至單環的雜環的雙環雜 環。三環雜環的代表性實例包括但不局限于2，3，4，4a，9，9a-六氫-IH-咔唑基、5a，6，7，8， 9，9a-六氫二苯并[b，d]呋喃基和5a，6，7，8，9，9a-六氫二苯并[b，d]噻吩基。單環、雙 環、三環和螺環雜環基團通過基團內所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子連 接到母體分子部分。雜環環中的氮和硫雜原子可任選地被氧化，并且氮原子可以任選地被 季銨化。如本文中使用的術語“雜環烷基”表示通過如本文中限定的亞烷基連接到母體分 子部分的如本文中限定的雜環基團。實例包括但不局限于四氫吡喃甲基(包括四氫-2H-吡 喃-4-基甲基)。如本文中使用的術語“羥基”表示-OH基團。如本文中使用的術語“羥烷基”表示至少一個通過如本文中限定的亞烷基連接到 母體分子部分的如本文中限定的羥基。羥烷基的代表性實例包括但不限于羥甲基、2-羥乙 基、3-羥丙基、3-羥基-3-甲基丁基、2，3- 二羥基戊基和2-乙基-4-羥基庚基。術語“羥基保護基團”或“0-保護基團”表示將羥基保護避免其在合成操作期 間發生不需要的反應的取代基。羥基保護基團的實例包括但不限于取代的甲醚，例如甲 氧基甲基、芐氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基、芐基 和三苯基甲基；四氫吡喃基醚；取代的乙醚例如2，2，2-三氯乙基和叔丁基；甲硅烷基醚 例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；環狀縮醛和縮 酮例如亞甲基縮醛、丙酮化合物(acetonide)和亞芐基縮醛；環狀原酸酯例如甲氧基亞 甲基(methoxymethylene)；環狀碳酸酯；和環狀硼酸酯(boronate)。在 T. W. Greene and P. G. Μ. ffuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版，John Wiley & Sons,New York(1999)中公開了常用的羥基保護基團。如本文中使用的術語“氮保護基團”表示意圖氨基保護避免其在合成操作期間發 生不需要的反應的那些基團。優選的氮保護基團為乙酰基、苯甲酰基、芐基、芐氧基羰基 (Cbz)、甲酰基、苯基磺酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、叔丁基乙酰基、三氟乙酰基和三苯基甲基 (三苯甲基)。如本文中使用的術語“氧(代)”表示=0部分。如本文中使用的術語“亞磺酰基”表示-S (0) _基團。如本文中使用的術語“互變異構體”是指質子從化合物的一個原子移動到相同化 合物的另一個原子，其中兩種或更多種在結構上不同的化合物彼此相互處于平衡狀態。b.化合物如上所述，本發明的化合物具有式(I)。式(I)的化合物中的可變基團的特定值如下。在適當的情況下，這樣的值可以與 任何上下文中限定的其他值、定義、權利要求或實施方案一起使用。在式(I)的化合物中，
29R1是烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，羥烷基，A，或A-亞烷基-，其中A是如概述中公開的。 本發明的實施方案包括這樣的化合物，其中R1是A或A-亞烷基-和A是含零或一個雙鍵、 和一或兩個氧和零或一個氮作為環原子的4-、5-、6-、7-、8_或9-元單環的雜環；所述雜環 環的兩個非相鄰的原子可以任選地通過2、3或4個碳原子的亞烯基(alkenylene)橋連接， 或任選地通過1、2、3或4個碳原子的亞烷基橋連接，每一個環A任選地與選自苯并、環烷 基、環烯基、雜環和雜芳基的單環環稠合，并且每一個環A是任選被取代的，如概述中所描 述的。環A的一些實例是由式⑴、(ii)、(iii)、(iv)、(ν)、(vi)、(vii)和(viia)表示的 那些，其中每一個環獨立地是未被取代的或被取代的，如概述中所描述的。環A的任選的取 代基的某些實例包括但不局限于烷基如C^6烷基(例如，甲基、乙基)，鹵代烷基(例如三氟 甲基)，和氧代。
本發明的化合物的實例包括但不局限于其中R1是氧雜環丁烷-2-基甲基、氧雜環 丁烷-3-基甲基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫呋喃-3-基甲基、四氫-2H-吡喃-2-基甲基、四 氫-2H-吡喃-3-基甲基、四氫-2H-吡喃-4-基甲基、2-四氫-2H-吡喃-4-基乙基、1，3- 二 氧戊環-2-基甲基、2-1，3-二氧戊環-2-基乙基、1，3-二氧戊環-4-基甲基、4，5-二氫異 噁唑-5-基甲基、1，4- 二噁烷-2-基甲基、2-嗎啉-4-基乙基、四氫-2H-吡喃-4-基和1， 3-噁唑烷-4-基甲基的那些，其中氧雜環丁烷-2-基、氧雜環丁烷-3-基、四氫呋喃-2-基、 四氫呋喃-3-基、四氫-2H-吡喃-2-基、四氫-2H-吡喃-3-基、四氫-2H-吡喃-4-基、1， 3- 二氧戊烷-2-基、1，3- 二氧戊環-4-基、4，5- 二氫異噁唑-5-基、1，4- 二噁烷_2_基、嗎 啉-4-基和1，3-噁唑烷-4-基中的每一個，各自獨立地是未被取代的或是被1、2、3或4個 選自烷基(例如，甲基、乙基)，鹵代烷基(例如三氟甲基)，和氧代的取代基取代的。式⑴的化合物的其它實例包括其中R1是六_亞烷基-和A是呋喃基、噁唑基、異 噁唑基或噁二唑基，其每個是任選被取代的，如概述中所描述的，的那些。例如R1是呋喃基 甲基、噁唑基甲基、異噁唑基甲基或噁二唑基甲基，其中每一個呋喃基、噁唑基、異噁唑基和 噁二唑基是任選被由烷基(例如甲基、乙基)，鹵素和鹵代烷基(例如三氟甲基)組成的基 團取代的。A-亞烷基-的亞烷基部分，例如，是C1-C6亞烷基。A-亞烷基-的亞烷基部分的進 一步的實例是C1-C3亞烷基。A-亞烷基-的亞烷基部分的進一步的實例是C1-C2亞烷基。式⑴的化合物的其它實例包括其中R1是烷氧基烷基(例如2-乙氧基乙基，2-甲 氧基甲基，2-甲氧基2-甲基丙基，3-甲氧基丙基)，烷氧基烷氧基烷基(例如2- (2-甲氧基 乙氧基)乙基)，或羥烷基(例如3-羥基-3-甲基丁基)的那些。R2是氫，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基-S (0) 2_，芳基，芳基烷基，芳基烯基，疊氮基烷基，氰基，環烷基，商素，商代烷基，雜芳基，雜 環，-(CR21R22)m-OH, RaRbN", RaRbN-烷基-，RcRdNC (0)-，或 R8-R7-；其中 R21，R22，m，Ra, Rb, Rc, Rd, R7和&，和芳基，環烷基，雜芳基和雜環部分的任選的取代基是如概述中所描述的。式 (I)的化合物的某些實例包括其中R2是氫，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基(例如，甲 基、乙基、丙基、叔丁基)，芳基(例如，任選被取代的苯基)，鹵素，鹵代烷基(例如三氟甲 基)，或-(CR21R22)m-OH的那些；其中R21，R22，和m，和芳基部分的任選的取代基是如概述中公 開的。例如，芳基部分的任選的取代基選自烷基和鹵素。包括但不限于的是式(I)的化合 物，其中R21和R22是相同的或不同的，并且每一個獨立地是氫，甲基或乙基，并且m是1。本 發明的實施方案包括其中R2是氫或烷基(例如，甲基、乙基、丙基、叔丁基)的化合物。
R3是氫，烷氧基，烷氧基烷基，烷基，烷基羰基，烷基-S (0) 2_，芳基，芳基烷基，芳基 烯基，氰基，環烷基，鹵素，鹵代烷基，雜芳基，雜環，-(CR31R32)m-OH, RaRbN-, RaRbN-烷基-或 R8-R7-；其中R31，R32，m, Ra, Rb, R7，和R8，和芳基，環烷基，雜芳基和雜環部分的任選的取代基 是如概述中公開的。式(I)的化合物的實例包括但不局限于其中R3是氫，烷基(例如，甲 基、乙基、正丙基、叔丁基)，烷基羰基(例如乙酰基)，芳基(例如，任選被取代的苯基)，環 烷基(例如，環丙基，環己基，其每個是任選被取代的)，商素，商代烷基(例如三氟甲基)， 雜環(例如，嗎啉基)，或-(CR31R32)m-OH的那些，其中R31，R32，和m是如概述中公開的。芳 基，環烷基，和雜環部分的任選的取代基是如概述中公開的，例如，任選的取代基選自烷基 (例如甲基)，鹵代烷基(例如三氟甲基)，和鹵素。R31和R32 (R31和R32可以是相同的或不同 的)的非限制性實例是烷基(例如，甲基)或鹵代烷基(例如，2-碘乙基，三氟甲基)。m, 例如，是1。本發明的實施方案包括其中R3是烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、或叔丁基) 或-(CR31R32)m-OH的化合物。其它實例包括其中R3是-(CR31R32)m-OH的那些，其中m是1，和 R31和R32是烷基(如但不限于，甲基)或鹵代烷基(如但不限于，三氟甲基)。在另一實施方案中，R2和R3,與它們所連接的碳原子一起，形成4-、5-、6_或7_元 單環環，如概述中所描述的。本發明的實施方案包括式(I)的化合物，其中R2和R3，與它 們所連接的碳原子一起，形成單環環，如概述中所描述的，其在所述單環環中包含零個雜原 子。式(viii)、(ix)、(ixa)、(xi)、(xii)、(xiii)和(xiv)，其每個是任選被取代的，如概 述中所描述的，代表了由R2、R3和它們所連接的碳原子形成的這些環中的一些，前提是當所 述環由(viii)、(ix)或(xi)表示時，那么R1是六或A-亞烷基，其中A是如概述和詳細說
明部分中所描述的。 本發明的其它化合物包括其中R2和R3,與它們所連接的碳原子一起，形成4_、5_、 6-或7-元單環環(任選地稠合至苯并或噁二唑)的那些，所述單環環包含零或一個另外 的雙鍵、零個氧原子和零個氮原子作為環原子；和所述單環環的兩個非相鄰的原子通過2、 3或4個碳原子的亞烯基(alkenylene)橋連接，或者通過1、2、3或4個碳原子的亞烷基橋 連接。實例包括但不局限于式(xii)、(xiii)和(xiv)，其每個是任選被取代的。式(I)的化合物的進一步的實例包括但不局限于其中R2和R3,與它們所連接的碳 原子一起，形成包含零個另外的雙鍵、零個氧和零個氮原子的單環環(如由(Viii)、(ix)或 (Xi)表示的那些)的那些。本發明的其它化合物包括其中R2和R3,與它們所連接的碳原子一起，形成4_、5_、 6-或7-元單環環(任選地稠合至苯并或噁二唑)的那些，所述單環環包含零或一個另外 的雙鍵，和一個氧原子和零或一個氮原子作為環原子；和所述單環環的兩個非相鄰的原子 任選地通過2、3或4個碳原子的亞烯基(alkenylene)橋連接，或者任選地通過1、2、3或4 個碳原子的亞烷基橋連接。實例包括但不局限于式(XV)-(XXiX),特別地，(XV)，(xviii),
((xxix)ο 由R2、R3和它們所連接的碳原子形成的每一個環獨立地是未被取代的或被取代 的，如概述中所描述的，例如，這些環可以獨立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6個獨 立地選自烷基如Cp6烷基(例如，甲基)，羥基，和氧代的取代基取代的。這樣的環任選地稠 合以苯并或噁二唑。這樣的任選被取代的稠合環的實例由式(χ)和(xa)表示。R4是烷基，炔基，環烷基，環烯基，芳基，雜芳基，雜環，環烷基烷基，環烯基烷基，芳 基烷基，雜芳基烷基，雜環烷基，或Rltl-L2-R9-；其中烷基是任選被一個選自烷氧基，烷氧基 羰基，羧基，鹵素，-0H，和ReRfN-的取代基取代的；R9，Rltl, Re，和Rf，和芳基部分，環烷基部分， 環烯基部分，雜芳基部分和雜環部分獨立地是未被取代的或被取代的，如概述中所描述的。 在一種實施方案中，R4是任選被取代的芳基。在另一實施方案中，R4是苯基或萘基，其每個 是任選被取代的。式(I)的化合物的其它實例是其中R4是芳基烷基的那些，其中芳基部分 是任選被取代的。式(I)的化合物的其它實例是其中R4是雜芳基(例如，喹啉基，異喹啉 基，苯并呋喃基，噻吩基，吡唑基，吡啶基)，雜環(四氫吡喃基，二氫吡喃基，2，3- 二氫苯并 呋喃基，1，3-苯并二噁茂基)，雜芳基烷基(例如3-噻吩-2-基丙基)，或雜環烷基(例如， 四氫-2H-吡喃基甲基)的那些，雜環基和雜芳基部分的每一個是任選被取代的，如概述中 所描述的。其它實例是其中R4是炔基的那些。其它實例是其中R4是任選被民RfN-、-OH或 烷氧基羰基取代的烷基的那些，其中民和Rf是如概述中公開的。進一步的實例是其中R4是 環烷基(例如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，螺[2. 5]辛烷)或環烷基烷基(例如環戊基甲基，環己基甲基)的那些，其中環烷基部分是任選被取代的。式⑴的化合物的其它實例是其中R4是Rltl-L2-R9-的那些，其中R9是芳基(例如， 苯基、萘基)或雜芳基(例如吡唑基)，L2是亞烷基(例如CH2, CH2CH2)，和Rltl是雜環(例如 四氫呋喃基，氮雜環丁烷基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基)或芳基(例如苯基)； 在其它實施方案中，R9是芳基(例如，苯基、萘基)或雜芳基(例如吡唑基)，“是0，和Rltl 是環烷基(環丙基)，環烷基烷基(例如環丙基甲基，環戊基甲基)，或雜環(例如四氫呋喃 基，氮雜環丁烷基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基)。每一個R9和Rltl是任選被取代 的，如本文中概述和實施方案中所描述的。R4和Rltl的任選的取代基的實例包括但不局限于烷基(例如，甲基，乙基)，烷基 羰基(例如，乙酰基)，烷基羰基烷基(例如乙酰基甲基)，烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基， 異丙氧基，叔丁氧基)，烷氧基烷氧基(例如，2-甲氧基乙氧基，3-甲基-3-甲氧基丁氧 基)，烷氧基羰基(例如甲氧羰基)，氰基，甲酰，鹵素(例如，Cl，Br, I，F)，鹵烷氧基(例 如，三氟甲氧基，二氟甲氧基，2，2，2_三氟乙氧基)，羥基，鹵代烷基(例如三氟甲基)， 烷基-S(O)2-(CR41R42)p = C(R41)-,烷基-S(O)2-(CR41R42)p-,烷基-S-(例如 CH3-S-)，烯基 (例如乙烯基)，氧代，"C (R41) = N-O (R42)，- (CR41R42)P-C (R41) = N-O (R42)，= N-0 (烷基)， NZ1Z2-(CR41R42)p-O-, -O-(CR41R42)p-G1, G1, -NZ1Z2，禾口 -(CR41R42)^NZ1Z2，其中 Z1, Z2, R41，R42, ρ, 和G1是如概述中所描述的。例如，R41和R42是相同的或不同的，并且在每一次出現時，每一 個獨立地是氫或烷基(例如甲基，乙基)。P，例如，是1，2或3。，是相同的或不同 的，并且在每一次出現時，各自獨立地是，例如，氫，烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)，氰基烷 基(例如氰甲基)，或烷氧基烷基(例如2-甲氧基乙基)。G1，例如，是嗎啉基，1，2，3，6_四 氫吡啶基，哌啶基，或硫代嗎啉基，其每個是任選被取代的，如概述中所描述的，例如，任選 被1、2或3個選自烷基(例如甲基)，氧代，烷氧基羰基(例如叔丁氧羰基)的取代基取代 的。R9的任選的取代基的實例包括但不局限于烷基(例如甲基，叔丁基，乙基)，鹵代烷基 (例如三氟甲基)，和鹵素。L1是單鍵或-NRg-，其中Rg是氫或烷基。本發明的某些化合物包括其中L1是單 鍵的那些。其他的是其中L1是-NRg-的那些，其中Rg是氫或烷基。其它實例包括其中L1 是-NH-的那些。要理解的是結合上述實施方案，包括特別的、更特別的和優選的實施方案，本發明 預期了式(I)的化合物。因此，本發明的一個方面涉及一組式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，其中R1 是A或A-亞烷基-，R2是氫，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基(例如，甲基、乙基、丙基、 叔丁基)，芳基(例如，任選被取代的苯基)，鹵素，鹵代烷基(例如三氟甲基)，或-(CR21R22) m_0H;R3是氫，烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、叔丁基)，烷基羰基(例如乙酰基)，芳基(例 如，任選被取代的苯基)，環烷基(例如，環丙基，環己基，其每個是任選被取代的)，鹵素，鹵 代烷基(例如三氟甲基)，雜環(例如，嗎啉基)，或-(CR31R32)m-OH ；A是包含零或一個雙鍵、 一或兩個氧和零或一個氮作為環原子的4-、5-、6-、7-、8_或9-元單環的雜環；每一個A的 兩個非相鄰的原子可以任選地通過2、3或4個碳原子的亞烯基(alkenylene)橋連接，或任 選地通過1、2、3或4個碳原子的亞烷基橋連接；每一個環A任選地與選自苯并、環烷基、環 烯基、雜環和雜芳基的單環環稠合；和每一個A獨立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6個獨立地選自氧代，烷基，鹵素，-0H, _0(烷基)，和鹵代烷基的取代基取代的；和L1, R4, R21， R22，R31，R32，m ；和芳基，環烷基，和雜環部分的任選的取代基是如概述和詳細說明中公開的。 環A，例如，是式⑴、(ii)、(iii)、(iv)、(ν)、(vi)、(vii)或(viia)，其中每一個環獨立地 是未被取代的或被取代的，如概述和詳細說明中所描述的。A-亞烷基-的亞烷基部分，例 如，是C1-C6亞烷基。A-亞烷基-的亞烷基部分的進一步的實例是C1-C3亞烷基。A-亞烷 基_的亞烷基部分的進一步的實例是C1-C2亞烷基。作為A或A-亞烷基的R1的進一步的實 例包括但不局限于氧雜環丁烷-2-基甲基、氧雜環丁烷-3-基甲基、四氫呋喃-2-基甲基、 四氫呋喃-3-基甲基、四氫-2H-吡喃-2-基甲基、四氫-2H-吡喃-3-基甲基、四氫-2H-吡 喃-4-基甲基、2-四氫-2H-吡喃-4-基乙基、1，3- 二氧戊環-2-基甲基、2_1，3_ 二氧戊 環-2-基乙基、1，3- 二氧戊環-4-基甲基、4，5- 二氫異噁唑-5-基甲基、1，4- 二噁烷-2-基 甲基、2-嗎啉-4-基乙基、四氫-2H-吡喃-4-基和1，3_噁唑烷-4-基甲基，其中氧雜環丁 烷-2-基、氧雜環丁烷-3-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2H-吡喃-2-基、四 氫-2H-吡喃-3-基、四氫-2H-吡喃-4-基、1，3- 二氧戊烷_2_基、1，3- 二氧戊環_4_基、 4，5- 二氫異噁唑-5-基、1，4- 二噁烷-2-基、嗎啉-4-基和1，3-噁唑烷-4-基中的每一個 各自獨立地是未被取代的或是被1、2、3或4個選自烷基(例如，甲基、乙基)，鹵代烷基(例 如三氟甲基)，和氧代的取代基取代的。本發明的另一個方面涉及一組式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，其中R1是 A-亞烷基-和環A是呋喃基，噁唑基，異噁唑基，或噁二唑基，其每個是任選被取代的，如 概述和詳細說明中所描述的；R2是氫，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基(例如，甲基、乙 基、丙基、叔丁基)，芳基(例如，任選被取代的苯基)，鹵素，鹵代烷基(例如三氟甲基)， 或-(CR21R22)m-OH5R3是氫，烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、叔丁基)，烷基羰基(例如乙酰 基)，芳基(例如，任選被取代的苯基)，環烷基(例如，環丙基，環己基，其每個是任選被取 代的)，商素，商代烷基(例如三氟甲基)，雜環(例如，嗎啉基)，或-(CR31R32)m-OH,并且L1, R4，R21，R22，R31，R32，m，和芳基，環烷基，和雜環部分的任選的取代基是如概述和詳細說明中公 開的。例如R1是呋喃基甲基、噁唑基甲基、異噁唑基甲基或噁二唑基甲基，其中每一個呋喃 基、噁唑基、異噁唑基和噁二唑基是任選被由烷基(例如甲基、乙基)，鹵素和鹵代烷基(例 如三氟甲基)組成的基團取代的。對于前面兩組的式⑴的化合物，R21和R22是相同的或不同的，并且每一個獨立地 是氫，甲基或乙基。m，例如，是1。R31和R32(R31和R32可以是相同的或不同的)是，例如，烷 基(例如，甲基)或商代烷基(例如，2-碘乙基，三氟甲基)。在一種實施方案中，R3是烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、或叔丁基)或-(CR31R32) m-0H，并且R2是氫或烷基(例如，甲基、乙基、丙基、叔丁基)；其中R31，R32和m是如上文 中所述的概述和實施方案中所描述的。實例包括其中R2是氫或烷基(例如，甲基)，和民 是-(CR31R32)m-OH的那些，其中m是1，并且R31和R32是烷基(如但不限于，甲基)或鹵代烷 基(如但不限于，三氟甲基)。其它實例包括其中R2是氫或烷基(例如，甲基)，和民是烷基 (例如，叔丁基)的那些。其它實例包括其中R2是氫或烷基(例如，甲基)，和民是-(0 3芯2) m-0H的那些，其中R31和R32是烷基(例如，甲基)，和m是1。本發明的另一個方面提供一組式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，其中隊是八 或A-亞烷基-，R2和R3,與它們所連接的碳原子一起形成單環環，并且A，R4, L1，和所述單環
34環是如概述中所描述的。環A的一些實例是如上文中所述的。由&、R3和它們所連接的碳 原子形成的單環環的某些實例由式(viii)、(ix)、(ixa)和(Xi)-(XXiX)代表，其每個是任 選被如概述和詳細說明中所描述的取代基取代的，和其每個任選地稠合以苯并或噁二唑。 這樣的稠合環的一個實例是由式(X)或(xa)表示的。由民、民和它們所連接的碳原子形成 的環上的任選的取代基的實例包括但不局限于烷基如CV6烷基，羥基，和氧代。本發明的又一個方面涉及一組式(I)的化合物或其藥用可接受的鹽，其中R1是烷 氧基烷基(例如2-乙氧基乙基，2-甲氧基甲基，2-甲氧基2-甲基丙基，3-甲氧基丙基)，烷 氧基烷氧基烷基(例如2- (2-甲氧基乙氧基)乙基)，或羥烷基(例如3-羥基-3-甲基丁 基)，R2和R3,與它們所連接的碳原子一起，形成4-、5-、6_或7-元單環環，任選地稠合至苯 并或噁二唑，所述單環環包含零或一個另外的雙鍵，零個氧原子和零個氮原子作為環原子； 所述單環環的兩個非相鄰的原子通過2、3或4個碳原子的亞烯基(alkenylene)橋連接，或 通過1、2、3或4個碳原子的亞烷基橋連接，所述單環環獨立地是未被取代的或是被1、2、3、 4或5個獨立地選自氧代，烷基，鹵素，-0H，-0 (烷基)，和鹵代烷基的取代基取代的；在所述 單環環的相同碳原子上的兩個取代基，與它們所連接的碳原子一起，任選地形成3-、4-、5_、 或6-元單環的環烷基環，其中單環的環烷基環是任選被1、2、3、4、5或6個獨立地選自烷基 和鹵代烷基的取代基取代的；和R4和L1是如概述和詳細說明中所描述的。由R2、R3和它們 所連接的碳原子形成的述環的一些實例由式(xii)、(xiii)和(xiv)代表，其每個是任選被 取代的，如概述中所描述的。任選的取代基的實例包括但不局限于烷基如Cp6烷基(例如 甲基)，羥基，和氧代。本發明的進一步的方面提供一組式(I)的化合物或其藥用可接受的鹽，其中R1是 烷氧基烷基(例如2-乙氧基乙基，2-甲氧基甲基，2-甲氧基2-甲基丙基，3-甲氧基丙基)， 烷氧基烷氧基烷基(例如2- (2-甲氧基乙氧基)乙基)，或羥烷基(例如3-羥基-3-甲基 丁基)，R2和R3,與它們所連接的碳原子一起，形成4-、5-、6_或7-元單環環，任選地稠合至 苯并或噁二唑，包含零或一個另外的雙鍵，和一個氧原子，和零或一個氮原子作為環原子； 和R4和L1是如概述和詳細說明中所描述的。由R2、R3和它們所連接的碳原子形成的環的 一些實例由式(XV)-(XXiX)代表，其每個是任選被取代的，如概述和詳細說明中所描述的。 在一種實施方案中，由&、民和它們所連接的碳原子形成的環由式(xv)、(xviii)或(xxix) 代表，其每個是任選被取代的，如概述和詳細說明中所描述的。這些環的任選的取代基的實 例包括但不局限于烷基如Cp6烷基(例如甲基)，羥基，和氧代。本發明的進一步的方面提供一組式(I)的化合物或其藥用可接受的鹽，其中R1是 烷氧基烷基(例如2-乙氧基乙基，2-甲氧基甲基，2-甲氧基2-甲基丙基，3-甲氧基丙基)， 烷氧基烷氧基烷基(例如2- (2-甲氧基乙氧基)乙基)，或羥烷基(例如3-羥基-3-甲基 丁基)，和R2和R3,與它們所連接的碳原子一起，形成如由式(χ)或(xa)表示的環，和式(χ) 和(xa)的RyL1，和任選的取代基是如概述和詳細說明中所描述的。在如前面段落中所述的式(I)的化合物的每一組中,L1和R4具有如概述和詳細說 明中所述的值。因此，在如前面段落中所述的化合物的每一組中，亞組的實例包括其中R4是芳基 (例如苯基，萘基，1，2- 二氫苊基)，雜芳基(例如，喹啉基，異喹啉基，苯并呋喃基，噻吩基， 吡唑基，吡啶基)，環烷基(例如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，螺[2. 5]辛烷)，雜環(四氫吡喃基，二氫吡喃基，2，3-二氫苯并呋喃基，1，3-苯并二噁茂基)，芳基烷基，雜 芳基烷基(例如3-噻吩-2-基丙基)，雜環烷基(例如，四氫-2H-吡喃基甲基)，環烷基 烷基(例如環戊基甲基，環己基甲基)，R9-L2-Rltl,炔基，或烷基的那些，其中烷基是任選被 ReRfN-, -0H，或者烷氧基羰基取代的，其中R9，L2, R10, Re和Rf，和芳基，雜芳基，環烷基，和雜 環部分的任選的取代基是如概述和詳細說明中所描述的。式(I)的化合物的另一個亞組的實例包括其中L1是鍵，和R4是芳基(例如苯基， 萘基，1，2- 二氫苊基)，雜芳基(例如，喹啉基，異喹啉基，苯并呋喃基，噻吩基，吡唑基，吡啶 基)，環烷基(例如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，螺[2. 5]辛烷)，雜環(四氫吡 喃基，二氫吡喃基，2，3- 二氫苯并呋喃基，1，3-苯并二噁茂基)，芳基烷基，雜芳基烷基(例 如3-噻吩-2-基丙基)，雜環烷基(例如，四氫-2H-吡喃基甲基)，環烷基烷基(例如環戊 基甲基，環己基甲基)，R9-L2-Rltl，炔基，或烷基的那些，其中烷基是任選被ReRfN-, -0H，或者 烷氧基羰基取代的，其中R9，L2, R10, R6和Rf，和芳基，雜芳基，環烷基，和雜環部分的任選的 取代基是如概述和詳細說明中所描述的。亞組的其它實例包括其中L1是鍵，和R4是任選被取代的苯基或Rltl-L2-R9-的那 些，其中R9是芳基(例如，苯基、萘基)或雜芳基(例如吡唑基)，L2是亞烷基(例如CH2, CH2CH2),和Rltl是如概述中所描述的。例如，Rltl是雜環(例如四氫呋喃基，氮雜環丁烷基，吡 咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基)或芳基(例如苯基)；其中禮為和Rltl的苯基、芳基、 雜芳基和雜環部分每一個是任選被取代的，如概述和詳細說明中所描述的。亞組的其它實例包括其中L1是鍵，和R4是任選被取代的苯基或Rltl-L2-R9-的那些， 其中R9是芳基(例如，苯基、萘基)或雜芳基(例如吡唑基)，L2是0，和Rltl是如概述中所描 述的。例如，Rltl是環烷基(環丙基)，環烷基烷基(例如環丙基甲基，環戊基甲基)，或雜環 (例如四氫呋喃基，氮雜環丁烷基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基)；其中R4、&和 R10的苯基，芳基，雜芳基，環烷基，和雜環部分每一個是任選被取代的，如概述和詳細說明中 所描述的。在上述亞組的某些實施方案中，R9任選地是芳基(例如，苯基)，任選地進一步被 取代，如概述和詳細說明中所描述的。式(I)的化合物的另一個亞組的實例包括其中L1是NRgJP R4是芳基烷基、環烷 基、環烷基烷基或烷基的那些，其中烷基是任選被R6RfN-, -0H，或者烷氧基羰基取代的，和 Re、Rg和&，和芳基和環烷基部分的任選的取代基是如概述和詳細說明中所描述的。本發明的進一步的方面提供了式(II)化合物或其藥用可接受的鹽， 其中Rla是烷氧基烷基，羥烷基，烷基，商代烷基，或環烷基烷基，其中環烷基部分是任選 被1、2、3、4、5或6個獨立地選自氧代，烷基，鹵素，-0H, _0(烷基)，和鹵代烷基的取代基取代的；R2a是氫或烷基；Rx是苯基的任選的取代基，選自烷基，烷基羰基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氰基，甲 酰，鹵素，鹵烷氧基，羥基，羥烷基，鹵代烷基，=N-OH，NZlaZ2a-(CR41aR42a)v-O-, -O-(CR41aR42a) V-Gia' -(CR41aR42a) V-Gla, - (CR41aR42a) v"NZlaZ2a 禾Π NZlaZ2a ；Gla是在環中包含一個氮原子和任選地1或2個另外的雜原子的4-、5-、6_或 7-元單環的雜環，其中所述環通過氮原子連接到母體部分，并且所述環是任選被1、2、3、4 或5個選自烷基，烯基，炔基，鹵素，鹵代烷基，=N-CN, = N-OR51a，-CN，氧代，-OR51a，-OC(O) R51a，-OC(O)N(R51a)2, -S(O)2R52a, -S(O)2N(R51a)2, -C(O)R51a, -C(O)OR51a, -C(O) N(R51a)2, -N(R51a)2, -N(R51a) C(O)R51a，-N(R51a)S(O)2R52a, -N(R51a)C(O)O(R52a), -N(R51a)C(O) N(R51a)2, -(CRleRlf)w-OR51, -(CRleRlf)w-OC (O)R51a，-(CRleRlf)w-OC(O)N(R51a)2, -(CRleRlf) w-S (0) 2R52a，- (CRleRlf) W-S (0) 2N (R51a) 2，- (CRleRlf) W_C (0) R51a，- (CRleRlf) W_C (0) OR51a，- (CRleRlf) W-C (O)N (R51a)2, -(CRleRlf) w-N (R51a) -(CRleRlf)w-N(R51a)C(O)R51a, -(CRleRlf)w-N(R51a) S (0) 2R52a，- (CRleRlf) W-N (R51a) C (0) 0 (R52a)，- (CRleRlf) W_N (R51a) C (0) N (R51a) 2 和-(CRleRlf) W_CN 的 取代基取代的；R51a，在每一次出現時，獨立地是氫，C1-C4烷基，C「C4鹵代烷基，-(CR2eR2f)y-OR53,單 環的環烷基，或_ (CR2eR2f) y-(單環的環烷基)；其中R53a是氫，C1-C4烷基，C「C4鹵代烷基，單 環的環烷基，或-(CR2eR2f) y_(單環的環烷基)；R52a，在每一次出現時，獨立地是C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，單環的環烷基， 或-(CR2eR2f) y-(單環的環烷基)；作為取代基或取代基一部分的，如由R51a，R52a和R53a表示的，單環的環烷基部分， 每一個獨立地是未被取代的或是被1、2、3或4個選自C1-C4烷基，鹵素，羥基，C1-C4烷氧基， C1-C4鹵烷氧基和C1-C4鹵代烷基的取代基取代的；R41a，R42a，Rle，Rlf，R2e和R2f，在每一次出現時，每一個獨立地是氫，烷基，鹵代烷基， 或鹵素；v，w和y，在每一次出現時，每一個獨立地是1、2、3或4 ； Zla和Z2a每一個獨立地是氫，烷基，烷氧基烷基，烷基羰基，氰基烷基，商代烷基，或 甲酰；和η 是 1、2、3、4 或 5。在式(II)化合物中，R2a是氫或烷基如CV6烷基。在一種實施方案中，R2a是氫。在 另一實施方案中，R2a是Cp6烷基如但不限于，甲基或叔丁基。Rla的實例包括但不局限于環 烷基烷基，其中環烷基部分包括但不局限于環丙基，環丁基，環戊基和環己基，其每個獨立 地是未被取代的或被取代的，如概述中所描述的。環烷基部分的一個實例是環丁基。環烷 基部分的任選的取代基的實例包括但不局限于烷基，鹵代烷基，羥基，氧代，烷氧基和鹵烷 氧基。在其它實施方案中，Rla是烷基(如但不限于，丁基)。在又一實施方案中，Rla是鹵烷 基。在進一步的實施方案中，Rla，例如，是烷氧基烷基(例如，2-甲氧基乙基)。本發明化合物可以以立體異構體的形式存在，其中存在不對稱或手性中心。根 據手性碳原子周圍的取代基的構型，這些立體異構體為"R"或"S"。本文中使用的 術語〃 R"和〃 S"為按照 IUPAC 1974 Recommendations for Section Ε, FundamentalStereochemistry，Pure App 1. Chem. , 1976,45 13-30中定義的構型。本發明考慮各種立體 異構體(包括對映體和非對映體)及其各種比例的混合物并且被包括在本發明范圍內。本 發明化合物的單一立體異構體可由含不對稱或手性中心的市售可得的原料合成制備，或通 過制備外消旋混合物，然后用本領域普通技術人員已知的方法拆分來制備。這些拆分方法 的實例為例如(i)使對映體混合物與手性助劑連接，通過重結晶或色譜法將得到的非對 映體混合物分離，從助劑中釋放光學純產物；或(ii)在手性色譜柱上使光學對映體混合物 直接分離。幾何異構體可以存在于本發明的化合物中。本發明預期了由碳_碳雙鍵、碳-氮雙 鍵、環烷基或雜環基團周圍的取代基的排列得到的各種幾何異構體及其混合物。將碳-碳 雙鍵或碳_氮鍵周圍的取代基稱為Z或E構型；而將環烷基或雜環周圍的取代基稱為順式 或反式構型。在本發明中，應將理解的是，本文中公開的化合物可顯示互變異構現象。本說明書中的所畫結構式可能代表可能的互變異構體或立體異構體形式中的僅 僅一種。應將理解的是，本發明包括任何互變異構體或立體異構體形式及其混合物，并不僅 限于在化合物命名或所畫結構式中所采用的任何一種互變異構體或立體異構體形式。c.生物學數據⑴體外方法一人CB2和CB1放射性配體結合測定用本文中所述CB1和CB2放射性配體結合測定來測定相對于CB1受體，本發明化合 物與CB2結合的選擇性。讓穩定表達人CB2受體的HEK293細胞生長直到形成覆蓋單層。簡而言之，將細 胞收獲，在蛋白酶抑制劑的存在下，在TE緩沖液(50mMTris-HCl，lmM MgCl2和ImM EDTA) 中用多穩元件(polytron)震動2X10秒，來進行勻化，然后按45，OOOXg離心20分鐘。將 最終膜粒料在儲備緩沖液(50mM Tris-HCl,lmM MgCl2, ImM EDTA和10%蔗糖)中再勻化， 在-78°C下冷凍備用。通過將膜制劑(對于人CB2，蛋白濃度為5yg/孔)加入含([3H] CP-55, 940(120Ci/mmol,由Tocris市售可得的非選擇性CB激動劑)/測定緩沖液(50mM Tris, 2. 5mM EDTA, 5mM MgCl2和0. 5mg/mL不含脂肪酸的BSA，pH 7. 4)的深孔板的各孔中， 來引發飽和結合反應。在30°C下培養90min后，通過加入300 μ 1/孔冷測定緩沖液使結合 反應終止，然后通過UniFilter-96GF/C濾板(在lmg/mL BSA中預浸泡2小時)快速真空 過濾。在TopCount中，用Microscint-20進行結合活性計數。用從0. 01_8nM的12種濃度 的[3H]CP-55, 940進行飽和實驗。用0. 5nM[3H] CP-55, 940和選自0. OlnM-IOmM的5種濃度 的置換配體進行競爭實驗。加入IOmM未標記的CP-55，940(Tocris，Ellisville，M0)，用于 評價非特異性結合。讓穩定表達大鼠CB2受體的HEK293細胞生長直到形成覆蓋單層。簡而言之，將細 胞收獲，在蛋白酶抑制劑的存在下，在TE緩沖液(50mMTris-HCl，lmM MgCl2和ImM EDTA) 中用多穩元件(polytron)震動2X10秒，來進行勻化，然后按45，OOOXg離心20分鐘。將 最終膜粒料在儲備緩沖液(50mM Tris-HCl,lmM MgCl2, ImM EDTA和10%蔗糖)中再勻化， 在-78°C下冷凍備用。通過將膜制劑(對于大鼠CB2，蛋白濃度為20 μ g/孔)加入含([3H] CP-55, 940(120Ci/mmol,由Tocris市售可得的非選擇性CB激動劑)/測定緩沖液(50mM Tris, 2. 5mM EDTA, 5mM MgCl2和0. 5mg/mL不含脂肪酸的BSA，pH 7. 4)的深孔板的各孔中，來引發飽和結合反應。在30°C下培養45min后，通過加入300 μ 1/孔冷測定緩沖液使結合 反應終止，然后通過UniFilter-96GF/C濾板(在lmg/mL BSA中預浸泡2小時)快速真空 過濾。在TopCount中，用Microscint-20進行結合活性計數。用從0. 01_8nM的12種濃度 的[3H]CP-55, 940進行飽和實驗。用0. 5nM[3H] CP-55, 940和選自0. OlnM-IOmM的5種濃度 的置換配體進行競爭實驗。加入IOmM未標記的CP-55，940(Tocris，Ellisville，M0)，用于 評價非特異性結合。典型的本發明化合物以&小于約1，OOOnM，優選小于400nM，更優選小于200nM，最 優選低于IOOnM與CB2受體結合。ΗΕΚ293 人 CB1 膜購自 Perkin Elmer。通過將膜(8_12mg/ 孔)加入含[3H] CP-55, 940 (120Ci/mmol, Perkin Elmer, Boston,ΜΑ)和足夠體積的測定緩沖液(50mM Tris, 2. 5mM EDTA, 5mM MgCl2 和 0. 5mg/mL 不含脂肪酸的 BSA，pH 7.4)的各孔(Scienceware 96-孔深孔板，VWR，West Chester, PA)至總體積250mL，引發結合。培養后(在30°C保持90 分鐘)，通過加入300mL/孔冷測定緩沖液使結合終止，通過UniFilter-96GF/C濾板(Perkin Elmer, Boston, ΜΑ)(在0· 3% PEI中預浸泡至少3小時)快速真空過濾(FilterMateCell Harvester, Perkin Elmer, Boston, ΜΑ)，然后用冷測定緩沖液洗滌 5 次。在 TopCount 中， 用 Microscint-20(均出自 Perkin Elmer, Boston, ΜΑ)進行結合活性計數。用 1ηΜ[3Η] CP-55，940和5個濃度(InM至IOmM)的置換配體進行競爭實驗。加入IOmM未標記的 CP-55, 940 (Tocris, Ellisville, M0)，用于評價非特異性結合。典型的本發明化合物，以與 CB2受體結合的約10倍-約1000倍或更高的Ki與CB1受體結合。這些結果表明，本發明化 合物優選與CB2受體結合，因此為CB2受體的選擇性配體。ii)體內數據動物使用成年雄性 Sprague-Dawley 大鼠(250_300g 體重，Charles River Laboratories, Portage, MI)。由 Abbott Laboratories 的 Institutional Animal Care and Use Committee (IA⑶C)批準動物處理和實驗方案。對于所有手術操作，將動物維持在 異氟烷麻醉下(4-5%誘導，1-3%維持)，手術前后，將切口部位用10%聚維酮碘溶液消毒。手術后疼痛的切口模型用Brerman等，1996，Pain，64，493中所述程序，可以產生手術后疼痛的皮膚切口 模型。通過鼻錐(nose cone)遞送異氟烷將所有大鼠麻醉。消毒操作后，將右后爪切開。將 左后爪的趾面通過孔放入無菌塑料鋪巾。A制備通過皮膚和后爪趾面的筋膜的1-cm縱向切 口，該切口從距離腳后跟的近邊0. 5cm開始，向腳趾延伸，將跖肌抬起，沿縱向切開，保留肌 肉起端和保持插入點完整。然后用兩條床墊線(5-0尼龍)將皮膚縫合。手術后，讓動物恢 復2小時，此時，按下述評價觸覺異常性疼痛。為評價抗感受傷害的效果，皮膚切開90分鐘 后，通過i. P.給予動物溶媒或試驗化合物，給予化合物30分鐘后評價觸覺異常性疼痛。按 Chaplan, S. R.，F. W. Bach, J. W. Porgrel，J. Μ. Chung and Τ. L. Yaksh, 1994，在 大鼠爪中觸覺異常性疼痛的定量評價，J. Neurosci. Methods, 53, 55中所述，用校準的von Frey長絲(Stoelting，Wood Dale, IL)可以測量觸覺異常性疼痛。將大鼠放入倒置的單獨 塑料籠(20x12. 5x20cm)中，該塑料籠位于懸線網格的頂部，讓大鼠適應試驗箱20分鐘。將 von Frey長絲從籠的下部通過線網板的開口直接垂直到達切口 l_3mm(直接相鄰)內的區域，然后在該位置保持約8秒鐘，以使足夠作用力造成長絲略微彎曲。正性反應包括后爪被 刺激后突然縮回，或剛撤除刺激后的畏縮行為。用上下(up-down)方法(DiXOn，W. J.，1980， 試驗觀察結果的效力分析，Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. ,20,441)可以測定50%縮回閥值。典型的本發明化合物在手術后疼痛的皮膚切口模型中在小于約300微摩爾/kg下 顯示出效力。在更優選的實施方案中，本文中所述的化合物在手術后疼痛的皮膚切口模型 中在小于約100微摩爾/kg下顯示出效力。炎性疼痛的完全弗氏佐劑(CFA)模型通過將150 μ 1的CFA/磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)的50%溶液注入大鼠的右后爪的趾 面中誘發慢性的炎性熱痛覺過敏；對照動物只接收PBS處理。在CFA注入后48小時評價熱 痛覺過敏。使用由 Hargreaves 等(Hargreaves, et. al.，1988，Pain 32，77)描述的市售可 得的熱爪刺激物(UniversityAnesthesiology Research and Development Group (UARDG), University of California, San Diego, CA)測定熱痛覺過敏。將大鼠放入置于玻璃表面 上的單獨塑料箱中，被維持在30°C并且提供20分鐘的適應期間。熱刺激，以由聚焦投射燈 射出的輻射熱的形式，然后被施加到每一個后爪的趾面。刺激電流被維持在4. 50士0. 05安 培，并且最大暴露時間被設置為20. 48秒以限制可能的組織損傷。使用光電二極管運動傳 感器記錄由熱刺激引起的直到后爪的敏捷縮回的實耗時間。在大約5-分鐘時間間隔，在三 個序貫試驗中測試每一個大鼠的左右后爪。以兩個最短的潛伏時間的平均值，計算爪縮回 潛伏時間(PWL, Paw withdrawal latency)。在炎性疼痛的完全弗氏佐劑(CFA)模型中在小于約300微摩爾/kg下，相比于鹽 水溶媒，典型的本發明化合物顯示出爪縮回潛伏時間方面的統計上顯著的變化。神經性疼痛的脊神經結扎模型用最初在Kim，S. H. and J. Μ. Chung, 1992，在大鼠中通過分段脊神經結扎產生的周 圍神經病的試驗模型，Pain, 50, 355中所述方法，產生脊神經結扎誘發的神經性疼痛模型 (SNL模型)。將大鼠的左L5和L6脊神經與鄰近的脊柱分離，用5-0絲線遠端牢固地結扎 到DRG，注意避免損傷L4脊神經。使假的大鼠經歷相同過程，但不結扎神經。在評價觸覺異 常性疼痛前，讓所有動物恢復至少1周，但不超過3周。按Chaplan，S. R.，F. W. Bach, J. W. Porgrel, J. Μ. Chung 和 Τ· L. Yaksh, 1994，在大鼠 爪中觸覺異常性疼痛的定量評價，J. Neurosci. Methods, 53, 55中所述，用校準的von Frey 長絲(St0elting，W00d Dale, IL)測量觸覺異常性疼痛。將大鼠放入倒置的單獨塑料容器 (20X 12. 5 X 20cm)中，該塑料容器位于懸線網格的頂部，讓大鼠適應試驗箱20分鐘。使von Frey長絲與選擇的后爪的趾面垂直設置，然后在該位置保持約8秒鐘，以使足夠作用力造 成長絲略微彎曲。正性反應包括后爪被刺激后突然縮回，或剛撤除刺激后的畏縮行為。用 Dixon, W. J.，1980，試驗觀察結果的效力分析，Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.，20，441)中所 述上下方法測定50%縮回閥值。只有基線閥值分數小于4. 25g的大鼠用于該研究，排除顯 示運動缺陷的動物。也在幾個對照組中評價觸覺異常性疼痛閥值，包括未試驗過的、假性手 術的和輸注鹽水的動物以及神經損傷大鼠的對側爪。在神經性疼痛的脊神經結扎模型中在小于約300微摩爾/kg下，典型的本發明化 合物顯示出效力。在更優選的實施方案中，在神經性疼痛的脊神經結扎模型中在小于約100
40微摩爾/kg下，典型的本發明化合物顯示出效力。辣椒素誘發的繼發性機械性過敏讓大鼠適應研究室環境1小時。然后將它們暫時限制，通過足跖內注射至右后 爪中心，將辣椒素以10yg/10yL溶媒(10 %乙醇和2-羥基丙基環糊精)給予。給予辣 椒素ISOmin后，在遠離注射部位的足跟部測量繼發性機械性痛覺過敏(Joshi等2006， Neuroscience 143，587-596)。在試驗前 30min (給予辣椒素 150min 后)，注射(i. p.)化合 物。按上述測量觸覺異常性疼痛。在小于約300微摩爾/kg下，相比于鹽水溶媒，典型的本發明化合物顯示出爪縮回 潛伏時間方面的統計上顯著的變化。在更優選的實施方案中，在小于約50微摩爾/kg下， 典型的本發明化合物顯示出效力。MIA-誘發的膝關節骨關節炎疼痛模型使用26G針在輕微異氟烷麻醉下通過將單碘乙酸鈉(MIA，3mg,在0. 5mL無菌等滲 鹽水中)單關節內(i. a.)注射到右膝關節腔中在大鼠中引發單側膝關節骨關節炎。基于 初步研究中獲得的結果選擇MIA的劑量(3mg/i.a.注射)，其中在該劑量下觀察到最佳的 疼痛行為。在市售可得的夾緊力測量系統(Columbus Instruments, Columbus, OH)中通過 記錄施加于后肢應變儀裝置上的最大壓縮力進行后肢夾緊力的疼痛行為評價。對每一個動 物，將夾緊力數據轉化為最大后肢累計壓縮力(CFmax)(克力)/kg體重。在i. a.注射MIA 的20天后，測定測試化合物的止痛作用。對于所測試的每一個化合物的溶媒對照組被指定 為0%，然而年齡匹配的首次用作實驗的組被指定為100% (正常)。然后，以相比于首次用 作實驗的組返回到常態的％來表示每一劑量組的效果％。化合物通過口服(P.O.)或腹膜 內(i. p.)給予。通常，在口服后約1小時至約5小時之間的任何時間，進行測試化合物的 止痛效果的評價。通常，在i. P.給予后約0.5小時至約2小時之間的任何時間，進行測試 化合物的止痛效果的評價。用于測量測試化合物的止痛效果的優選的時點的選擇基于測試 化合物在大鼠中單獨的藥物動力學特性的考慮。已知的或被期待提供測試化合物的較高的 血漿濃度的時點優選于已知的或被期待提供較低的濃度的那些。在單個劑量后或者在重復 定量給予測試化合物后，其中定量給予的頻率是每日1至2次，可以進行測試化合物的止痛 效果的評價。這樣的重復每日定量給予的持續時間可以持續大于或等于1天的任何時間。 A重復的每日定量給予的典型的持續時間是約5天-約12天。在單個劑量后在骨關節炎疼痛的MIA模型中，在小于約300微摩爾/kg下，相比于 鹽水溶媒，典型的本發明化合物顯示出后肢夾緊力強度方面的統計上顯著的變化。在更優 選的實施方案中，在單個劑量后在骨關節炎疼痛的MIA模型中，在小于約50微摩爾/kg下， 相比于鹽水溶媒，典型的本發明化合物顯示出后肢夾緊力強度方面的統計上顯著的變化。d.使用化合物的方法上文中所記載的數據表明本發明化合物結合到CB2受體。本發明的某些化合物顯 示出在與神經性和傷害性疼痛有關的兩種類型的動物疼痛模型中具有止痛效果。本發明的一種實施方案提供了在需要這種治療的哺乳動物(包括人)中治療疼痛 (例如神經性疼痛或傷害性疼痛)的方法。該方法包括單獨地或與一種或多種藥用可接受 的載體聯合地給予哺乳動物治療有效量的本文中所述的任何化合物或其藥用可接受的鹽。
41該方法進一步包括以單個劑量的形式給予本發明的化合物。該方法還包括在數天、數周、數 月或更長時間內重復或長期地給予本發明的化合物。在某些實施方案中，該方法包括給予 哺乳動物治療有效量的如本文中所述的任何化合物或其藥用可接受的鹽，以及一種或多種 非甾體抗炎藥(NSAID)或其它止痛藥(例如撲熱息痛)，或其組合。本發明的另一個實施方案在需要這種治療的哺乳動物(包括人)中提供治療病癥 的方法，所述病癥選自炎性疾病、免疫疾病、神經障礙、免疫系統的癌癥、呼吸障礙和心血管 疾病。該方法包括單獨或與一種或多種藥用可接受的載體聯合地給予哺乳動物治療有效量 的本文中所述的任何化合物或其藥用可接受的鹽。本發明的又一實施方案涉及在需要這樣的治療的哺乳動物(包括人)中提供神經 保護(neuroprotection)的方法。該方法包括單獨地或與一種或多種藥用可接受的載體聯 合地給予哺乳動物治療有效量的本文中所述的任何化合物或其藥用可接受的鹽。本發明的另一實施方案提供了通過在數天、數周或數月內重復或長期的給予來提 高本發明化合物的療效或效力的方法。除本文中所含的數據外，若干系列證據支持CB2受體在痛覺喪失中起作用的觀點。 HU-308是首次鑒定的高選擇性CB2激動劑中的一個，它在大鼠福爾馬林持續疼痛模型中引 起抗感受傷害反應(Hanus, L.等，Proc. Nat. Acad. Sci.，1999，96，14228-14233)。CB2 選擇 性大麻素配體AM-1241在急性灼傷疼痛動物模型(Malan，T.P等.，Pain，2001，93，239-245 ； Ibrahim, Μ. Μ.等，Proc. Nat. Acad. Sci.，2005，102 (8)，3093-3098)、持續疼痛動物模型 (Hohmann, A. G.等，J. Pharmacol. Exp. Ther.，2004，308，446-453)、炎性疼痛動物模型 (Nackley,A. G.等，Neuroscience,2003,119, 747-757 ；Quartilho,A.等，Anesthesiology, 2003，99，955-60)和神經性疼痛動物模型(Ibrahim，Μ. Μ.等，Proc. Nat. Acad. Sci.，2003， 100，10529-10533)中顯示強的鎮痛效力。CB2選擇性部分激動劑GW405833又稱為L768242， 它在神經病性、切口和慢性和急性炎性疼痛的嚙齒動物模型中有效(Valenzano，K.J.等， Neuropharmacology,2005，48，658-672 和 Clayton，N.等，Pain，2002,96,253-260)。CB2調節劑存在具有阿片樣缺乏(sparing)作用的潛力。已有嗎啡和非選擇 性CB激動劑A9-THC之間的協同鎮痛作用的記錄(Cichewicz, D. L.，LifeSci. 2004，74， 1317-1324)。因此，當與低劑量嗎啡或其它阿片樣物質聯用時，CB2配體具有加性或協同鎮 痛作用，提供減少有害類阿片事件例如耐受性、便秘和呼吸抑制但不喪失鎮痛效力的策略。CB2受體存在于與免疫功能有關的組織和細胞類型，CB2受體mRNA通過人B細胞、 天然殺傷細胞、單核細胞、中性白細胞和T細胞表達(Galiegue等，Eur. J. Biochem.，1995， 232，54-61)。對剔除CB2的小鼠的研究提示，CB2受體具有調節免疫系統的作用(Buckley， N. Ε.等，Eur. J. Pharmacol. 2000，396，141-149)。盡管在剔除的動物中免疫細胞的發育和分 化與野生型動物的相似，但在剔除CB2受體的小鼠中不存在A9-THC的免疫抑制作用，從而 提供CB2受體涉及免疫調節的證據。同樣，選擇性CB2調節劑可用于治療自身免疫性疾病， 包括但不限于多發性硬化、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、重癥肌無力、I型糖尿病、過 敏性腸綜合征、銀屑病、銀屑病關節炎和肝炎；和免疫相關疾病，包括但不限于器官移植中 組織排斥、非熱帶性口炎性過敏性腹瀉(腹腔疾病)、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、肺氣腫、 支氣管炎、急性呼吸窘迫綜合征、變態反應、過敏性鼻炎、皮炎和斯耶格倫綜合征。據認為，小神經膠質細胞為中樞神經系統(CNS)的免疫細胞，其中它們控制免疫反應的起動和進行。在小神經膠質細胞上表達的CB2受體取決于炎性狀態，發現，在接觸 過抗原的、增殖和遷移的小神經膠質細胞中的CB2水平比休眠或完全激活的小神經膠質細 胞的高(Carlisle, S. J.等，Int. Immunopharmaco 1.，2002，2，69)。神經發炎引起小神經膠 質細胞形態多種改變，存在CB2受體和內源性大麻素系統的其它元件的上調一在幾種神經 變性疾病中發生神經發炎，且觀察到誘發出小神經膠質細胞CB2受體(Carrier，E.J.等， Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders, 2005，4，657—665)。因此，CB2 K 體可用于臨床上治療神經發炎。多發性硬化是常見的免疫介導的CNS疾病，其中神經元傳導沖動的能力通過脫髓 鞘作用和軸索損害受損。作為慢性炎癥的結果發生脫髓鞘作用，最終導致無法預知變化的 且通常隨年齡增長惡化的多種臨床癥狀。這些包括痛苦的肌肉痙攣、震顫、運動失調、運 動原虛弱、括約肌功能障礙和語言表達困難(Pertwee, R. G.，Pharmacol. Ther. 2002,95, 165-174)。在實驗性自身免疫腦脊髓炎(EAE)期間，CB2受體在激活的小神經膠質細胞上被 上調(Maresz，K.等，J. Neurochem. 2005，95，437-445)。CB2受體激活阻止炎性細胞例如白 細胞募集到CNS中(Ni，X.等，Multiple Sclerosis，2004，10，158-164)，在實驗性進行性脫 髓鞘作用中起保護作用(Arevalo-Martin, Α.；等，J. Neurosci.，2003，23 (7)，2511-2516)， 該作用是多發性硬化發展中的關鍵特征。因此，CB2受體調節劑可提供用于脫髓鞘病的獨特 治療。早老性癡呆是慢性神經變性疾病，該疾病是最常見的老年癡呆形式。最新研究發 現，CB2受體表達在早老性癡呆患者腦中的與小神經膠質細胞有關的神經炎蝕斑中被上調 (Benito, C.等，J. Neurosci.，2003，23 (35)，11136-11141)。在體外，用 CB2 激動劑 JWH-133 處理，可使淀粉樣蛋白-誘發的小神經膠質細胞激活和神經毒性失效，此類作用可被 CB2 拮抗劑 SR144528 阻斷(RaIiiirez, B. G.等，J. Neurosci. 2005，25 (8)，1904-1913)。CB2 調 節劑可具有抗炎和神經保護雙重作用，因此具有治療與早老性癡呆發展有關的神經發炎和 提供神經保護的臨床用途。在人炎性腸病組織中觀察到增加的上皮CB2受體表達水平(Wright，K.等， Gastroenterology, 2005,129,437-453)。當在大鼠中誘發內源性毒性發炎后，CB2受體激活 再建立正常腸胃轉運(Mathison, R.等，Br. J. Pharmacol. 2004，142，1247-1254)。在人結腸 上皮細胞系中CB2受體激活可抑制TNF-α誘導的白介素-8(IL-8)釋放(Ihenetu，K.等， Eur. J. Pharmacol. 2003，458，207-215)。在炎性腸病中，由上皮細胞釋放的趨化因子例如嗜 中性趨化細胞因子IL-8被上調(ffarhurst, A. C.等，Gut, 1998，42，208-213)。因此，給予 CB2受體調節劑可能代表治療炎癥和腸胃道疾病的新方法，腸胃道疾病包括但不限于炎性 腸病、過敏性腸綜合征、分泌性腹瀉、潰瘍性結腸炎、節段性回腸炎和胃食管反流病(GERD)。作為對慢性肝損傷的反應，發生肝纖維變性，最終導致肝硬化，由于嚴重的 門靜脈高血壓、肝臟衰竭和肝細胞癌的伴隨并發癥，該硬化是重大的世界性健康問題 (Lotersztajn, S.等，Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.，2005，45，605-628)。盡管在正 常人肝臟中檢測不出CB2受體，但CB2受體在硬化患者的肝活組織切片樣品中表達。在 培養的肝成肌纖維細胞中激活的〔82受體產生有效抗纖維發生作用(Julien，B.等， Gastroenterology, 2005，128，742-755)。另外，長期給予四氯化碳后，相對于野生型小鼠， 剔除CB2的小鼠發生惡化的肝纖維化。給予CB2受體調節劑可代表治療肝纖維化的獨特方法。咳嗽是多種炎性肺病的主要的和持續癥狀，此類肺病包括哮喘、慢性阻塞性肺部 疾病、病毒感染和肺纖維化(Patel, H. J.等，Brit. J. Pharmacol.，2003，140，261-268)。 最新研究提供了神經原性CB2受體存在于氣道的證據，證明CB2受體激活在咳嗽抑制中 的作用(Patel, H. J.等，Brit. J. Pharmacol.，2003，140，261-268 和 Yoshihara, S.等， Am. J. Respir. Crit. CareMed.，2004，170，941-946)。外源性和內源性大麻素配體通過 CB2受體抑制C-纖維激活，在氣道組織中減少神經原性炎性反應(Yoshihara，S.等， J.Pharmacol. Sci. 2005,98(1), 77-82 ；Yoshihara, S.等，Allergy and Immunology,2005, 138，80-87)。因此，CB2選擇性調節劑可具有作為鎮咳藥治療肺部炎癥、慢性咳嗽和各種氣 道炎性疾病的用途，氣道炎性疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺部疾病和肺纖維化。遺傳因素對骨質密度有重要影響，CB2受體基因與人骨質疏松癥有關(Karsak， Μ.等，Human Molecular Genetics，2005，14 (22)，3389-3396)。破骨細胞和成骨細胞通 過稱為重建的過程主要負責維持骨結構和功能，該重建涉及骨的再吸收和合成(Boyle， W. J.等，Nature，2003，423，337-342)。破骨細胞和成骨前體細胞上檢測到CB2受體表達， 給予小鼠CB2激動劑后，造成劑量依賴性骨形成增加(Grotenhermen，F. and MulIer-Vahl, K.，Expert Opin. Pharmacother.，2003，4 (12)，2367-2371)。包括 CB2 選擇性反向激動劑 SR144528在內的大麻素反向激動劑在小鼠中顯示抑制破骨細胞活性和翻轉卵巢切除誘發的 骨流失，該小鼠是絕經期后骨質疏松癥模型(Ralston，S.H.等，Nature Medicine, 2005,11, 774-779)。因此，CB2調節劑可用于治療和預防骨質疏松癥、骨關節炎和骨病。動脈粥樣硬化是慢性炎性疾病，是心臟病和中風的主要原因。在人和小鼠動脈粥 樣硬化斑中檢測到CB2受體。給予剔除載脂蛋白E的小鼠低劑量THC后，顯示動脈粥樣硬化 損害發展，而這些作用被CB2選擇性拮抗劑SR144528抑制(Steffens，S.等，Nature，2005， 434，782-786)。因此，對CB2受體有活性的化合物可在臨床上用于治療動脈粥樣硬化。CB2受體在免疫系統的癌細胞上表達，靶向CB2受體以誘導調亡可建立治療免疫系 統癌的新方法。選擇性CB2激動劑誘導惡性神經膠質瘤消退(Sanchez，C.等，Cancer Res.， 2001，61，5784-5789)、皮膚癌(Casanova,M. L.等，J. Clin. Invest.，2003，111，43-50)和淋 巴瘤(McKallip,R. J.等，Blood, 2002，15 (2)，637—634)。因此，CB2調節劑可具有作為抗免 疫源腫瘤的抗癌藥的用途。CB2受體激活證明可保護心臟防止缺血和再灌注有害作用(L印icier，P.等， Brit. J. Pharm. 2003,139,805-815 ；Bouchard, J. -F.等，Life Sci. 2003，72，1859-1870 ； Filippo，C. D.等，J. Leukoc. Biol. 2004，75，453-459)。因此，CB2 調節劑可具有治療或預防
心血管疾病和心肌梗塞發展的用途。可改變在本發明藥用組合物中的活性成分的實際劑量水平，以得到有效達到需要 的具體患者治療反應的活性化合物的量、組合物和給藥模式。選擇的劑量水平取決于具體 化合物的活性、給藥途徑、治療時間、所治療的病癥的嚴重程度和所治療的患者的狀況和既 往病史。但是，用低于達到需要的療效所需的水平，化合物開始給藥，并逐步增加劑量至達 到需要的作用在本領域技能范圍內。在某些醫學狀況的治療中，可能需要本發明的化合物 的重復或長期的給予以便實現期望的治療響應。“重復或長期的給予”是指在數天、數周、數 月或更長的時間內每日(即，每一天)或者時斷時續地(即，不是每一天)給予本發明的化合物。特別地，長期疼痛狀況的治療被預期需要這樣的重復或長期的給予本發明的化合物。 當重復或長期的給予時本發明的化合物可以變得更有效，使得重復或長期的給予時治療有 效劑量可以低于來自單次給予的治療有效劑量。也可用藥用組合物給予本發明化合物，該組合物含目的化合物和組合應用的一種 或多種藥用可接受的載體。本發明化合物的短語"治療有效量"表示以適用于任何醫學治 療的合理利益/風險比，化合物治療病癥的足夠量。但可以理解，本發明化合物和組合物的 總日劑量將由主治醫師在合理醫學判斷的范圍內決定。用于任何具體患者的具體治療有效 劑量水平取決于多種因素，包括所治療的病癥和病癥的嚴重程度；所使用的具體化合物的 活性；使用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時間、給藥 途徑，和使用的具體化合物的排泄速度；治療療程；與使用的具體化合物聯用或同時使用 的藥物；和醫學領域中熟知的類似因素。例如，用低于達到需要的療效所需的水平，化合物 開始給藥，并逐步增加劑量至達到需要的作用在本領域技能范圍內。本發明的化合物可以單獨地，或者與一種或多種本發明的其它化合物聯合地，或 者與一種或多種另外的藥用藥劑聯合(即共同給藥)地給予。例如，本發明的化合物，或其 藥用可接受的鹽或溶劑化物，可以與下述聯合給予撲熱息痛，或者一種或多種非留體抗炎 藥(NSAID)，如但不限于阿斯匹林，雙氯芬酸，二氟尼柳(diflusinal)，依托度酸，芬布芬， 非諾洛芬，氟苯柳，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬，酮咯酸，甲氯芬那酸，甲芬那酸，美 洛昔康，萘丁美酮，萘普生，尼美舒利，硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)，奧沙拉秦，奧沙 普秦，保泰松，吡羅昔康，柳氮磺吡啶，舒林酸，托美丁和佐美酸。在本發明的某些實施方案 中，非留體抗炎藥(NSAID)是布洛芬。聯合治療包括給予包含一種或多種本發明的化合物 和一種或多種另外的藥用藥劑的單個藥用劑量制劑，以及以其自己單獨的藥用劑量制劑形 式給予本發明的化合物和每一個另外的藥用藥劑。例如，本發明的化合物和一種或多種另 外的藥用藥劑可以以具有固定比率的每一活性成分的單個口服劑量組合物，如片劑或膠囊 的形式一起給予患者；或者每一藥劑可以以單獨的口服劑量制劑的形式給予。在使用單獨的劑量制劑的情況下，本發明的化合物和一種或多種另外的藥用藥劑 可以在基本上相同時間(例如同時)或者在分開地參差時間(例如順序地)給予。給予人或其它動物的本發明化合物的總日劑量為約0. 01mg/kg體重-約100mg/kg 體重。更優選的劑量可為約0. 03mg/kg體重-約30mg/kg體重。如果需要，有效日劑量可 分為用于給藥目的的多個劑量。因此，單個劑量組合物可含此類量或其組成日劑量的約數。 當然有效的日劑量可以隨著治療的持續時間而變化。e.藥用組合物本發明還提供含本發明化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑合物的藥用組合物。該 藥用組合物含可與一種或多種無毒藥用可接受的載體配制在一起的本發明化合物。本發明的另一方面是藥用組合物，該組合物含單獨或與一種或多種非留體抗炎藥 (NSAID)聯合的式(I)化合物或其藥用可接受的鹽，和一種或多種藥用可接受的載體。可通過口、直腸、腸胃外、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(通過散劑、軟膏劑或滴 劑)、含服或口腔或鼻噴霧劑給予人和其它哺乳動物本發明藥用組合物。如本文中使用的術 語"腸胃外"是指給藥模式，該模式包括靜脈內、肌內、腹膜內、胸骨內、皮下和關節內注射 和輸注。
如本文中使用的術語"藥用可接受的載體"表示無毒惰性固體、半固體或液體填 充劑、稀釋劑、囊化材料或任何類型的制劑輔料。可用作藥用可接受的載體的材料的一些 實例為糖例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如但不限于玉米淀粉和馬鈴薯淀粉； 纖維素及其衍生物例如但不限于羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；黃芪膠粉末； 麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑例如但不限于可可脂和栓劑蠟；油例如但不限于花生油、棉子 油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇例如丙二醇；酯例如但不限于油酸乙酯 和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑例如但不限于氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等滲鹽 水；林格氏液；乙醇和磷酸鹽緩沖液；及其它無毒配伍潤滑劑例如但不限于十二烷基硫酸 鈉和硬脂酸鎂，也可根據制劑師的判斷，將著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和香料、 防腐劑和抗氧化劑加入組合物。用于腸胃外注射的本發明藥用組合物含藥用可接受的無菌水或非水溶液、分散 體、混懸液或乳液和用于臨用前再次形成無菌注射液或分散體的無菌粉末。合適的水和 非水載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇 等)、植物油(例如橄欖油)、注射用有機酯(例如油酸乙酯)及其合適的混合物。例如可 通過使用包衣材料例如卵磷脂；在分散體的情況中通過維持需要的粒度和通過使用表面活 性劑，維持合適的流動性。這些組合物還可含助劑例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。可通過引入各種抗 菌素和抗真菌劑確保阻止微生物作用，這些抗菌素和抗真菌劑為例如尼伯金酯類、三氯叔 丁醇、苯酚山梨酸等。也可能需要加入等滲劑例如糖、氯化鈉等。可通過引入延緩吸收的試 劑例如單硬脂酸鋁和明膠，得到延長吸收的注射藥物形式。在某些情況下，為延長藥物的作用，需要減緩皮下或肌內注射藥物的吸收。可通過 使用水溶性差的結晶或無定形材料的液體混懸液完成該作用。藥物吸收速度則取決于其溶 出速度，而溶出速度又可取決于晶粒大小和晶型。或者，通過將藥物溶解或懸浮于油溶媒 中，完成腸胃外給藥形式延緩吸收。通過在可生物降解聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成藥物的微囊骨架，制備 注射儲庫制劑形式。根據藥物與聚合物的比例和使用的具體聚合物的性質，可控制藥物釋 放速度。其它可生物降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通過將藥物 包埋在與身體組織相容的脂質體或微乳中，制備儲庫注射制劑。例如可通過細菌截留濾器過濾，或通過臨用前將殺菌劑摻入無菌固體組合物形 式，可將無菌固體組合物溶于或分散于無菌水或其它無菌注射介質中，將注射制劑滅菌。用于經口給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在此類固體劑 型中，可將活性化合物與至少一種惰性藥用可接受的賦形劑或載體例如檸檬酸鈉或磷酸氫 鈣混合，和/或與以下組分混合a)填充劑或補充劑例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇 和硅酸；b)粘合劑例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；C) 保濕劑例如甘油；d)崩解劑例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽 和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑例如石蠟；f)吸收促進劑例如季銨化合物；g)濕潤劑例如十六醇 和甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑例如高嶺土和膨潤土和i)潤滑劑例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬 脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，劑型 也可含緩沖劑。
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也可用此類載體如乳糖或乳糖和高分子量聚乙二醇等，在軟和硬填充明膠膠囊中 用相似類型的固體組合物作填充劑。可用包衣劑和殼例如腸溶衣和制劑領域中熟知的其它包衣劑，制備片劑、糖錠劑、 膠囊劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型。它們可任選含遮光劑，也可為使它們僅釋放活性成分， 或優先在腸道的某一部分釋放，任選按緩釋方式釋放的組合物。可使用的包埋組合物的實 例包括聚合物和蠟。活性化合物也可為微囊化形式，如果合適可含一種或多種上述載體。用于經口給藥的液體劑型包括藥用可接受的乳液、溶液、混懸液、糖漿和酏劑。除 活性化合物外，液體劑型還可含本領域中常用的惰性稀釋劑例如水或其它溶劑；增溶劑和 乳化劑例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3_ 丁二醇、 二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、麥芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、 甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物還可含助劑例如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、 矯味劑和香料。除活性化合物外，混懸液還可含懸浮劑例如乙氧基化異硬酯醇、聚氧乙烯山梨醇 和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂_瓊脂、黃芪膠及其混合物。用于直腸或陰道給藥的組合物優選為栓劑，可通過將本發明化合物與合適的無刺 激性的一種或多種載體例如可可酯、聚乙二醇或栓劑蠟混合，制備該栓劑，此類載體在室溫 下為固體，但在體溫下為液體，因此在直腸或陰道腔中熔化，釋放活性化合物。也可以脂質體形式給予本發明化合物。如本領域中已知的那樣，脂質體通常由磷 脂或其它脂質物質得到。通過分散在水介質中的單室或多室水合液體結晶形成脂質體。可 使用可形成脂質體的任何無毒的生理上可接受的和可代謝的脂質。除本發明化合物外，脂 質體形式的本發明組合物還可含穩定劑、防腐劑、賦形劑等。優選的脂質為單獨或一起使用 的天然和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。本領域中已知形成脂質體的方法。參見，例如Prescott，Ed.，Methods inCell Biology，第 XIV 卷，Academic Press, New York, N. Y. (1976)，第 33 頁以及下列等等。用于局部給予本發明化合物的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏劑和吸入劑。可在無菌 條件下，將活性化合物與藥用可接受的載體和任何需要的防腐劑、可能需要的緩沖劑或拋 射劑混合。還考慮眼用制劑、眼軟膏劑、散劑和溶液劑在本發明范圍內。本發明化合物可以由無機或有機酸衍生的藥用可接受的鹽的形式使用。短語"藥 用可接受的鹽"表示在可靠的醫學判斷范圍內適用于與人和低級動物的組織接觸無不適 當的毒性、刺激性、過敏反應等，且與合理的利益/風險比相稱的那些鹽。本領域中熟知藥用可接受的鹽。例如，S. M. Berge等在(J. Pharmaceutical Sciences，1977，66:1以及下列等等)中詳細描述了藥用可接受的鹽。可在本發明化合物 的最后分離和純化期間原位制備鹽，或通過使游離堿官能團與合適的有機酸反應單獨制備 鹽。代表性的酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯 甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半 硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(異硫代 硫酸鹽)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫 氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對-甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。也可用此類試劑如低級 烷基鹵化物例如但不限于甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基 酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；長鏈鹵化物例如但不限于癸基、十二烷基、十四 烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基商化物如芐基和苯乙基溴化物及其 它，將堿性含氮基團季銨化。從而得到水或油溶性或分散性產物。可用于形成藥用可接受的 酸加成鹽的酸的實例包括此類無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸；和此類有機酸如乙酸、 富馬酸、馬來酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和檸檬酸。可通過使含羧酸的部分與合適的堿例如但不限于藥用可接受的金屬陽離子的氫 氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽反應，或與氨或有機伯、仲或叔胺反應，在本發明化合物的最后 分離和純化期間，原位制備堿加成鹽。藥用可接受的鹽包括但不限于基于堿金屬或堿土金 屬例如但不限于鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁的陽離子鹽等，和無毒季氨和胺陽離子鹽，包括銨、四 甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于形成堿加成鹽的其它 代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。如本文中使用的術語"藥用可接受的前藥"或"前藥"代表在可靠的醫學判斷 范圍內適用于與人和低級動物的組織接觸，無不適當的毒性、刺激性、過敏反應等，且與合 理的利益/風險比相稱并在它們的預定用途中有效的本發明化合物的那些前藥。本發明考慮通過合成方法或通過前藥在體內生物轉化形成的式(I)化合物。本發明化合物可存在非溶劑化和溶劑化形式，包括水合形式例如半水合物。一般 而言，對于本發明的目的而言，含藥用可接受的溶劑例如水和乙醇等的溶劑化形式等同于 非溶劑化形式。f.通用合成本發明意圖包括當通過合成方法或通過代謝方法制備時的本發明化合物。通過代 謝方法的化合物制備包括在人或動物體(體內)中發生的那些或在體外發生的方法。可通過熟知的制備該類化合物的各種方法制備本發明化合物。例如，除另有說明 外，可按方案1-15中所示，合成本發明化合物，其中基團艮、禮、1 2、1 3、1 4、1 9、1 1(1、1 31、1 32、1 41、 R42、W G1和L1具有概述部分中給出的含義。如用于方案和實施例的描述中的，某些縮寫意圖具有以下含義aq.表示水溶液； DME表示二甲氧基乙烷，DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；dppf表示，Γ -雙(二苯基膦基 (diphenylphosphino)) 二茂鐵，EtOAc表示乙酸乙酯，EtOH表示乙醇，Et3N表示三乙胺， HATU表示0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N' ,N'-四甲基六氟磷酸脲鐺，Et2O表示二 乙醚，Et3N表示三乙胺，HPLC表示高效液相色譜，Ph表示苯基；甲磺酰基(mesyl)表示甲 烷磺酸酯/鹽；MeOH表示甲醇，min表示分鐘或分鐘；n_Bu表示正丁基；DMSO表示二甲基亞 砜；dppf表示1，1'-雙(二苯基膦基(diphenylphosphino)) 二茂鐵；TFA表示三氟乙酸； THF表示四氫呋喃；Ts或甲苯磺酰(tosyl)表示對-CH3PhS (0)20_ ；和Tf或三氟甲基磺酸鹽 / 酯(triflate)表示 CF3S (0) 20_。方案1 如方案1所示，含胺基的式(1)化合物，當在為本領域技術人員所知的偶聯條件下 用式(2)化合物(其中X是氯或-0H)處理時，將提供式(3)化合物。式(2)化合物(其中 X是氯)和式⑴化合物的反應的典型條件包括但不限于在溶劑(如氯仿，二氯甲烷或THF) 中在堿(如但不限于二異丙基乙胺)存在下在0-30°C攪拌化合物的等摩爾混合物8-24小 時。式(2)化合物(其中X是-0H)和式(1)化合物的酸偶聯條件包括在存在或不存在堿 如但不限于N-甲基嗎啉，二異丙基乙胺的情況下在溶劑(如但不限于THF，N，N-二甲基乙 酰胺，N，N- 二甲基甲酰胺，吡啶，氯仿或其混合物)中攪拌化合物的等摩爾混合物以及偶聯 劑如但不限于雙(2-氧-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl) ,1,3- 二環己基碳二亞胺(DCC)， 聚合物擔載的1，3_ 二環己基碳二亞胺(PS-DCC)，0-(7_氮雜苯并三唑-1-基)-N，N, N'， N'-四甲基六氟磷酸脲鐺(HATU)，0_苯并三唑-1-基-N，N，N' ,N'-四甲基脲鐺四氟硼 酸鹽(TBTU)和偶聯助劑如但不限于1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)或1-羥基苯并三唑 水合物(HOBT)。典型的反應可以在0-65°C進行或者可以在微波反應器中進行以便促進偶 聯。方案2 如方案2所示，式(3)化合物可以被轉化為式⑷化合物，其是典型的本發明化合 物。典型的條件包括但不局限于在0°C在DMF中用氫化鈉處理式(3)化合物，隨后添加試劑 如R1-Y,其中R1是如式(I)中定義的和Y是氯，溴，碘，甲苯磺酰，甲磺酰基或三氟甲基磺酸 根。備選地，其它的堿如氫氧化鉀或叔丁醇鉀，在THF和DMF的混合物中，隨后用R1-Y處理 將也提供式(4)化合物。方案3 備選地，式(4)化合物還可根據方案3中所列的方法制備。式(1)化合物，當在 0°C在DMF中用氫化鈉處理，隨后添加試劑如R1-Y (其中Y是氯，溴，碘，甲苯磺酰，甲磺酰基 或三氟甲基磺酸根)時，提供了式(6)化合物。備選地，式(1)化合物可以在不存在或存在 極小量溶劑的情況下加熱以便促進與式R1-Y化合物混合，獲得式(6)化合物。式(6)化合 物可以以鹽或游離堿的形式被分離。在如方案1中所列的偶聯條件下用式(2)化合物(其 中X是氯或-0H)處理式(6)化合物可以形成式(4)化合物。方案4 如方案4中所述，式(7)化合物，其中Rlt 是鹵素或三氟甲基磺酸根并且其可以根 據方案1-3中所列的方法制備，當在溶劑的混合物(其包括但不限于DME、乙醇和水的各種 混合物)中在加熱條件下用式R3B(OH)2的硼酸(其中R3是芳基、芳基烯基、環烷基，雜環或 雜芳基)、鈀催化劑如二氯雙(三苯基)膦)鈀(II)和碳酸鈉處理時，提供了式(4)化合物 (其中R3是烯基、芳基、芳基烯基、環烷基，雜環或雜芳基)。方案5 如方案5中所述，式(9)化合物，其中Rlt 是鹵素或三氟甲基磺酸根并且其可以根 據方案1-3中所列的方法制備，當用式R2B(OH)2的硼酸(其中R2是芳基、芳基烯基、環烷基， 雜環或雜芳基)和鈀催化劑處理時，根據方案4中所列的方法，可以提供式(4)化合物(其 中R2是芳基、芳基烯基、環烷基，雜環或雜芳基)。方案6 方案6描述了制備式(4)化合物的另一備選方法。式(11)化合物，當在含催化數 量的DMF的二氯甲烷中用草酰氯處理時，將提供式(12)酰基氯。式(12)酰基氯，當在丙酮 中用硫氰酸鉀處理時，可以提供式(13)化合物。式(13)化合物，當在溶劑(如但不限于 THF)中用式R1-NH2K處理時，可以提供式(14)化合物。式(14)化合物，當在乙醇或乙醇 和甲苯的混合物中在加熱條件下用式(15)被取代的α-溴-酮處理時，將提供式(4)化合 物。方案7 式(I)的化合物，其中L1是-NH-，可以如方案7中所述來制備。式(16)化合物， 當用式(17)胺(其中R4在式(I)中限定)處理時，將提供式(18)化合物。式(18)化合 物，當用式(6)化合物處理時，可以提供式(19)化合物。方案8 備選地，式(6)化合物，當用式(20)異氰酸酯處理時，提供式(19)化合物。方案9 同樣地，式(6)化合物，當用羰基二咪唑處理，隨后用甲基碘處理時，可以提供式 (21)咪唑化物化合物。式(21)化合物，當用式(22)胺處理時，可以提供式(19A)化合物。方案10 如方案10所示，式(23)化合物，當在低溫用有機鋰試劑如但不限于R32Li或格氏 試劑如但不限于R32MgBr處理時，可以轉化為式(24)化合物。反應典型地在溶劑(如但不 限于二乙醚)中進行。
方案11 如方案11所示，式(25)化合物，當在溶劑(如但不限于環己烷)中在回流下用吡 咯烷和對甲苯磺酸一水合物處理，隨后在溶劑(如但不限于甲醇)中在0-70°C的溫度用硫 和氨腈處理時，可以提供式(1)化合物。方案12 如方案12所示，式(25)化合物，當在分子篩的存在下，在溶劑(如但不限于乙腈) 中，在約25°C -約80°C的溫度，用式R1NH2胺處理，隨后在40-80°C溫度用硫氰酸鉀和碘處 理時，提供式(6)化合物。某些式(I)的化合物，其中R4或R9是苯基并且所述苯基被基團-ORltl2取代，可以 使用描述于方案13中的方法制備。方案13 式(27)化合物，其中Rltll是式(I)的禮和&的任選的取代基，ζ是0、1、2、3或4， 和Rltl2是Rltl、烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基JZ1Z2- (CR41R42) D_或G1- (CR41R42) D_，可以由式(26)
化合物通過在堿(如但不限于叔丁醇鉀或叔丁醇鈉)存在下在溶劑(如但不限于四氫呋喃 或二甲基甲酰胺)中在約0°C-50°C的溫度與醇HORltl2W反應來制備。在某些情況中，保護 基可以連接到存在于Rltl2中的官能團。這樣的保護基可以使用本領域技術人員眾所周知的 方法來除去。使用本領域技術人員眾所周知的標準化學技術如烷基化，酰化和還原胺化，基 團Rltl2還可能進一步轉化而提供本發明的其它化合物。某些式(I)的化合物，其中R4或R9是苯基并且所述苯基被基團Rltl3取代，可以根 據描述于方案14中的碳_碳鍵形成反應制備。方案14
(29) 式(29)化合物，其中Rltll是式(I)的禮和&的任選的取代基，2是0、1、2、3或4， 和Rltl3選自烯基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基烷基，烷 基亞磺酰烷基，烷基"S (0) 2- (CR41R42) D = C (R41)-，烷基-S (0) 2- (CR41R42)烷基 S- (CR41R42)
p_，炔基，羧烷基，氰基，氰基烷基，甲酰烷基，鹵代烷基，羥烷基，-C(R41) =N-O(R42), 和-(CR41R42)p-C(R41) =N-O(R42),可以由式(28)化合物制備。進行這些轉化的化學文獻中 眾所周知的反應包括Suzuki、Heck、Stille、Sonogashira和Negishi反應。典型的反應條 件可見于以下參考文獻中Negishi, E. A. Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis ；Wiley-Interscience :New York, 2002 ；Miyaura, N. Cross-Coupling Reactions :A Practical Guide ；Springer :New York，2002。 M 胃 # ， $ R103 i @ 基-S(O)2-(CR41R42)p = C(R41)-或烯基的情況下，使用乙酸鈀，三(ο-甲苯基)膦(作為配 體)，三乙胺(作為堿)與相應的乙烯砜或鏈烯，在微波條件下在140-180°C的溫度，可以制 備化合物。在(28)至(29)的轉化中，(28)的-Br還可以是三氟甲基磺酸根，-I，-Cl，硼酸 (或衍生物)，甲錫烷基等。某些式(I)的化合物，其中R4或R9是苯基，可以根據方案15中所示的方法來制備。方案15
(31)式(31)的本發明的化合物，其中Rltll是式⑴的禮和R9的任選的取代基，ζ是O、 1、2、3或4，和NRici4Rltl5是NZ1Z2或G1,可以通過還原胺化反應由式(30)化合物制備。還原胺 化反應是本領域技術人員眾所周知的。例如，在溶劑(如但不限于乙腈，四氫呋喃，二氯甲 烷或二氯乙烷)中，在還原劑(如但不限于氰基硼氫鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉)的存在下， 化合物(30)與胺HNRltl4Rltl5的反應可以提供化合物(31)。反應可以在酸(例如乙酸)的存 在下進行。可認識到，實施例部分中舉例說明的合成流程和具體實施例為示例性的，不應理 解為對本發明范圍的限制，本發明范圍由權利要求限定。合成方法和具體實施例的所有替 代、改進和等同物均包括在權利要求的范圍中。用于各單一步驟的優化的反應條件和反應時間可不相同，取決于使用的具體反應
物和使用的反應物中的取代基。除另有說明外，溶劑、溫度和其它反應條件可由本領域普通技術人員容易地選擇。在實施例部分中提供特定方法。可按常規方式例如將殘渣中的溶 劑除去和按本領域中通常已知的方法例如但不限于結晶、蒸餾、萃取、研磨和層析進一步純 化，對反應物進行后處理。除另有說明外，原料和試劑可購得，或本領域技術人員可用化學 文獻中所述方法由市售物質制備。常規實驗包括恰當應用反應條件、試劑和合成路線的順序、保護不與反應條件相 容的任何化學官能團，和在方法中反應順序中的合適點脫保護均包括在本發明范圍內。 本領域技術人員熟知合適的保護基團和用此類合適的保護基團將不同取代基保護和脫 保護的方法；它們的實例可在 T. Greene and P. ffuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis(第3版)，John Wiley & Sons, NY (1999)中找到，該文獻通過引用全文結合到 本文中。可通過類似于上述合成流程和特定實施例中所述那些的方法，完成本發明化合物 的合成。如果無市售，可通過選自標準有機化學技術的方法、類似于已知的相似結構化合 物的合成技術，或類似于上述流程或合成實施例部分中所述方法技術的方法制備原料。當需要本發明化合物的旋光體時，可通過實施本文中所述方法之一，用旋光性原 料(例如通過不對稱引入合適的反應步驟制備)得到，或用標準方法將化合物或中間體的 立體異構體混合物拆分(例如色譜分離、重結晶或酶拆分)得到。類似的，當需要本發明化合物的純幾何異構體時，可通過實施上述方法之一，用純 幾何異構體作原料，或用標準方法例如色譜分離將化合物或中間體的幾何異構體混合物拆 分得到。為舉例說明的目的，可用以下實施例，但不應視為縮小本發明的范圍。 實施例實施例1N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]_2，2，3，3_四甲基環丙烷 甲酰胺實施例IA2，2，3，3-四甲基環丙烷碳酰氯。在0°C向2，2，3，3-四甲基環丙烷甲酸(0. 50g，3. 5mmol)/18ml的二氯甲烷溶液中 添加草酰氯(0. 61mL，7. Ommol)和催化量的二甲基甲酰胺(2滴)。在環境溫度攪拌溶液1 小時，然后在減壓下濃縮而得到0. 56g的標題化合物。實施例IB2，2，3，3-四甲基-N-I，3-噻唑-2-基環丙烷甲酰胺在0°C向2-氨噻唑(0. 39g，3. 9mmol)/IOmL的二氯甲烷溶液中添加實施例IA的產 物/8ml的氯仿溶液，隨后三乙胺(1. OmL, 7. 7mmol)。在35°C攪拌該混合物7小時，冷卻至 環境溫度并且用水稀釋。分離各相并且用二氯甲烷萃取水相。用水并隨后用鹽水洗滌合并 的有機萃取物兩次，用硫酸鎂干燥，過濾，和在減壓濃縮。通過柱色譜法提純(Si02，30-60% 乙酸乙酯/己烷梯度)得到0. llg(14% )的標題化合物。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ ppm 1. 18 (s，1H)，1. 25(s，6H)，1. 35(s，6H)，6. 92 (d, J = 3. 4Hz, 1H)，7. 39 (d, J = 3. 4Hz, 1H)， 10. 7 (s, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 225 (M+H)+· C11H16N2OS 的計算值:C，58. 90 ；Η，7· 19 ；N, 12. 49.實測值:C, 59. 03 ；H, 7. 34 ；N, 12. 34.實施例ICN-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]_2，2，3，3_四甲基環丙烷 甲酰胺在0°C向實施例1B(0. 16g，0. 71mmol)/3. 5ml的4 1四氫呋喃二甲基甲酰胺 溶液中添加氫氧化鉀(90mg，1. 7mmol)。在室溫下攪拌1小時后，添加2-溴乙基甲基醚 (73yL,7. lmmol)并且加熱溶液至65°C 14小時。使溶液冷卻至環境溫度并隨后用乙酸乙 酯稀釋并且用水并隨后用鹽水洗滌兩次。有機萃取物用硫酸鎂干燥，過濾，和在減壓濃縮。 通過柱色譜法提純(Si02，30-50%乙酸乙酯/己烷梯度)得到22mg(ll%)的標題化合物。 1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ 1. 25 (s, 12H)，1. 75 (s, 1H)，3. 32(s，3H)，3· 74 (t, J = 5. 6Hz，2H)， 4. 44 (t, J = 5. 4Ηζ，2Η)，6· 95 (d, J = 3. 4Hz, 1H)，7. 48 (t, J = 3. 7Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3) m/ ζ 283 (M+H) +· C14H22N2O2S 的計算值C，59. 54 ；H, 7. 85 ；N, 9. 92.實測值C，59. 76 ；H, 7. 97 ；N, 9. 91.實施例25-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]苯甲酰 胺實施例2A3-(2-甲氧基乙基)_1，3-噻唑-2 (3H)-亞胺氫溴酸鹽在85°C加熱2-氨噻唑(15g，0. 15mol)和2_溴乙基甲基醚(17mL，0. 18mol)的混 合物16小時。在冷卻至環境溫度后，用異丙醇研磨所得的固體兩次，得到26g(72%)的標 題化合物。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) δ ppm 3. 27 (s，3H)，3. 63 (t，J = 5. 1Hz，2H)，4. 23 (t，J =4. 9Hz，2H)，7· 02 (d, J = 4. 7Hz, 1H)，7. 38 (d, J = 4. 4Hz, 1H) ,9. 52 (s, 1H) ；MS (DCI/NH3) m/z 159 (M+H)+.實施例2B5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]苯甲酰 胺在0°C向實施例2A的產物(0. 77g，3. 2mmol)和5_氯_2_甲氧基苯甲酸(0. 50g， 2. 7mmol)/14ml的THF溶液中添加0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基六 氟磷酸脲鐺(HATU, 1. 24g，3. 2mmol)和N，N- 二異丙基乙胺(1. ImL, 6. 2mmol)。加熱混合物 至65°C 2. 5小時，冷卻至環境溫度并隨后用乙酸乙酯稀釋。混合物洗滌兩次，用水，然后飽 和碳酸氫鈉水溶液，和鹽水。有機萃取物用硫酸鎂干燥，并且在減壓濃縮。通過柱色譜法提 純(Si02，20-35%乙酸乙酯/己烷梯度)得到0. 38g(43%)的標題化合物。1H NMR(⑶Cl3, 300MHz) δ ppm 3. 35 (s,3H)，3. 72-3. 81 (m, 2H)，3. 91 (s, 3H)，4. 41-4. 48 (m, 2H)，6. 65 (d, J =4. 7Hz, 1H)，6· 92 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7· 16 (d, J = 4. 7Hz, 1H)，7· 34 (dd, J = 8. 8,3. IHz, 1Η)，7· 99(d, J = 2. 7Hz, 1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 349 (M+H)+· C18H24N2O3S 的計算值:C，62. 04 ；H, 6. 94 ；N, 8. 04.實測值:C, 62. 24 ；H, 7. 08 ；N, 8. 04.實施例3N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)-1，3_噻唑-2(3H)_亞基]環庚烷甲酰胺在二甲基乙酰胺(DMA，2.8ml)中合并環庚烷甲酸(29mg，0. 20mmol)、3當量的聚合
55物結合的二環己基碳二亞胺(PS-DCC)U-羥基苯并三唑水合物(H0BT，22mg，0. 16mmol)、N， N- 二異丙基乙胺(62mg，0. 50mmol)、和實施例2A的產物(39mg，0. 16mmol)并且在微波中 加熱至 100°c 420 秒。使混合物濾過 Si-Carbonate (6mL-lg 筒，來自 Silicycle Chemical Division)并隨后濃縮至干燥。將殘余物溶解在1 lDMSO/MeOH中并且通過反相HPLC 提純，得到標題化合物。1H WR(500MHz，DMS0-d6)Sppm 1. 39-1. 72 (m, 11H) 1. 83-1. 95 (m, 2H) 2. 46-2. 52 (m, 1H) 3. 23-3. 26 (m, 3H) 3. 67 (t, 2H) 4. 29 (t, 2H) 6. 76-6. 97 (d, 1H)7. 30-7. 43 (d, 1H) ；MS (ESI)m/z 283 (M+H)+.實施例4N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)_1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]-2，2，3，3_四甲基環丙烷 甲酰胺實施例4A3-(3-甲氧基丙基)_1，3-噻唑-2 (3H)-亞胺氫溴酸鹽在85°C加熱 2-氨噻唑(l.Og，IOmmol)和 1_ 溴 _3_ 甲氧基丙烷(1. 8g，12mmol) 的混合物16小時。將固體冷卻至環境溫度，用乙醇研磨，然后通過過濾收集而得到 1. 2g(48% )的標題化合物。MS (DCI/NH3)m/z 173 (M+H)+.實施例4BN-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)_1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]_2，2，3，3_四甲基環丙烷 甲酰胺使用描述于實施例2B中的方法加工實施例4A的產物(0. 60g, 2. 4mmol)和2，2，3， 3-四甲基環丙烷甲酸(0. 34g，2. 4mmol)。通過柱色譜法提純(SiO2, 20-40%乙酸乙酯/己烷 梯度)得到0. 33g(47%)的標題化合物。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ ppm 1· 21 (s，6H)，1· 34 (s， 6H)，1. 56(d, J = 5. 4Hz, 1H)，2· 00-2. 13(m，2H)，3· 31-3. 39(m，5H)，4· 23(t, J = 6. 8Ηζ，2Η)， 6. 50 (d, J = 4. 7Ηζ，1Η) ,6. 88 (d, J = 4. 7Ηζ，1Η) ；MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+H) +· C15H24N2O2S 的 計算值C，60. 78 ；H, 8. 27 ；N 9. 45.實測值C，60. 78 ；Η，8· 27 ；Ν，9· 34.實施例5Ν-[(2Ζ) -3-(2-甲氧基乙基)_4_ 甲基 _1，3-噻唑 _2 (3Η)-亞基]_2，2，3，3_ 四甲 基環丙烷甲酰胺實施例5Α3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2 (3Η)-亞胺氫溴酸鹽在85°C加熱4-甲基噻唑-2-基胺(0. 75g,6. 5mmol)和2_溴乙基甲基醚(730 μ L, 7.8mmol)的混合物15小時。將混合物冷卻至環境溫度并且用異丙醇研磨所得的固體。由 熱乙醇重結晶得到 0. 56g(34% )的標題化合物。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) δ ppm 2. 25 (d, J =1·4Ηζ，3Η)3· 25(s，3H)3. 57(t，J = 5. 1Ηζ，2Η)4· 15(t，J = 5. 1Ηζ，2Η)6· 68(d, J = 1. 4Hz, 1H)9. 40 (s, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 173 (M+H)+.實施例5BN-[(2Z) -3-(2-甲氧基乙基)_4_ 甲基 _1，3-噻唑 _2 (3H)-亞基]-2，2，3，3_ 四甲 基環丙烷甲酰胺使用描述于實施例2B中的方法，處理實施例5A的產物(0. 30g, 1. 2mmol)和2，2， 3，3-四甲基環丙烷甲酸(0. 19g，1. 3mmol)。通過柱色譜法提純(SiO2, 20-40 %乙酸乙酯/己烷梯度)得到 0. 14g(41%)的標題化合物。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ ppm 1.21(s，6H)， 1. 34(s，6H)，1. 59 (s，1H)，2. 30(s，3H)，3. 30(s，3H)，3. 70 (t, J = 5. 09Hz，2H)，4. 25 (t, J = 5. 26Hz，2H)，6. 09 (s, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 297 (M+H)+. C15H24N2O2S 的計算值:C，60. 78 ；H, 8. 16 ；Ν，9· 45.實測值:C,60. 79 ；Η，7· 82 ；Ν，9· 36.實施例6((2Ζ)-3-(2-甲氧基乙基)_2_{[ (2，2，3，3-四甲基環丙基)羰基]亞氨基}_2， 3-二氫-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯實施例6Α[2-亞氨基-3-(2-甲氧基乙基)-2，3-二氫-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯氫溴酸
Trrt.使用描述于實施例2Α中的方法處理(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯(18. 6g， 1 OOmmol)和2-溴乙基甲基醚(15. 3g，IlOmmol)的混合物，得到14. lg(83% )的標題化 合物。1H NMR(300MHz，DMS0-d6) δ ppm 1. 14-1. 28 (m, 3H) 3. 24 (s, 3H) 3. 54 (t, J = 5Hz, 2H) 3· 91 (s，2Η) 4. 04-4. 25 (m, 4Η) 6. 92 (s, 1Η) 9. 50 (s, 1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 231 (M+H) +·實施例6B((2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-2_{[(2，2，3，3-四甲基環丙基)羰基]亞氨基}_2， 3-二氫-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯使用描述于實施例2B中的方法，如所描述的，處理實施例6A的產物(2. 3g， 1 Ommol)和2，2，3，3_四甲基環丙烷甲酸(1. 6g，llmmol)，得到2. Ig(54% )的標題化合 物。1H NMR(300MHz，DMS0-d6) δ ppm 1. 06-1. 33 (m, 15H) 1. 48 (s, 1H) 3. 22 (s, 3H) 3. 59 (t, J =5Ηζ，2Η)3· 91(s，2H)4. 12(t，J = 7Ηζ，2Η)4· 14-4. 24 (m，2H) 6· 69 (s，1H) ；MS (DCI/NH3) m/ ζ 369 (M+H)+.的計算值 C18H28N2O4S C, 68. 67 ；H, 7. 66 ；Ν，7· 62.實測值:C，68. 67 ；Η，7· 66 ；N, 7. 60.實施例7(2Ζ) -3- (2-甲氧基乙基)_2_ {[ (2，2，3，3_四甲基環丙基)羰基]亞氨基} _2，3_二 氫-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯實施例7Α2-亞氨基-3-(2-甲氧基乙基)-2，3-二氫-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯氫溴酸鹽使用描述于實施例2Α中的方法，處理2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(17. 2g, IOOmmol) 和2-溴乙基甲基醚(15. 3g，110mmol)的混合物，得到17. Ig(83 % )的標題化合物。1H 匪R(300MHz，DMS0-d6) δ ppm 1. 30 (t, J = 7Ηζ，3Η)3· 22(s，3H)3. 60 (t, J = 5Ηζ，2Η)4· 32 (t, J = 7Hz,2H) 4. 35-4. 61 (m, 2H) 7. 84 (s, 1H) 9. 76 (s, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 231 (M+H) +·實施例7B(2Z) -3- (2-甲氧基乙基)_2_ {[ (2，2，3，3_四甲基環丙基)羰基]亞氨基} _2，3_二 氫-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯使用描述于實施例2B中的方法，處理實施例7A的產物(2. 3g，1 Ommol)和2，2，3， 3-四甲基環丙烷甲酸(1.6g，llmmol)，得到1.9g(53% )的標題化合物。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ ppm 1. 11-1. 36 (m, 12H) 1. 53 (s，1H) 3. 21 (s，3H)3. 31 (s，3H) 3. 53-3. 62 (m, 2H)4. 30 (q, J = 7Hz, 2H) 4. 62-4. 75 (m, 2H) 7. 77 (s, 1H) ；MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+H)；C17H26N2O4S 的計算值:C, 57. 61 ；H, 7. 39 ；N, 7. 86.實測值C，57. 86 ；H, 7. 67N, 7. 85.
實施例8 N- [ (2Z) -4-(羥甲基)-3- (2_ 甲氧基乙基)_1，3_ 噻唑_2 (3H)-亞基]_2，2，3，3_ 四 甲基環丙烷甲酰胺在0°C向實施例7B的產物(0. 355g，1. OOmmo 1)/IOOml的THF溶液中添加硼氫化鋰 (IOml的2. OM在THF中的溶液)并且使所得的溶液升溫至環境溫度并且攪拌過夜。用水 猝滅混合物并隨后用飽和Na2CO3水溶液稀釋并且用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機萃取物 用無水Na2SO4干燥，過濾，和濃縮。通過柱色譜法提純(Si02，0-50%乙酸乙酯/己烷梯度) 得到 0. 278g(89% )的標題化合物。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 1. 20 (d, 12H) 1. 47 (s, 1H)3. 24(s，3H)3. 64 (t, J = 6Hz，2H)4. 30 (t, J = 6Hz，2H)4. 50 (d, J = 5Hz，2H)5. 75 (s, 1H)6. 68 (s，1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 313(M+H)+ ；C15H24N2O3S · 0. 2H20 的計算值:C，57. 01 ；H, 7. 78 ；N, 8. 86.實測值C，56. 90 ；H, 7. 61 ；N, 8. 86.實施例92-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_4_ (三氟甲基)_1，3_噻唑_2 (3H)-亞 基]苯甲酰胺實施例9A2-乙氧基-N- (4-三氟甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺在0°C用草酰氯(0. 44mL，4. 9mmol)隨后2滴的二甲基甲酰胺處理2_乙氧基苯 甲酸(0. 75g，4. 5mmol)/23ml的二氯甲烷溶液。在環境溫度攪拌溶液1小時并隨后在減壓 下濃縮而得到0.83g的2-乙氧基苯甲酰氯。在0°C向4-三氟甲基噻唑-2-基胺(0.50g， 3. Ommol)/IOmL THF溶液中添加新制的酰基氯/5mL的THF和2mL的二氯甲烷溶液，隨后 三乙胺(1.0mL，6.6mmOl)。將反應混合物升溫至65 °C并且攪拌8小時。混合物用乙酸 乙酯稀釋并且用水，隨后用鹽水洗滌兩次。有機萃取物用硫酸鎂干燥，過濾，和在減壓濃 縮。通過柱色譜法提純(Si02，30-50%乙酸乙酯/己烷梯度)得到0. 47g(50% )的標題化 合物。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ ppm 1. 66 (t, J = 6. 95Hz,3H) ,4. 38 (q, J = 6. 89Hz,2H), 7. 03-7. 10(m，2H)，7. 17 (d, J = 7. 80Hz, 1H)，7. 42 (s, 1H)，8. 29 (dd, J = 7. 97，1. 86Hz, 1H). MS (DCI/NH3)m/z 317 (M+H)+.實施例9B2-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_4_ (三氟甲基)_1，3_噻唑_2 (3H)-亞 基]苯甲酰胺使用描述于實施例IB中的方法，處理實施例9A的產物(0. 47g，1. 5mmol)和 1-溴-2-甲氧基-乙烷(0. 16mL，1. 6mmol)。通過柱色譜法提純(SiO2, 30-40 %乙酸乙酯 / 己烷梯度)得到 0. 06g(ll% )的標題化合物。1H 匪 R (DMS0-d6，300MHz) δ ppm 1. 24(t, J = 6. 95Hz，3H)，3. 02(s，3H)，3. 36-3. 63 (m，2H)，3. 86-4. 02 (m, 1H), 4. 13 (q, J = 7. 12Hz, 2H), 4. 21-4. 33 (m, 1H), 7. 08 (t, J = 7. 46Hz，1H)，7. 17 (d，J = 8. 14Hz，1H)，7. 40 (dd， J = 7. 46，1. 70Hz，1H)，7. 46-7. 56(m，1H)，8. 09(s，1H) ；MS (DCI/NH3) m/z 375 (M+H)+. C16H17F3N2O3S · 0. 2H20 的計算值C，50. 84 ；H, 4. 64 ；N, 7. 41.實測值C，50. 62 ；H, 4. 35 ；N, 7. 61.實施例10
N-[(2Z) -3-(2-甲氧基乙基)_5_ 甲基 _1，3-噻唑 _2 (3H)-亞基]_2，2，3，3_ 四甲 基環丙烷甲酰胺實施例IOA3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3H-噻唑_2_亞基胺氫溴酸鹽在85°C加熱5-甲基-噻唑-2-基胺(1.0g,8. 8mmol)和2_溴乙基甲基醚(1. OmL, llmmol)的混合物16小時。將混合物冷卻至環境溫度，用乙醇研磨和通過過濾收集固體， 得到 0. 90g(40% )的標題化合物。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ ppm 2. 25 (d, J=L 4Hz，3H)， 3. 36 (s, 3H), 3. 72-3. 81 (m, 2H), 4. 36-4. 43 (m, 2Η), 6. 61 (d, J = 1. 7Hz，1Η)，9. 54 (s，1Η)； MS (DCI/NH3)m/z 173 (M+H)+.實施例IOBN-[(2Z) -3-(2-甲氧基乙基)_5_ 甲基 _1，3-噻唑 _2 (3H)-亞基]-2，2，3，3_ 四甲 基環丙烷甲酰胺使用描述于實施例2B中的方法，處理實施例IOA的產物(0. 40g, 1. 6mmol)和2， 2，3，3_四甲基環丙烷甲酸(0. 25g，1.8mm0l)。通過柱色譜法提純(SiO2, 20-40 %乙酸乙 酯 / 己烷梯度)得至IJ 0. 30g(63% )的標題化合物。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ ppm 1. 21 (s， 6H)，1. 33(s，6H)，1. 52 (s, 1H)，2. 22(s，3H)，3· 35(s，3H)，3· 68 (t, J = 5. 09Ηζ，2Η)，4· 24 (t, J = 4. 92Ηζ，2Η)，6· 67 (s, 1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 297 (M+H)+· C15H24N2O2S 的計算值:C，60. 78 ；
H,8. 16 ；N, 9. 45.實測值C，60. 69 ；H, 8. 31 ；N, 9. 19.實施例112-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_5_甲基-1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]苯甲 酰胺在0°C向實施例IOA的產物(0. 55g，2. 2mmol)和2_乙氧基苯甲酰氯(0. 33g，
I.8mmol)/10mL的THF中添加三乙胺(0. 55mL，4. Ommo 1)。在65°C攪拌溶液4小時，然后 使其冷卻至環境溫度并且用乙酸乙酯稀釋。溶液用水并隨后用鹽水洗滌兩次。用乙酸乙 酯萃取合并的含水洗滌物。合并的有機萃取物用硫酸鎂干燥，過濾，和在減壓濃縮。通過 柱色譜法提純(Si02，20-30%乙酸乙酯/己烷梯度)得到0.28g(42%)的標題化合物。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) δ ppm 1. 31 (t, J = 7. 0Ηζ，3Η)，2· 26 (d, J = 1. 4Ηζ，3Η)，3· 25(s，3H)， 3. 69 (t, J = 5. 3Ηζ，2Η)，4· 05 (q, J = 7. 1Ηζ，2Η)，4· 30 (t, J = 5. 3Ηζ，2Η)，6· 95 (t, J = 7. 5Hz, 1Η)，7. 04 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，7. 20 (d, J=L 4Hz, 1Η)，7. 32-7. 41 (m, 1Η)，7. 68 (dd, J =7. 6，1. 9Hz, 1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 321 (M+H)+. C16H20N2O3S · 0. 2H20 的計算值:C，59. 31 ；H, 6. 35 ；Ν，8· 65.實測值C，59. 18 ；Η，6· 02 ；Ν，8· 29.實施例123-氟-Ν-[(2Ζ)-3-(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基_1，3_ 噻唑 _2 (3Η)-亞基]_2_ 甲 基苯甲酰胺實施例12Α3-(2-甲氧基乙基)-4，5- 二甲基_3Η_噻唑_2_亞基胺氫溴酸鹽在85 °C加熱4，5- 二甲基噻唑_2_基胺(9. 0g, 70mmol)和2_溴乙基甲基醚 (7. 9mL,84mmol)的混合物12小時。將混合物冷卻至環境溫度并隨后用異丙醇研磨。通過 過濾收集固體并且在真空條件下干燥而得到10g(56% )的標題化合物。1H NMR(DMS0-d6,300MHz) δ ppm 2. 17(s，3H)，2· 19(s，3H)，3· 25(s，3H)3. 56 (t, J = 5. 1Ηζ，2Η)4· 16 (t, J = 5· 1Hz，2H)9.41(s，1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 129 (M+H)+.實施例12B3-氟-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]_2_ 甲 基苯甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例12A的產物(39mg，0. 15mmol)和 3-氟-2-甲基苯甲酸(31mg，0. 22mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm 2. 21-2. 24 (m, 3H)，2. 26-2. 28 (m, 3H)，2. 44-2. 47 (m, 3H)，3. 24 (s,3H)，3. 66-3. 71 (m, 2H)， 4. 35(t，2H)，7. 21-7. 31(m，2H)，7. 76(d，lH) ；MS (ESI)m/z 324 (M+H)+.實施例135-氟-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]_2_ 甲 基苯甲酰胺實施例13A5-氟-2-甲基-苯甲酰氯加熱5-氟-2-甲基苯甲酸(380mg，2. 47mmol)/亞硫酰氯(5ml)溶液至回流3小 時。將溶液冷卻至環境溫度并且在減壓下除去揮發性組分。將殘余物溶解在新鮮的甲苯 (IOml)中并且在減壓濃縮兩次并隨后置于高真空下，得到標題化合物(420mg)。實施例13B5-氟-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]_2_ 甲 基苯甲酰胺向實施例 12A 的產物(549mg，2. 05mmol)和三乙胺(0. 859mL，6. 16mmol)/THF (6ml) 的懸浮液添加實施例13A的產物/THF(2ml)溶液。在回流下加熱混合物14小時，然后冷卻 至環境溫度并且用水和CH2Cl2稀釋。分離各相，用水和鹽水洗滌有機萃取物，干燥(Na2SO4) 并且濃縮。將殘余物溶解在溫EtOAc (IOml)中并且使其在室溫下靜置14小時。通過過濾 分離晶體(EtOAc 洗滌)，得到標題化合物(450mg,68% )0 MS(ESI)m/z 324(M+H)+.實施例143-甲氧基-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-4-甲基苯甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例12A的產物(39mg，0. 15mmol)和3-甲 氧基-4-甲基苯甲酸(37mg，0. 22mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm 2. 21 (d, 6H)，2. 26 (s, 3H)，3. 26 (s, 3H)，3. 74 (t, 2H)，3. 85 (s,3H)，4. 40 (t, 2H)，7. 22 (d, 1H)， 7. 68-7. 72 (m, 2H) ；MS (ESI) m/z 335 (M+H) +·實施例152-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基-1，3_噻唑_2 (3H)-亞基] 苯甲酰胺使用描述于實施例13中的方法處理實施例12A的產物(0. 35g，1. 3mmol)和2_乙 氧基苯甲酸(0.43g，2.6mmol)。通過柱色譜法提純(SiO2, 30-50 %乙酸乙酯/己烷梯度) 得到 0. 078g(18% )的標題化合物。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ ppm 1· 46 (t，J = 7. 0Hz，3H)， 2. 18-2. 31(m，6H)，3. 30(s，3H)，3. 78 (t, J = 5. 3Ηζ，2Η)，4· 17 (d, J = 7. 1Ηζ，2Η)，4· 37 (s,
602H), 6. 89-7. 04 (m, 2H), 7. 36(t, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 96(dd, J = 7. 8，1. 7Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+. C17H22N2O3S · 0. IH2O 的計算值:C，60. 73 ；H, 6. 65 ；Ν，8· 33.實測值:C，60. 37 ； Η，6· 42 ；Ν，8· 31.實施例16N- [ (2Ζ) -3- (2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基_1，3_噻唑_2 (3Η)-亞基]萘甲酰 胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例12Α的產物(39mg，0. 15mmol)和 1-萘甲酸(39mg，0. 22mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0-d6) δ ppm 2. 25 (s, 3H)，2. 28 (s，3H)，3. 26 (s,3H)，3. 72-3. 77 (m, 2H)，4. 37-4. 43 (m, 2H)，7. 52-7. 60 (m, 3H)， 7. 95-7. 99 (m, 1H) ,8. 02-8. 06 (m, 1H) ,8. 28-8. 31 (m, 1H) ,9. 03-9. 07 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 341 (M+H) +·實施例17N- [ (2Z) -3- (2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基-1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]_2_萘甲酰 胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例12A的產物(39mg，0. 15mmol)和 2_ 萘甲酸(39mg，0. 22mmol)，得到標題化合物。1H 匪R(500MHz，DMS0-d6) δ ppm 2. 24(s, 3H) 2. 29 (s，3H) 3. 28 (s, 3H) 3. 80 (t, 2H) 4. 49 (t, 2H) 7. 55-7. 62 (m, 2H) 7. 95-7. 99 (m, 2H) 8. 08 (d, 1H) 8. 26-8. 29 (m, 1H) 8. 76 (s, 1H) ；MS (ESI) m/z 341 (M+H)+.實施例185-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例13中的方法，處理實施例12A的產物(39mg，0. 15mmol)和 5-氯-2-甲氧基苯甲酸(41mg，0. 22mmol)，得到標題化合物。MS (ESI)m/z355 (M+H)+.實施例191-羥基-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二 甲基 _1，3-噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-萘甲酰胺使用描述于實施例13中的方法，處理實施例12A的產物(39mg，0. 15mmol)和1-羥 基-2-萘甲酸(41mg，0. 22mmol)，得到標題化合物。1H 匪R(500MHz，DMS0_d6) δ ppm 2. 27 (s, 3H)，2. 31 (s，3H)，3. 28 (s, 3H)，3. 80 (t, 2H)，4. 44 (t, 2H)，7. 36 (d, 1H)，7. 53 (t, 1H)，7. 61 (t， 1H), 7. 86 (d, 1H) ,8. 06 (d, 1H) ,8. 28 (d, 1H)，14. 38 (s, 1H) ；MS (ESI) m/z 357 (M+H)+.實施例204-氟-N- [ (2Z) -3- (2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基-I，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]萘 甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例12A的產物(39mg，0. 15mmol)和 4_ 氟-I-萘甲酸(42mg，0. 22mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm 2. 25 (s，3H) 2. 28 (s, 3H) 3. 26 (s, 3H) 3. 74 (t, 2H) 4. 41 (t, 2H) 7. 38-7. 44 (m, 1H) 7. 65-7. 72 (m, 2H) 8. 12 (d, 1H) 8. 37-8. 41 (m, 1H) 9. 23 (d, 1H) MS (ESI) m/z 359 (M+H) +·實施例212-甲氧基-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞基]-4_(甲硫基)苯甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例12A的產物(39mg，0. 15mmol)和2_甲 氧基-4-甲基硫烷基苯甲酸(44mg，0. 22mmol)，得到標題化合物。1HNMR(SOi)MHz, DMS0-d6) δ ppm 2. 20 (s,3H) 2. 23 (s,3H) 2. 53 (s, 3H) 3. 24 (s,3H) 3. 68 (t, 2H) 3. 81 (s,3H) 4. 29 (t, 2H) 6. 83-6. 87 (m, 1H) 6. 87-6. 90 (m, 1H) 7. 75 (d, 1H) MS (ESI) m/z 367 (M+H) +.實施例222-氯-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-5_(甲硫基)苯甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例12A的產物(39mg，0. 15mmol)和 2-氯-5-甲基硫烷基苯甲酸(44mg，0. 22mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0-d6) δ ppm 2. 23(s,3H)2. 27(s,3H)3. 24(s,3H)3. 29(s,3H)3. 69(t,2H)4. 33 (t, 2H)7. 30-7. 33 (m, 1H) 7. 39-7. 42 (m, 1H) 7. 67 (d, 1H)MS (ESI)m/z 371 (M+H)+·實施例23N-[(2Z) -3-(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]_4_ (三氟甲 基)煙酰胺如實施例13的方法處理實施例12A的產物(0. 30g，1. lmmol)和4_三氟甲基 煙酸(0.43g，2.2mmol)。通過柱色譜法提純(SiO2,0_20 %甲醇/ 二氯甲烷梯度)得到 0. 23g(28 % )的標題化合物。1H 匪 R (CDCl3, 300MHz) δ ppm 2· 26 (s，3H)，2· 29 (s，3H)， 3. 30(s，3H)，3· 72 (t, J = 5. 1Ηζ，2Η)，4· 33 (t, J = 5. 1Ηζ，2Η)，7· 59 (d, J = 5. IHz, 1Η)，
8.79 (d, J = 5. IHz，1Η)，9· 23 (s, 1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 360 (M+H)+. C15H16F3N3O2S 的計算值 C, 50. 13 ；H, 4. 49 ；N, 11. 69.實測值C，50. 12 ；H, 4. 33 ；N, 11. 75.實施例242-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基-1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]苯 甲酰胺使用描述于實施例2B中的方法，處理實施例12A的產物(1. 7g，9. 4mmol)和2_羥 基苯甲酸(1.6g，llmm0l)。通過柱色譜法提純(SiO2, 20-40%乙酸乙酯/己烷梯度)得到
0.91g(32% )的標題化合物。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ ppm2. 26(d, J = 1·0Ηζ，3Η)，2· 29 (d, J = O. 7Hz，3H)，3. 31(s，3H)，3· 78-3. 86(m，2H)，4· 34(t, J = 5. lHz，2H)，6. 89(dt, J = 7. 9， 7. 0，1. OHz, 1H)，6. 95 (dd, J = 8. 1，1. OHz, 1H)，7. 37 (dt, J = 7. 7，1. 9Hz, 1H)，8. 15 (dd, J =8. 0，1. 9Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 307 (M+H)+. C15H18N2O3S 的計算值:C，58. 80 ；H, 5. 92 ；N,
9.14.實測值:C, 58. 60 ；H, 5. 86 ；N, 9. 01.實施例252-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基-1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺實施例25A2-(2_甲氧基-乙氧基)_苯甲酸甲酯在0°C向三苯膦(0. 36g，1.40mmOl)/10mL的THF溶液中添加偶氮二甲酸二異丙 酯(275μ ，1.40πιπιΟ1)。攪拌該混合物0. 5小時并隨后添加2-羥基苯甲酸甲酯(400mg，
1.3mmol)和2-甲氧基乙醇(110 μ L，1. 40mmol)。使混合物升溫至環境溫度并且攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物，并且使用殘余物而沒有提純。MS(DCI/NH3)m/z 211(M+H)+.實施例25B2-(2_甲氧基-乙氧基)_苯甲酸攪拌實施例25A的產物(0. 27g，1. 3mmol)/40%氫氧化鉀水溶液的混合物6小時。 然后用水稀釋混合物，通過添加2N HCl水溶液使其變得略酸性，然后用乙酸乙酯萃取三次。 合并的有機萃取物用硫酸鎂干燥，過濾，和在減壓濃縮，得到0. 25g的標題化合物。實施例25C2-(2-甲氧基_乙氧基)-N-[3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基_3H_噻唑_2_亞 基]-苯甲酰胺使用描述于實施例13中的方法處理實施例25B的產物(0. 25g，1. 3mmol)和實施 例12A的產物(0. 28g，1. 5mmol)。通過柱色譜法提純(SiO2, 30-60%乙酸乙酯/己烷梯度) 得到 35mg(7% )的標題化合物。MS (DCI/NH3)m/z 365 (M+H)+· C18H24N2O4S ·0· 5Η20 的計算值 C, 57. 89 ；H, 6. 75 ；N, 7. 50.實測值C，57. 77 ；H, 6. 59 ；N, 7. 44.實施例265-氯-2-乙氧基-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例13中的方法處理實施例12A的產物(97mg，0. 52mmol)和 5-氯-2-乙氧基苯甲酸(95mg，0. 47mmol)，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3,400ΜΗζ) δ ppm
1.45 (t, J = 6.9Hz，3H)，2.24(s，3H)，2.28(s，3H)，3.31(s，3H)，3.78(t，J = 4·8Ηζ，2Η)， 4. 15 (q, J = 7. 1Ηζ，2Η)，4· 45(s，2H)，6· 90 (d, J = 8. 6Hz, 1Η)，7· 30 (dd, J = 8. 9,2. 8Ηζ, 1Η)，7· 89 (d, J = 2. 8Hz, 1Η) ；MS (DCI/NH3) m/z369 (M+H)+. C17H21ClN2O3S 的計算值:C，55. 35 ； H, 5. 74 ；N, 7. 59.實測值C，55. 13 ；H, 5. 59 ；N, 7. 54.實施例272-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基-1，3_噻唑_2 (3H)-亞基] 煙酰胺使用描述于實施例2B中的方法，處理實施例12A的產物(0. 40g, 2. 2mmol)和2_乙 氧基煙酸(0.40g，2.4mmol)。通過柱色譜法提純(Si02，0_30%甲醇/ 二氯甲烷梯度)得到 0. 34g(45% )的標題化合物。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ ppml. 45(t, J = 7. 1Ηζ，3Η)，2· 23 (s, 3Η)，2· 26(s，3H)，3· 31(s，3H)，3· 78(t, J = 5. 3Ηζ，2Η)，4· 37(d, J = 4. 7Ηζ，2Η)，4· 52(q, J = 7. 0Ηζ，2Η)，6· 91(dd，J = 7. 5,4. 7Hz, 1Η)，8· 21(dd，J = 4. 7,2. OHz, 1Η)，8· 32(dd, J = 7. 5，
2.OHz，1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 336 (M+H)+· C16H21N3O3S · 0. 2H20 的計算值:C，56. 68 ；Η，6· 36 ；N, 12. 39.實測值:C, 56. 65 ；H, 6. 32 ；N, 12. 38.實施例282-氯-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基_1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]煙酰 胺在環境溫度攪拌2-氯煙酸(0.42g，2. 7mmol)和1，1 ‘-羰二咪唑(0. 43g， 2. 7mmol)/3mL的乙酸乙酯的混合物4小時。用水(3ml)和實施例12A的產物(0. 45g， 2. 4mmol)處理混合物并隨后在65°C加熱13小時。將混合物冷卻至環境溫度，用乙酸乙酯 稀釋并且分離各層。將有機相用水并隨后用鹽水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓濃縮。從二氯甲烷中再結晶殘余物并且得到0. 14g(18%)的標題化合物。1H NMR(⑶Cl3, 300MHz) δ ppm 2. 26(s，3H)，2· 28(s，3H)，3· 30(s，3H)，3· 76 (t, J = 5. 1Ηζ，2Η)，4· 36 (t, J = 5. 1Ηζ，2Η)，7· 28-7. 32 (m, 1Η)，8· 28(dd, J = 7. 5,2. OHz, 1Η)，8· 42(dd, J = 4. 7,2. OHz, 1Η)； MS (DCI/NH3)m/z 326 (Μ+Η)+. C14H16ClN3O2S 的計算值:C，51. 61 ；Η，4· 95 ；N, 12. 90.實測值C， 51. 57 ；Η，4· 76 ；N, 12. 74.實施例29Ν-[(2Ζ) -3-(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻唑 _2 (3Η)-亞基]_2_ (三氟甲 氧基)苯甲酰胺使用描述于實施例11中的方法處理2-三氟甲氧基苯甲酰氯(0. 59g，2. 6mmol)和 實施例12A的產物的混合物，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ ppm 2. 24(s，3H)， 2. 28(s，3H)，3· 29(s，3H)，3· 76 (t, J = 4. 9Hz，2H)，4· 45 (t, J = 4. 7Hz，2H)，7· 27-7. 39 (m, 2H)，7· 46(td, J = 7. 7，1. 9Hz, 1Η)，8· 06(dd, J = 7. 6，1. 9Hz, 1Η) ；C16H17F3N2O3S 的計算值C， 51. 33 ；H, 4. 58 ；N, 7. 48.實測值C，51. 29 ；H, 4. 40 ；N, 7. 37.實施例305-溴-2-乙氧基-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例11中的方法處理實施例12A的產物(0. 20g, 1. Immo 1)和 5-溴-2-乙氧基苯甲酰氯(0. 28g，1. lmmol)。通過柱色譜法提純(SiO2, 30-60%乙酸乙酯 / 己烷梯度)得至IJ 149mg(38% )的標題化合物。1H NMR(CDCl3, 300ΜΗζ) δ ppm 1. 46 (t, J = 7. 0Hz，3H)，2. 25(s，3H)，2. 29(s，3H)，3. 31(s，3H)，3. 79(t，J = 4. 6Hz，2H)，4. 09-4. 23 (m， 2H)，4. 44-4. 61 (m, 2H)，6. 85 (d, J = 8. 8Hz，1H)，7. 42-7. 48 (m, 1H)，8. 02 (d, J = 2. 7Hz, 1H)； MS (DCI/NH3)m/z 415 (Μ+Η)+· C17H21BrN2O3S 的計算值:C，49. 40 ；Η，5· 12 ；Ν，6· 78.實測值C， 49. 68 ；Η，5· 03 ；Ν，6· 71.實施例31Ν-[(2Ζ) -3-(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻唑 _2 (3Η)-亞基]_2_ (三氟甲 基)苯甲酰胺使用描述于實施例11中的方法處理實施例12Α的產物(0. 50g，2. 7mmol)和2_三 氟甲基苯甲酰氯(0.62g，3.0mmol)。通過柱色譜法提純(SiO2, 20-40 %乙酸乙酯/己烷梯 度)得到 0.43g(44%)的標題化合物。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ ppm 2. 26(s,3H) ,2. 28 (s, 3H)，3· 29(s，3H)，3· 72(t，J = 4. 7Ηζ,2Η) ,4. 41 (t, J = 4· 6Hz，2Η)，7· 45—7. 62 (m，2Η)， 7. 71 (d, J = 7. IHz，1Η)，7· 86 (d, J = 7. IHz，1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 359 (Μ+Η)+· C16H17F3N2O2S 的計算值:C, 53. 62 ；H, 4. 78 ；N, 7. 82.實測值C，53. 58 ；H, 4. 51 ；N, 7. 70.實施例322-碘-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基_1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]苯甲 酰胺使用描述于實施例11中的方法處理實施例12A的產物(0. 25g，1. 3mmol)和2_碘 苯甲酰氯(0. 37g，1.4mm0l)。以70ml/min的流速在12分鐘內(15分鐘運行時間)使 用 20% 至 95% 乙腈0. 1% TFA 水溶液的梯度在 Waters SymmetryC8 柱(40mmX100mm， 7μπι粒徑)上由制備HPLC提純得到0. 12g(23% )的標題化合物。1H NMR (CDCl3, 300MHz)
64δ ppm 2. 30(s，3H)，2. 31(s，3H)，3. 29(s，3H)，3. 72 (t, J = 4. 7Hz, 2H), 4. 41 (t, J = 4. 6Hz, 2H),7. 45-7. 62(m,2H),7. 71(d, J = 7. IHz, 1H), 7. 86 (d, J = 7. IHz，1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 417 (M+H) +·實施例332-氟-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-5_(三氟甲基)苯甲酰胺使用描述于實施例11中的方法處理實施例12A的產物(0. 25g，1. 3mmol)和 2-氟-5-三氟甲基苯甲酰氯(0. 32g，1.4mmol)。以70ml/min的流速在12分鐘內(15 分鐘運行時間)使用20%至95%乙腈0. TFA水溶液的梯度在WatersSymmetry C8柱(40mmX100mm，7 μ m粒徑)上由制備HPLC提純得到70mg (14 % )的標題化合物。 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ ppm 2. 29 (s，3H)，2. 31 (s，3H)，3. 33 (s，3H)，3. 73-3. 89 (m，2H)， 4· 44-4. 57(m，2H)，7· 18-7. 24(m，1H)，7· 68(d，J = 9. 2Hz, 1H) ,8. 38 (d, J = 6·8Ηζ，1Η)； MS (DCI/NH3)m/z 377 (M+H)+. C16H16F4N2O2S · 0. IH2O 的計算值:C，51. 06 ；H, 4. 28 ；Ν，7· 44.實 測值:C,50. 54 ；Η，4· 05 ；Ν，7· 27.實施例342-溴-5-甲氧基-Ν-[(2Ζ)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻 唑-2(3Η)_亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例13中的方法處理實施例12Α的產物(0. 20g，1. lmmol)和 2-溴-5-甲氧基苯甲酸(0. 25g，l. lmmol)。以70ml/min的流速在12分鐘內(15分鐘 運行時間)使用20%至95%乙腈0. 1 % TFA水溶液的梯度在WatersSymmetry C8 柱(40mmX100mm，7ym粒徑)上由制備HPLC提純得到0. 13g(29 % )的標題化合物。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ ppm 2. 27(s，3H)，2· 29(s，3H)，3· 30(s，3H)，3· 80 (t, J = 4. 7Ηζ，2Η)，
3.83(s，3H)，4. 50-4. 59(m，2H)，6. 82(dd，J = 8. 8，3. 1Hz，1Η)，7. 44 (d，J = 3. ΙΗζ,ΙΗ)， 7. 50 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 401 (M+H)+· C16H19BrN2O3S 的計算值:C，48. 13 ；H,
4.80 ；Ν，7· 02.實測值:C,47. 88 ；Η，4· 55 ；Ν，6· 89.實施例355-氟-Ν-[(2Ζ)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻唑 _2(3Η)_ 亞 基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺使用描述于實施例11中的方法處理實施例12Α的產物(0. 20g，1. lmmol)和 5-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯(0. 18mL，1.2mmol)。以70ml/min的流速在12分鐘內(15 分鐘運行時間)使用20%至95%乙腈0. 1 % TFA水溶液的梯度在Waters Symmetry C8柱(40mmX100mm，7ym粒徑)上由制備HPLC提純得到43mg(11 % )的標題化合物。 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ ppm 2. 27 (s，3H)，2. 29 (s，3H)，3. 30 (s，3H)，3. 65-3. 76 (m，2H)， 4. 37-4. 48 (m, 2H)，7. 13-7. 20 (m, 1H)，7. 56 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 71 (dd, J = 9. 2，5. 4Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3) m/z377 (M+H)+. C16H16F4N2O2S · 0. 3H20 的計算值:C，50. 34 ；Η，4· 38 ；Ν，7· 34. 實測值:C, 49. 95 ；H, 4. 02 ；N, 7. 09.實施例36N-[(2Z) -3-(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基-1，3_ 噻唑_2 (3H)-亞基]_2，5_雙(三 氟甲基)苯甲酰胺
65
使用描述于實施例11中的方法處理實施例12A的產物(0. 20g，1. Immo 1)和 2，5_雙三氟甲基苯甲酰氯(0. 33g，1.2mmol)。以70ml/min的流速在12分鐘內(15分 鐘運行時間)使用20%至95%乙腈0. TFA水溶液的梯度在WatersSymmetry C8 柱(40mmX100mm，7ym粒徑)上由制備HPLC提純得到0. 14g(31 % )的標題化合物。1H NMR (CDCl3, 300ΜΗζ) δ ppm 2. 27 (s，3H)，2. 29 (s，3H)，3. 30 (s，3H) 3. 71 (t，J = 4. 9Hz, 2H) 4. 36 (t，J = 5. 1Hz，2H) 7. 72-7. 77 (m, 1H) 7. 82-7. 87 (m, 1H) 8. 15 (s, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 427_)+· C17H16F6N2O2S 的計算值C，47. 89 ；H, 3. 78 ；N, 6. 57.實測值C，47. 49 ；H, 3. 42 ；N, 6. 38.實施例372-氟-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-6_(三氟甲基)苯甲酰胺使用描述于實施例11中的方法處理實施例12A的產物(0. 20g，1. lmmol)和
2-氟-6-三氟甲基苯甲酰氯(0.17mL，1. 2mmol)。以70ml/min的流速在12分鐘內(15分 鐘運行時間)使用20%至95%乙腈0. 1 % TFA水溶液的梯度在Waters Symmetry C8 柱(40mmX100mm，7ym粒徑)上由制備HPLC提純得到0. 13g(32 % )的標題化合物。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ ppm 2. 27(s，3H)，2· 28(s，3H)，3· 27(s，3H)，3· 69 (t, J = 4. 9Ηζ，2Η)， 4. 37 (t, J = 4. 6Ηζ，2Η)，7· 28-7. 33 (m, 1Η)，7· 38-7. 50 (m, 2Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 377 (Μ+Η)+. C16H16F4N2O2S 的計算值:C, 51. 06 ；H, 4. 28 ；N, 7. 44.實測值=C, 50. 98 ；H, 4. 07 ；N, 7. 36.實施例382-氯-6-氟-N- [ (2Z) -3- (2-甲氧基乙基)-4，5- 二甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]苯甲酰胺使用描述于實施例11中的方法處理實施例12A的產物(0. 20g，1. lmmol)和 2_氯-6-氟苯甲酰氯(0. 23g，1. 2mmol)。以70ml/min的流速在12分鐘內(15分鐘 運行時間)使用20%至95%乙腈0. 1 % TFA水溶液的梯度在WatersSymmetry C8 柱(40mmX100mm，7 μ m粒徑)上由制備HPLC提純得到66mg (18 % )的標題化合物。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ ppm 2. 26(s，3H)，2· 27(s，3H)，3· 28(s，3H)，3· 73 (t, J = 4. 9Ηζ，2Η)， 4. 35 (t, J = 4. 7Ηζ，2Η)，6· 97-7. 05 (m, 1Η)，7· 19-7. 24(m，2H) ；MS (DCI/NH3)m/z 343 (Μ+Η)+. C15H16ClFN2O2S · 0. 2C2HF302 的計算值C，50. 59 ；Η，4· 47 ；Ν，7· 66.實測值C，50. 70 ；Η，4· 34 ； Ν，7· 55.實施例393-氟-Ν-[(2Ζ)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻唑 _2(3Η)_ 亞 基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺使用描述于實施例11中的方法處理實施例12Α的產物(0. 335g，1. 9mmol)和
3-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯(0.47g，2.lmmol)。以70ml/min的流速在12分鐘內(15分 鐘運行時間)使用20%至95%乙腈0. TFA水溶液的梯度在WatersSymmetry C8 柱(40mmX100mm，7 μ m粒徑)上由制備HPLC提純得到0. 14g (20 % )的標題化合物。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ ppm 2. 25 (d, J = 0. 7Hz，3H)，2. 27 (s，3H)，3. 28 (s，3H)，3. 68 (t， J = 5. 1Ηζ，2Η)，4. 31(t，J = 5. 1Hz，2H)，7. 18 (dd，J = 11. 0，8. 3Hz，1H)，7. 38-7. 42 (m， 1H), 7. 52 (td, J = 8. 0,5. IHz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 377 (M+H)+. C16H16F4N2O2S 的計算值C，51. 06 ；H, 4. 28 ；N, 7. 44.實測值C，51. 15 ；H, 3. 96 ；N, 7. 38.實施例402-氯-5-氟-N- [ (2Z) -3- (2-甲氧基乙基)-4，5- 二甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]苯甲酰胺使用描述于實施例11中的方法處理實施例12A的產物(0. 20g, 1. Immo 1)和 2_氯-5-氟苯甲酰氯(0. 23g，1. 2mmol)。以70ml/min的流速在12分鐘內(15分鐘 運行時間)使用20%至95%乙腈0. 1 % TFA水溶液的梯度在WatersSymmetry C8 柱(40mmX100mm，7 μ m粒徑)上由制備HPLC提純得到17mg (4 % )的標題化合物。1H NMR(DMS0-d6, 500ΜΗζ) δ ppm 2. 23(s,3H) ,2. 26(s,3H) ,3. 22(s,3H) ,3. 68 (t, J = 5. 3Hz, 2H)，4. 33 (t, J = 5. 3Hz，2H)，7. 30 (td, J = 8. 4,3. IHz, 1H)，7. 52 (dd, J = 8. 9,5. 2Hz, 1H)，
7.64 (dd, J = 9. 1,3. 3Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 343 (M+H)+. C15H16ClFN2O2S · 0. IC2HF3O2 的計 算值:C, 51. 54 ；H, 4. 58 ；N, 7. 91.實測值C，51. 68 ；H, 4. 35 ；N, 7. 95.實施例41N- [ (2Z) -3- (2_ 甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻唑_2 (3H)-亞基]_2，2，3，3_ 四 甲基環丙烷甲酰胺使用描述于實施例13中的方法處理實施例12A的產物(1. 5g，8. Ommo 1)和2，2，3， 3-四甲基環丙烷甲酸(0.77g，5.4mmol)。由乙酸乙酯重結晶得到0. 99g (60 % )的標題化 合物。1H NMR(DMS0-d6, 300ΜΗζ) δ ppm 1· 16 (s，6H)，1· 23 (s，6H)，1· 44 (s，1H)，2· 13 (s，3H)， 2. 19(s，3H)，3. 24(s，3H)，3. 61(t，J = 5. 4Hz，2H)，4. 21 (t，J = 5.4Hz，2H) ；MS (DCI/NH3) m/ ζ 311 (M+H)+. C16H26N2O2S 的計算值:C，61. 92 ；H, 8. 44 ；Ν，9· 02.實測值:C，61. 89 ；Η，8· 38 ；N,
8.81.實施例42Ν-[(2Ζ) -3-(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基-1，3_噻唑_2 (3Η)-亞基]_2_甲基戊 酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例12Α的產物(39mg，0. 15mmol)和 2_ 甲基戊酸(26mg，0. 22mmol)，得到標題化合物。1H 匪R(DMS0_d6，300ΜΗζ) δ ppm 0. 85 (t, 3H) 1. 09 (d, 3H) 1. 20-1. 28 (m, 2H) 1. 32-1. 40 (m, 1H) 1. 59-1. 67 (m, 1H) 2. 19 (s,3H) 2. 22 (s, 3H)2. 52-2. 57 (m, 1H) 3. 24(s，3H)3. 63(t，2H)4. 26-4. 33 (m，2H)MS (ESI)m/z 285 (M+H)+.實施例43N- [ (2Z) -3- (2_ 甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]_2，2_ 二甲 基丁酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例12A的產物(39mg，0. 15mmol)和2， 2-二甲基丁酸(26mg，0. 22mmol)，得到標題化合物。1H 匪R(DMS0_d6，300ΜΗζ) δ ppm 0. 72 (t, 3H) 1. 11 (s，6H) 1. 53-1. 59 (m, 2H) 2. 15(s，3H)2. 19(s，3H)3. 24(s，3H)3. 63(t，2H)4. 22 (t, 2H)MS(ESI)m/z 285 (M+H)+.實施例442-乙基-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基-1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]丁 酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例12A的產物(39mg，0. 15mmol)和2-乙基丁酸(26mg，0. 22mmol)，得到標題化合物。1H 匪R(DMS0_d6，300ΜΗζ) δ ppm 0. 80 (t, 6H) 1. 48 (s, 2H) 1. 56-1. 65(m,2H)2. 19(s,3H)2. 23(s,3H) 2. 27-2. 33 (m, 1H)3. 23 (s, 3H)3. 63(t，2H)4. 24-4. 33 (m，2H)MS (ESI)m/z 285 (M+H)+.實施例45N-[(2Z) -3-(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基-1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]環己烷甲酰 胺 使用描述于實施例3中的方法，處理實施例12A的產物(39mg，0. 15mmol) 和環己烷甲酸(28mg，0. 22mmol)，得到標題化合物。1H匪R(DMS0_d6，300ΜΗζ) δ ppm 1. 23-1. 32 (m, 2H) 1. 34-1. 43 (m, 2H) 1. 58-1. 65 (m, 1H) 1. 67-1. 74 (m, 2H) 1. 83-1. 89 (m, 2H) 2. 19 (s，3H) 2. 23 (s, 3H) 2. 35-2. 42 (m, 1H) 3. 24 (s,3H) 3. 64 (t, 2H) 4. 31 (t, 3H)MS (ESI) m/ ζ 297 (M+H)+.實施例46N-[(2Z) -3-(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基-1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]甲基環 己烷甲酰胺使用描述于實施例13中的方法處理實施例12A的產物(0. 30g, 1. Immo 1)和1_甲 基環己烷-甲酸(0. 32g，2. 2mmol)。通過柱色譜法提純(SiO2, 30-50%乙酸乙酯/己烷梯度) 得到 80mg(23%)的標題化合物。1H WR(CDC13，300MHz) δ ppm 1· 16 (s，3H)，1· 19-1. 58 (m， 10H)，2· 18(s，3H)，2· 20(s，3H)，3· 30(s，3H)，3· 69 (t, J = 5. 3Ηζ，2Η)，4· 19-4. 31 (m, 2Η)； MS (DCI/NH3)m/z 311 (M+H)+· C16H26N2O2S 的計算值:C，61. 90 ；Η，8· 44 ；Ν，9· 02.實測值C， 61. 86 ；H, 8. 80 ；N, 9. 02.實施例47順-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_二甲基-1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]_2_ 甲 基環己烷甲酰胺使用描述于實施例13中的方法處理實施例12A的產物(0. 30g，1. lmmol)和 (順)-2_甲基-環己烷甲酸(0. 32g，2. 2mmol)。通過柱色譜法提純(SiO2, 30-50%乙酸乙酯 / 己烷梯度)得至IJ 0. 24g(68% )的標題化合物。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ ppm 0. 85 (d，J = 7. 1Ηζ，3Η)，1. 36-1. 84(m，8H)，2. 17(s，3H)，2· 20(s，3H)，2· 31-2. 42 (m, 1H)，2· 53-2. 65 (m, 1H)，3· 29(s，3H)，3· 69(t，J = 4. 2Hz,2H) ,4. 17-4. 29 (m, 2H) ；MS (DCI/NH3)m/z 311 (M+H)+. C16H26N2O2S 的計算值:C,61. 90 ；H, 8. 44 ；Ν，9· 02.實測值:C，62. 15 ；Η，8· 70 ；Ν，8· 73.實施例48Ν-[(2Ζ) -3-(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基-1，3_噻唑_2 (3Η)-亞基]_4_甲基環 己烷甲酰胺使用描述于實施例13中的方法處理實施例12Α的產物(39mg，0. 15mmol)和 4-甲基環己燒甲酸(31mg，0. 22mmol)，得到標題化合物。1H匪R(DMS0_d6，300ΜΗζ) δ ppm 0. 84-0. 89 (m, 3H) 1. 15-1. 23 (m, 2H) 1. 47-1. 56 (m, 4H) 1. 95-2. 03 (m, 2H) 2. 19 (s, 3H) 2. 23 (s, 3H)3. 24(s，3H)3. 60-3. 67 (m, 2H) 4. 26-4. 36 (m，4H)MS (ESI)m/z 311 (M+H)+.實施例49N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基_1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]環庚烷甲酰 胺
68
使用描述于實施例13中的方法處理實施例12A的產物(39mg，0. 15mmol) 和環庚烷甲酸(31mg，0. 22mmol)，得到標題化合物。1H匪R(DMS0_d6，300ΜΗζ) δ ppm
1.45-1. 52 (m, 4H) 1. 54-1. 56 (m, 2H) 1. 60-1. 70 (m, 4H) 1. 85-1. 92 (m, 2H) 2. 19 (s, 3H) 2. 23 (s, 3H) 2. 55-2. 61 (m, 1H) 3. 24(s,3H)3. 61-3. 66(m,2H)4. 27-4. 34 (m, 2H) MS (ESI) m/z 311 (M+H) +·實施例50(IS) -N-[(2Z) -3-(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基-1，3-噻唑 _2 (3H)-亞基]螺 [2. 5]辛烷-1-甲酰胺使用描述于實施例13中的方法處理實施例12A的產物和(IS)-螺[2.5]辛 燒-1-甲酸(Bennani，Y. L.等 US 20042043961)，得到標題化合物。MS (DCI/NH3)m/z 323 (M+H) +·實施例51(2R)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]_2_ 丙 基己-4-炔酰胺使用描述于實施例13中的方法處理實施例12A的產物(0. 30g，1. lmmol)和 (2R)-丙基-己-4-炔酸(0. 35g，2. 2mmol)。通過柱色譜法提純(SiO2, 20-30 %乙酸乙酯 / 己烷梯度)得到 0. 30g(82%)的標題化合物。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ ppm 0. 90 (t, J =7. 5Hz,3H)，1. 27-1. 39 (m, 2H)，1. 62-1. 72 (m, 2H)，1. 75 (t, J = 2. 4Hz,3H)，2. 19 (s, 3H)，
2.22 (s，3H)，2. 31-2. 74 (m, 3H)，3. 29 (s, 3H)，3. 65-3. 75 (m, 2H)，4. 16-4. 33 (m, 2H) ；MS (DCI/ NH3)m/z 323 (M+H)+. C17H26N2O2S 的計算值:C，63. 32 ；Η，8· 13 ；Ν，8· 69.實測值:C，63. 12 ；H, 8. 35 ；N, 8. 51.實施例52 (1S，3R，5S) _N_ [ (2Z) _3_ (2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基-1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-3，5-二甲基環己烷甲酰胺使用描述于實施例13中的方法處理實施例12A的產物(0. 30g, 1. lmmol)和(1S， 3R，5S)_ 二甲基環己烷甲酸(0. 35g，2. 2mmol)。通過柱色譜法提純(SiO2, 20-40%乙酸乙酯 / 己烷梯度)得到 0. 12g(33% )的標題化合物。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ ppm 0. 91(s，3H)， 0. 92-0. 94(m，3H)，1. 01-1. 13(m，2H)，1. 61-1. 69(m，3H)，1. 90-2. 00 (m，3H)，2. 19(s，3H)， 2· 21-2. 25(m，3H)，2. 26-2. 30(m，lH)，3. 30(s，3H)，3. 71(t，J = 5·3Ηζ，2Η)，4· 19-4. 44 (m, 2H) ；MS (DCI/NH3) m/z325 (M+H)+. C17H28N2O2S 的計算值:C，62. 93 ；H, 8. 70 ；Ν，8· 63.實測值C， 63. 29 ；Η，8· 91 ；Ν，8· 71.實施例53(9R, 1R, 8S) _N_ [ (2Z) _3_ (2_ 甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基] 二環[6.1.0]壬烷-9-甲酰胺使用描述于實施例13中的方法處理(內型)_二環[6. 1. 0]壬烷_9_甲酸(0. 38g， 2. 2mmol, Bennani, Y. L.等，US2004077617)和實施例 12A 的產物(0. 30g, 1. lmmol)。通 過柱色譜法提純(Si02，20-35%乙酸乙酯/己烷梯度)得到0.27g(72%)的標題化合 物。1H NMR(CDCl3, 300ΜΗζ) δ ppm 1. 03-1. 20 (m，1H)，1. 29-1. 51 (m，6H)，1. 52-1. 77 (m，6H)， 2. 07 (dd, J = 14. 1,2. 9Ηζ，2Η)，2· 17(s，3H)，2· 20(s，3H)，3· 31(s，3H)，3· 70 (t, J = 4. 9Hz,2H)，4. 20-4. 30 (m，2H) ；MS (DCI/NH3)m/z 337 (M+H)+· C18H28N2O2S 的計算值C，64.25 ;H， 8. 39 ；N, 8. 32.實測值C，64. 06 ；H, 8. 54 ；N, 8. 22.實施例54(9S, 1R, 8S) _N_ [ (2Z) _3_ (2_ 甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基] 二環[6.1.0]壬烷-9-甲酰胺使用描述于實施例13中的方法處理(外型)_二環[6. 1. 0]壬烷_9_甲酸(0. 38g， 2. 2mmol, Bennani, Y. L.等，US2004077617)和實施例 12A 的產物(0. 30g, 1. Immo 1)。通 過柱色譜法提純(Si02，20-30%乙酸乙酯/己烷梯度)得到70mg(19% )的標題化合物。 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ ppm 1. 17-1. 29 (m, 2H)，1. 34-1. 49 (m,6H)，1. 57-1. 76(m，6H)， 1. 95-2. 04 (m, 1H)，2. 15(s，3H)，2. 20(s，3H)，3. 30(s，3H)，3. 70 (t, J = 5. 3Hz，2H)，4. 24 (t, J = 5. 3Hz，2H) ；MS (DCI/NH3)m/z 337 (M+H)+. C18H28N2O2S 的計算值:C，64. 25 ；Η，8· 39 ；N, 8. 32.實測值:C,64. 33 ；H, 8. 52 ；N, 8. 23.實施例55(1R, 6R, 7R) _N_ [ (2Z) _3_ (2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基-I，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-1-甲基雙環[4. 1. 0]庚烷-7-甲酰胺使用描述于實施例13中的方法處理實施例12A的產物(0. 30g, 1. Immo 1)和1_甲 基雙環[4. 1.0]庚燒-7-甲酸(0. 35g，2. 2mmol，Bennani，Y. L.等，US2004077617)。通過 柱色譜法提純(Si02，20-35%乙酸乙酯/己烷梯度)得到40mg(ll% )的標題化合物。1H NMR (CDCl3, 300ΜΗζ) δ ppm 1. 15-1. 42 (m，7H)，1. 58-1. 72 (m，3H)，1. 77 (d，J = 5.4Ηζ，1Η)， 1. 84-2. 04(m，2H)，2· 15(s，3H)，2· 19(s，3H)，3· 28-3. 33 (m，3H)，3. 69 (t, J = 5. 3Hz，2H)， 4. 12-4. 39(m，2H) ；MS (DCI/NH3)m/z 323 (M+H)+. C17H26N2O2S 的計算值:C，63. 32 ；H, 8. 13 ；N,
8.69.實測值:C,63. 35 ；Η，8· 3 ；Ν，8· 56.實施例57[4，5- 二甲基-3- (2-苯氧基乙基)-3Η-噻唑_2_亞基]_2，2，3，3_四甲基環丙烷 甲酰胺實施例57Α4，5- 二甲基-3- (2-苯氧基-乙基)_3Η_噻唑_2_亞基胺氫溴酸鹽凈加熱4，5- 二甲基噻唑-2-基胺(1. Og, 7. 8mmol)和(2_溴-乙氧基)苯(1. 9g，
9.4mmol)的混合物至85°C 19小時。將混合物冷卻至環境溫度并且從異丙醇中結晶殘余物。 通過過濾收集固體并且在真空條件下干燥，得到1.3g(50%)的標題化合物。MS(DCI/NH3) m/z 249 (M+H)+.實施例57B[4，5- 二甲基-3- (2-苯氧基乙基)-3H-噻唑_2_亞基]_2，2，3，3_四甲基環丙烷 甲酰胺使用描述于實施例13中的方法處理實施例57A的產物(0. 40g, 1. 2mmol)和2， 2，3，3_四甲基環丙烷甲酸(0. 19g，1.3mm0l)。通過柱色譜法提純(SiO2, 20-40 %乙酸乙 酯 / 己烷梯度)得到 0. 14g(34% )的標題化合物。1H NMR(CDCl3, 500ΜΗζ) δ ppm 1. 22 (s， 6H)，1. 32-1. 35 (m, 6H)，1. 56 (s, 1H)，2. 15(s，3H)，2. 27(s，3H)，4· 32 (t, J = 5. 5Hz，2H)， 4. 44 (t, J = 5. 3Ηζ，2Η)，6· 90 (d, J = 8. 1Hz, 2H) ,6. 95 (t, J = 7. 3Hz, 1H)，7. 25-7. 29 (m,
702H) ；MS (DCI/NH3)m/z 373 (M+H)+. C21H28N2O2S 的計算值:C，67. 71 ；H, 7. 58 ；N, 7. 52.實測值 C，67. 31 ；H，7. 70 ；N，7. 30.
實施例58 N- [ (2Z) -3- (2-甲氧基乙基)_4，5- 二甲基 _1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]_2，2_ 二甲 基四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺在室溫下攪拌實施例12A的產物(150mg，0. 56mmol)、2，2-二甲基-四氫-吡 喃-4-甲酸(127mg，0. 56mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(133mg，
0.70mmol)、1-羥基苯并三唑(94. 5mg, 0. 70mmol)和三乙胺(312 μ L, 2. 24mmol) /5mL 的 THF的混合物過夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物并且用IM NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。 有機萃取物被干燥(Na2SO4),過濾并且濃縮。通過色層分離法提純殘余物得到標題化合 物"H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 1. 13 (s，3Η) 1. 16 (s，3Η) 1. 33-1. 53 (m，2Η) 1. 67-1. 77 (m， 2H) 2. 16 (s，3H) 2. 20 (s,3H) 2. 59-2. 72 (m, 1H) 3. 24 (s,3H) 3. 53-3. 61 (m, 2H) 3. 63 (t，J = 5. IHz, 2H) 4. 24 (t, J = 5. 4Hz, 2H) ；MS (ESI+)m/z 327 (M+H)+.實施例592,2,3,3-四氟 _N_[ (2Z) _3_ (2_ 甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基-1,3-噻唑 _2 (3H)-亞 基]-1-甲基環丁烷甲酰胺使用描述于實施例13中的方法處理12A的產物(0. 30g, 1. 6mmol)和2,2,3,3-四 氟-1-甲基-環丁烷甲酸(carborboxylic acid) (0. 37g，1. 8mmol)。通過柱色譜法提純 (Si02，30-45%乙酸乙酯/己烷梯度)得到0. 15g(27% )的標題化合物。1H NMR(CDC13， 300MHz) δ ppm 1. 59 (s, 3H)，2. 23 (s, 3H)，2. 25 (s, 3H)，2. 29-2. 43 (m, 1H)，3. 29 (s,3H)， 3. 31-3. 46 (m, 1H)，3. 70 (t, J = 5. 1Hz, 2H) ,4. 26-4. 48 (m, 2H) ；MS (DCI/NH3)m/z 355 (M+H)+. C14H18F4N2O2S 的計算值:C, 47. 45 ；H, 5. 12 ；N, 7. 91.實測值=C, 47. 41 ；H, 5. 04 ；N, 7. 81.實施例601-羥基-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基_1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]環 己烷甲酰胺使用描述于實施例58中的方法處理市售可得的1-羥基-環己烷甲酸和實施 例 12A 的產物，得到標題化合物。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 1. 09-1. 32 (m, 1H)，
1.36-1. 68 (m, 7H)，1· 72-1. 88 (m, 2H)，2. 18 (s, 3H)，2. 22 (s, 3H)，3. 23 (s, 3H)，3. 64 (t，J = 5. 3Ηζ，2Η)，4· 29(t, J = 5. 4Hz，2H)，4· 34(s, 1H) ；MS(ESI+)m/z 335 (M+Na)+ ；C15H24N2O3S 的計 算值:C, 57. 66 ；H, 7. 74 ；N, 8. 97.實測值C，57. 76 ；H, 7. 80 ；N, 8. 88.實施例61丙酸1-({[(22)-4，5-二甲基-1，3-噻唑_2(3!1)-亞基]氨基}羰基)環己基酯使用描述于實施例58中的方法處理丙酰氧基-環己烷甲酸(Hartmarm，Willy 等，Synthesis (1989)，4，272-4)和實施例12A的產物，得到標題化合物。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ ppm 1. 03 (t, J = 7. 5Hz，3H)，1. 15-1. 34 (m, 1H)，1. 36-1. 66 (m, 5H)，1. 75 (td, J =13. 1,4. 1Hz, 2H) ,2. 01-2. 13(m，2H)，2. 16(s，3H)，2. 20(s，3H)，2· 32 (q, J = 7. 5Hz，2H)， 3. 22(s,3H) ,3. 58 (t, J = 5. 4Hz,2H) ,4. 19 (t, J = 5·4Ηζ，2Η) ；MS (ESI+)m/z 369 (M+H)+; C18H28N2O4S 的計算值:C, 58. 67 ；H, 7. 66 ；N, 7. 60.實測值C，58. 46 ；H, 7. 64 ；N, 7. 75.實施例62
N-[(2Z) -3-(2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]_2，2，3，3_四甲基環 丙烷甲酰胺實施例62A苯并噻唑-2-基-2，2，3，3-四甲基環丙烷甲酰胺如實施例9A，處理2，2，3，3_四甲基環丙烷甲酸(0. 50g，3. 5mmol)和苯并噻 唑-2-基胺(0. 58g，3.9mmol)的混合物。通過柱色譜法提純(SiO2, 20-40%乙酸乙酯/己 烷梯度)得到 0.26g(27%)的標題化合物。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ ppm 1. 22-1. 27 (m, 6H)，1. 36(s，6H)，1. 67 (s, 1H)，2. 07-2. 18(m，2H)，3. 34(s，3H)，3· 41 (t, J = 5. 8Hz，2H)，
4.39-4. 53 (m, 2H)，7. 20-7. 26 (m, 1H)，7. 37-7. 42 (m, 2H)，7. 60 (d, J = 7. 5Hz, 1H) ；MS (DCI/ NH3) m/z 275 (M+H)+.實施例62B[3-(2-甲氧基乙基)-3H_苯并噻唑-2-亞基]-2，2，3，3-四甲基環丙烷甲酰胺使用描述于實施例IB中的方法處理實施例62A的產物(0. 12g，0. 43mmol)、2_溴 乙基甲基醚(0. 44mL，4. 7mmol)和氫氧化鉀(56mg，1. Ommol)。通過柱色譜法提純(SiO2, 20-50%乙酸乙酯/己烷梯度)得到12mg (8%)的標題化合物。1H NMR(CDCl3, 300ΜΗζ) δ ppm 1. 25(s，6H)，1. 36(s，6H)，1. 66(s，1H)，3. 34(s，3H)，3. 79(t，J = 5. 6Hz,2H) ,4. 53 (t, J =
5.6Hz，2H)，7. 21-7. 25(m，1H)，7. 37-7. 42(m，2H)，7. 58(d，J = 7. 8Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3) m/ ζ 371 (M+H)+. C18H24N2O2S 的計算值:C，65. 03 ；H, 7. 28 ；Ν，8· 43.實測值:C，64. 94 ；Η，7· 10 ；N, 8. 40.實施例63Ν-[(2Ζ)-3-(3-甲氧基丙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3Η)-亞基]_2，2，3，3_四甲基環 丙烷甲酰胺實施例63Α3- (3-甲氧基-丙基)-3Η-苯并噻唑_2_亞基胺氫溴酸鹽使用描述于實施例12Α中的方法處理苯并噻唑-2-基胺(1. 0g，6. 6mmol)和 1-溴-3-甲氧基-丙烷(1.2g，7.9mm0l)。由乙酸乙酯重結晶提供1. 7g(89% )的標題化合 物。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) δ ppm 1. 90-2. 02 (m，2H)，3. 18 (s，3H)，3· 39 (t，J = 5. 9Hz，2H)， 4. 31 (t, J = 7. 1Ηζ，2Η)，7. 37-7. 48(m，1H)，7. 53-7. 69(m，2H)，8. 00(dd，J = 8. 0,0. 8Hz, 1H), 10. 08 (s, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 233 (M+H)+.實施例63B[3-(3-甲氧基-丙基)-3H_苯并噻唑-2-亞基)-2，2，3，3-四甲基環丙烷甲酰胺使用描述于實施例13中的方法處理實施例63A的產物(0. 40g, 1. 3mmol)和2，2， 3，3-四甲基環丙烷甲酸(0. 19g，1. 3mmol)。通過柱色譜法提純(SiO2, 20-30 %乙酸乙酯/ 己烷梯度)得到 0. 32g(70% )的標題化合物。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ ppm 1. 26(s，6H)， 1. 36 (s，6H)，1. 64 (br s，1H)，1. 71 (s, 1H)，3. 87 (s,3H)，7. 27-7. 32 (m, 2H)，7. 40-7. 47 (m, 1H), 7. 62(d, J = 7. 5Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 289 (M+H)+· C16H20N2O2S 的計算值:C，65. 86 ；H, 7. 56 ；N, 8. 08.實測值:C, 65. 54 ；H, 7. 65 ；N, 7. 81.實施例64N- [ (2Z) -3- (2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]_3_苯基丙酰胺
實施例64A3-(2-甲氧基乙基)-3H_苯并噻唑_2_亞基胺氫溴酸鹽合并苯并噻唑-2-基胺(10. Og, 66. 6mmol)和2_溴乙基甲基醚(9. 39mL, 99. 9mmol)并且在85°C加熱6小時。用EtOH研磨深色固體，然后過濾并且在真空條件下干 燥，得到標題化合物(15. 8g,82% ) ο 1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) δ ppm 3. 23(s,3H) ,3. 69 (t, J =5. 1Hz，2H)，4. 51 (t，J = 5. 1Hz，2H)，7. 42 (dt，J = 1. 0，8. OHz, 1H)，7. 56 (m, 1H)，7. 72 (d, J =8. 0Hz, 1H) ,8. 00(dd, J = 1. 1,8. 0Hz, 1H), 10. 16 (br s，2H) ；MS (DCI/NH3)m/z 209 (M+H)+.實施例64BN-[3-(2-甲氧基乙基)-3H_苯并噻唑_2_亞基]_3_苯基丙酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol) 和氫化肉桂酸(26mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm 2. 77-2. 85 (m, 2H) 2. 92-3. 05 (m, 2H) 3. 19-3. 25 (m, 3H) 3. 76 (t, 2H) 4. 52 (t, 2H) 7. 08-7. 19 (m, 1H) 7. 22-7. 37 (m, 5H) 7. 41-7. 53 (m, 1H) 7. 59-7. 74 (m, 1H) 7. 75-8. 03 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 341 (M+H) +·實施例65(2S) -N- [ (2Z) _3_ (2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]_2_苯基丁酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和 (S)-(+)-2-苯基丁酸(26mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0-d6) δ ppm 0. 89(t，3H) 1. 69-1. 89 (m, 1H) 2. 04-2. 23 (m, 1H) 3. 11-3. 20 (m, 3H) 3. 57-3. 76 (m, 3H) 4. 54 (t， 2H) 7. 17-7. 23 (m, 1H) 7. 27-7. 41 (m, 5H) 7. 43-7. 53 (m, 1H) 7. 61-7. 71 (m, 1H) 7. 74-7. 88 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 355 (M+H)+.實施例66N- [ (2Z) -3- (2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]_4_噻吩_2_基丁酰 胺 使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和 4-(2-噻吩基)丁酸(29mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm 1. 86-2. 08 (m, 2H) 2. 55 (t,2H) 2. 87 (t, 2H) 3. 17-3. 24 (m, 3H) 3. 72 (t,2H) 4. 54 (t, 2H) 6. 83-6. 89 (m, 1H) 6. 90-7. 01 (m, 1H) 7. 22-7. 37 (m, 2H) 7. 42-7. 55 (m, 1H) 7. 64-7. 72 (m, 1H) 7. 75-7. 88 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 361 (M+H)+.實施例67N2-乙酰-N1-[3-(2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]_L_亮氨酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和 N-乙酰-L-亮氨酸(29mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm 0. 78-1. 07 (m, 6H) 1. 43-1. 57 (m, 1H) 1. 57-1. 75 (m, 2H) 1. 81-1. 92 (m, 3H) 3. 22-3. 26 (m, 3H) 3. 72 (t,2H) 4. 44-4. 55 (m, 1H) 4. 55-4. 67 (m, 2H) 7. 24-7. 40 (m, 1H) 7. 43-7. 54 (m, 1H) 7. 62-7. 73 (m, 1H) 7. 79-7. 92 (m, 1H) 7. 95-8. 07 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 364 (M+H) +·實施例683-(2-氯苯基)4-[(22)-3_(2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]丙酰 胺
73
使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和 3-(2_ 氯苯基)丙酸(31mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm 2. 82 (t,2H) 3. 08 (t,2H) 3. 18-3. 25 (m, 3H) 3. 79 (t,2H) 4. 54 (t,2H) 7. 17-7. 29 (m, 2H) 7. 30-7. 44 (m, 3H) 7. 45-7. 54 (m, 1H) 7. 59-7. 75 (m, 1H) 7. 76-7. 93 (m, 1H).實施例69N-[(2Z) -3-(2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]_3_甲基_2_苯基戊 酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和
3-甲基-2-苯基戊酸(33mg，0.17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm
0.59-0. 68 (m, 2H) 0. 72-0. 82 (m, 2H) 0. 84-0. 98 (m, 3H) 1. 08-1. 27 (m, 1H) 2. 21-2. 39 (m, 1H) 3. 11-3. 24 (m, 3H) 3. 38-3. 50 (m, 1H) 3. 65-3. 82 (m, 2H) 4. 57 (t, 2H) 7. 16-7. 23 (m, 1H) 7. 25-7. 36 (m, 3H) 7. 37-7. 54 (m, 3H) 7. 60-7. 73 (m, 1H) 7. 75-7. 88 (m, 1H) ；MS (ESI)m/ z383 (M+H)+.實施例704-乙基-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)-l，3_苯并噻唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和
4-乙基苯甲酸(26mg，0.17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm
1.22 (t, 3H) 2. 66-2. 72 (m, 2H) 3. 25-3. 26 (m, 3H) 3. 85 (t,2H) 4. 75 (t,2H) 7. 31-7. 42 (m, 3H) 7. 47-7. 60 (m, 1H) 7. 68-7. 79 (m, 1H) 7. 85-7. 94 (m, 1H) 8. 12-8. 23 (m, 2H) ；MS (ESI) m/z 341 (M+H)+.實施例713-氟-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]_2_甲基苯甲 酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和 3-氟-2-甲基苯甲酸(26mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm
2.51-2. 53 (m, 3H) 3. 22-3. 25 (m, 3H) 3. 80 (t,2H) 4. 69 (t, 2H) 7. 26-7. 43 (m, 3H) 7. 50-7. 61 (m, 1H) 7. 70-7. 79 (m，1H) 7. 86-7. 99 (m，2H) ；MS (ESI) m/z 345 (M+H)+.實施例725-氟-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]_2_甲基苯甲 酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和
5-氟-2-甲基苯甲酸(26mg，0.17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm 2. 51-2. 53 (m, 3H) 3. 22-3. 25 (m, 3H) 3. 80 (t, 2H) 4. 69 (t, 2H) 7. 26-7. 43 (m, 3H) 7. 50-7. 61 (m, 1H) 7· 70-7. 79 (m，1H) 7· 86-7. 99 (m，2H) ；MS (ESI) m/z 345 (M+H)+.實施例733-氟-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]_4_甲基苯甲 酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和 5-氟-4-甲基苯甲酸(26mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm2.31-2. 34 (m, 3H) 3. 23-3. 26 (m, 3H) 3. 83 (t, 2H) 4. 77 (t, 2H) 7. 33-7. 40 (m, 1H) 7. 41-7. 49 (m, 1H) 7. 49-7. 59 (m, 1H) 7. 69-7. 78 (m, 1H) 7. 86-7. 95 (m, 2H) 7. 97-8. 02 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 345 (M+H) +·實施例742，3-二氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_1，3-苯并噻唑-2 (3H)-亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和 2，3-二氟苯甲酸(27mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR (500MHz, DMS0_d6) δ ppm
3.20-3. 26 (m, 3H) 3. 82 (t, 2H) 4. 72 (t,2H) 7. 28-7. 36 (m, 1H) 7. 37-7. 43 (m, 1H) 7. 51-7. 59 (m, 1H) 7. 59-7. 67 (m, 1H) 7. 73-7. 81 (m, 1H) 7. 90-8. 00 (m, 2H) ；MS (ESI) m/z 349 (M+H) +·實施例752，5-二氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_1，3-苯并噻唑-2 (3H)-亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和 2，5-二氟苯甲酸(27mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR (500MHz, DMS0_d6) δ ppm 3. 23(s，3H)3. 82(t，2H)4. 72(t，2H)7. 38(s，2H)7. 46 (s, 1H) 7. 54 (s，1H) 7. 77 (s, 1H) 7. 89 (s, 1H) 7. 92-7. 98 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z349 (M+H) +·實施例762-乙酰-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)-l，3_苯并噻唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和 2-乙酰基苯甲酸(28mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm 2. 44-2. 48 (m, 3H) 3. 21-3. 25 (m, 3H) 3. 77 (t, 2H) 4. 67 (t, 2H) 7. 30-7. 44 (m, 2H) 7. 51-7. 66 (m, 3H) 7. 70-7. 82 (m, 1H) 7. 89-8. 00 (m, 1H) 8. 11-8. 25 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 355 (M+H) +·實施例773-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]_4_甲基 苯甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和3-甲 氧基-4-甲基苯甲酸(28mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm 2. 21-2. 26 (m, 3H) 3. 25-3. 28 (m, 3H) 3. 85 (t, 2H) 3. 88-3. 90 (m, 3H) 4. 76 (t, 2H) 7. 26-7. 31 (m, 1H) 7. 32-7. 39 (m, 1H) 7. 47-7. 57 (m, 1H) 7. 71-7. 78 (m, 2H) 7. 79-7. 84 (m, 1H) 7. 88-7. 93 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 357 (M+H)+.實施例782-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和 2-乙氧基苯甲酸(28mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR (500MHz, DMS0_d6) δ ppm 2. 21-2. 26 (m, 3H) 3. 25-3. 28 (m, 3H) 3. 85 (t, 2H) 3. 88-3. 90 (m, 3H) 4. 76 (t, 2H) 7. 26-7. 31 (m, 1H) 7. 32-7. 39 (m, 1H) 7. 47-7. 57 (m, 1H) 7. 71-7. 78 (m, 2H) 7. 79-7. 84 (m, 1H) 7. 88-7. 93 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 357 (M+H)+.實施例79N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)-l，3_苯并噻唑-2(3H)_亞基]-4_(甲硫基)苯甲酰 胺
75
使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和
4-甲基硫烷基苯甲酸(29mg，0.17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm
2.53-2. 58 (m, 3H) 3. 22-3. 27 (m, 3H) 3. 84 (t, 2H) 4. 73 (t, 2H) 7. 31-7. 44 (m, 3H) 7. 47-7. 61 (m, 1H) 7. 67-7. 79 (m, 1H) 7. 82-8. 02 (m, 1H) 8. 08-8. 22 (m, 2H) ；MS (ESI) m/z 359 (M+H) +·實施例80N-[ (2Z) -3- (2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]萘甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol) 和 1-萘甲酸(29mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm
3.23-3. 27 (m, 3H) 3. 90 (t, 2H) 4. 71 (t,2H) 7. 32-7. 42 (m, 1H) 7. 45-7. 68 (m, 4H) 7. 71-7. 79 (m, 1H) 7. 83-8. 22 (m, 3H) 8. 40-8. 56 (m, 1H) 9. 05-9. 17 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 363 (M+H) +·實施例81N-[ (2Z) -3- (2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]_2_萘甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol) 和 2-萘甲酸(29mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm 3. 28-3. 29 (m, 3H) 3. 91 (t, 2H) 4. 78 (t,2H) 7. 25-7. 44 (m, 1H) 7. 50-7. 58 (m, 1H) 7. 58-7. 67 (m, 2H) 7. 71-7. 82 (m, 1H) 7. 88-7. 97 (m, 1H) 7. 99-8. 07 (m, 2H) 8. 08-8. 21 (m, 1H) 8. 26-8. 40 (m, 1H)8. 72-8. 93 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 363 (M+H)+.實施例825-氯-2-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]苯甲 酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和
5-氯-2-羥基苯甲酸(29mg，0.17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0-d6) δ ppm 3. 22-3. 25 (m, 3H) 3. 85 (t, 2H) 4. 73 (t,2H) 6. 94-7. 08 (m, 2H) 7. 36-7. 53 (m, 2H) 7. 57-7. 67 (m, 1H) 7. 79-7. 92 (m，1H) 7. 96-8. 09 (m，2H) ；MS (ESI) m/z 363 (M+H)+.實施例835-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]苯 甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和 5-氯-2-甲氧基苯甲酸(32mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H匪R(500MHz，DMS0-d6) δ ppm 3. 22-3. 26 (m, 3H) 3. 80 (t, 2H) 3. 83-3. 88 (m, 3H) 4. 62 (t, 2H) 7. 13-7. 23 (m, 1H) 7. 32-7. 43 (m, 1H) 7. 46-7. 59 (m, 2H) 7. 69-7. 77 (m, 1H) 7. 79-7. 88 (m, 1H) 7. 88-7. 98 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 377 (M+H) +·實施例841-羥基-N- [ (2Z) -3- (2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]_2_萘甲酰 胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和 1-羥基-2-萘甲酸(32mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm 3. 25-3. 28 (m, 3H) 3. 89 (t, 2H) 4. 75 (t,2H) 7. 35-7. 47 (m, 2H) 7. 53-7. 63 (m, 2H) 7. 63-7. 70 (m, 1H) 7. 79-7. 93 (m, 2H) 7. 96-8. 06 (m, 1H) 8. 04-8. 19 (m, 1H) 8. 23-8. 40 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z
76379 (Μ+Η)+·實施例854-氟-N- [ (2Z) _3_ (2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]萘甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和 4_ 氟-I-萘甲酸(32mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm 3. 22-3. 26 (m, 3H) 3. 83 (t, 2H) 4. 67 (t,2H) 7. 35-7. 59 (m, 3H) 7. 65-7. 82 (m, 3H) 7. 83-8. 03 (m, 1H) 8. 09-8. 28 (m, 1H) 8. 46-8. 71 (m, 1H) 9. 08-9. 38 (m, 1H) ；MS (ESI)m/z 381 (M+H) +·實施例862-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]_4_ (甲硫 基)苯甲酰胺 使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和 2-甲氧基-4-甲基硫烷基苯甲酸(34mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1HNMR(SOi)MHz, DMS0-d6) δ ppm 2. 53-2. 61(m，3H)3. 21-3. 25(m，3H)3. 79(t，2H)3. 82-3. 89 (m,3H)4. 58 (t, 2H) 6. 73-7. 05 (m, 2H) 7. 25-7. 38 (m, 1H) 7. 47-7. 61 (m, 1H) 7. 60-7. 78 (m, 1H) 7. 80-7. 91 (m, 1H) 7. 89-8. 09 (m, 1H) ；MS (ESI)m/z 389 (M+H)+.實施例872-氯-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]_5_ (甲硫基) 苯甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和 2-氯-5-甲基硫烷基苯甲酸(34mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0-d6) δ ppm 2. 52-2. 56 (m, 3H) 3. 20-3. 26 (m, 3H) 3. 82 (t,2H) 4. 68 (t, 2H) 7. 33-7. 43 (m, 2Η)7· 44-7. 51 (m, 1Η) 7. 51-7. 58 (m, 1Η)7· 71-7. 86 (m, 2Η) 7. 91-8. 00 (m, 1Η) ；MS (ESI)m/z 393 (M+H)+.實施例882-氟-N-[ (2Ζ) _3_ (2_甲氧基乙基)-1，3_苯并噻唑_2 (3Η)-亞基]_5_ (三氟甲 基)苯甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64Α的產物(39mg，0. 14mmol) 和2-氟-5-三氟甲基苯甲酸(34mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0-d6) δ ppm 3. 23-3. 26 (m, 3H) 3. 84 (t, 2H) 4. 67 (t,2H) 7. 30-7. 47 (m, 1H) 7. 52-7. 64 (m, 2H)7. 72-7. 89 (m, 1H) 7. 91-8. 07 (m, 2H) 8. 34-8. 58 (m, 1H) ；MS (ESI)m/z 399 (M+H)+.實施例892-芐基-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)-l，3_苯并噻唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和 α-苯基-ο-甲苯甲酸(36mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H 匪 R (500MHz，DMS0-d6) δ ppm 3. 18-3. 20 (m, 3H) 3. 72 (t, 2H) 4. 48-4. 52 (m, 2H) 4. 63 (t, 2H) 7. 07-7. 30 (m, 6H) 7. 30-7. 41 (m, 2H) 7. 40-7. 47 (m, 1H) 7. 49-7. 57 (m, 1H) 7. 67-7. 79 (m, 1H) 7. 85-7. 96 (m, 1H) 8. 02-8. 12 (m, 1H) ；MS (ESI)m/z403(M+H)+.實施例902-氯-N-[ (2Z) _3_ (2_甲氧基乙基)-1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]_5_ (三氟甲基)苯甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和 2-氯-5-三氟甲基苯甲酸(38mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR (500MHz，DMS0-d6) δ ppm 3. 20-3. 25 (s, 3H) 3. 80 (t, 2H) 4. 70 (t, 2H) 7. 35-7. 45 (m, 1H) 7. 50-7. 65 (m, 1H) 7. 76-7. 83 (m, 2H) 7. 84-7. 91 (m, 1H) 7. 94-8. 03 (m, 1H)8. 22-8. 32 (m, 1H) ；MS (ESI)m/z 415(M+H)+.實施例91N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)-l，3-苯并噻唑-2(3H)_亞基]-2_(2-苯乙基)苯甲 酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和 2-苯乙基苯甲酸(38mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR (500MHz, DMS0_d6) δ ppm
2.78-2. 95 (m, 2H) 3. 16-3. 22 (m, 3H) 3. 32-3. 37 (m, 2H) 3. 76 (t, 2H) 4. 65 (t, 2H) 6. 99-7. 46 (m, 9H) 7. 49-7. 57 (m, 1H) 7. 67-7. 80 (m, 1H) 7. 82-7. 97 (m, 1H) 7. 97-8. 15 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 417 (M+H) +·實施例922-溴-5-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]苯 甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和 2-溴-5-甲氧基苯甲酸(39mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm 3. 20-3. 26 (m, 3H) 3. 72-3. 87 (m, 5H) 4. 67 (t,2H) 6. 91-7. 08 (m, 1H) 7. 30-7. 43 (m, 1Η)7· 45-7. 51 (m, 1H) 7. 51-7. 65(m，2H)7. 70-7. 83 (m, 1H) 7. 86-7. 98 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 423 (M+H) +·實施例932-碘-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)-l，3_苯并噻唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol) 和 2-碘苯甲酸(42mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm
3.20-3. 24 (m, 3H) 3. 81 (t, 2H) 4. 69 (t,2H) 7. 15-7. 25 (m, 1H) 7. 34-7. 41 (m, 1H) 7. 47-7. 62 (m, 2H) 7. 70-7. 81 (m, 1H) 7. 87-7. 97 (m, 2H) 7. 97-8. 03 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 439 (M+H) +.實施例943-碘-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)-l，3_苯并噻唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol) 和 3-碘苯甲酸(42mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm 3. 26-3. 27 (m, 3H) 3. 79 (t, 2H) 4. 76 (t,2H) 7. 26-7. 43 (m, 2H) 7. 48-7. 61 (m, 1H) 7. 69-7. 81 (m, 1H) 7. 89-8. 00 (m, 2H) 8. 18-8. 31 (m, 1H) 8. 49-8. 59 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 439 (M+H) +·實施例954-碘-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)-l，3_苯并噻唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol) 和 4-碘苯甲酸(42mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm 3. 23-3. 25 (m, 3H) 3. 80 (t, 2H) 4. 75 (t,2H) 7. 29-7. 45 (m, 1H) 7. 47-7. 62 (m, 1H) 7. 70-7. 80 (m,1H) 7. 85-7. 96 (m, 3H) 7. 98-8. 05 (m, 2H) ；MS (ESI) m/z 439 (M+H)+.實施例96N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]_3_甲基丁酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和 異戊酸(17mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR (500MHz, DMS0-d6) δ ppm 0. 93 (d, 6H) 2. 10-2. 23 (m, 1H)2. 37(d,2H)3. 21-3. 25 (m, 3H) 3. 74(t,2H)4. 57(t,2H)7. 31 (m, 1H) 7. 48 (m，1H) 7. 66 (m，1H) 7. 83 (m，1H) ；MS (ESI) m/z 393 (M+H)+.實施例97N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]_2_甲基戊酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和 2-甲基戊酸(20mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm 0. 88 (t, 3H) 1. 14(d，3H) 1. 21-1. 34(m，2H) 1. 35-1. 47 (m, 1H) 1. 63-1. 76 (m, 1H) 2. 53-2. 62 (m, 1H) 3. 22-3. 26 (m, 3H) 3. 75 (t,2H) 4. 58 (t,2H) 7. 31 (m, 1H) 7. 49 (m, 1H) 7. 66 (m, 1H) 7. 83 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 307 (M+H)+.實施例98N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]_3_甲基戊酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和3_甲 基戊酸(20mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H 匪R (500MHz，DMS0-d6) δ ppm 0. 82-0. 96 (m, 6H) 1. 14-1. 27 (m, 1H) 1. 31-1. 44 (m, 1H) 1. 87-2. 05 (m, 1H) 2. 25-2. 34 (m, 1H) 2. 43-2. 49 (m, 1Η)3· 21-3. 26(m，3H)3. 74(t，2H)4. 56(t，2H)7. 31 (m, 1H) 7. 48 (m, 1H) 7. 66 (m, 1H) 7. 84 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 307 (M+H)+.實施例99N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]_4_甲基戊酰胺
使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和 4-甲基戊酸(20mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR (500MHz, DMS0_d6) δ ppm 0. 90 (d, 6H) 1. 49-1. 61 (m，3H)2. 45-2. 50(m，2H)3. 21-3. 26 (m, 3H) 3. 74(t，2H)4. 58(t，2H)7. 32 (m, 1H) 7. 48 (m, 1H) 7. 66 (m, 1H) 7. 84 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 307 (M+H)+.實施例100N- [ (2Z) -3- (2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]_2，2_ 二甲基丁酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和 2,2-二甲基丁酸(20mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR (500MHz, DMS0_d6) δ ppm 0. 76(t，3H) 1. 11-1. 23(m，6H) 1. 62(t，2H)3. 18-3. 27 (m, 3H) 3. 75(t，2H)4. 58(t，2H)7. 26 (m, 1H) 7. 46 (m, 1H) 7. 66 (m, 1H) 7. 84 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 307 (M+H)+.實施例101N- [ (2Z) -3- (2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]-3，3_ 二甲基丁酰胺使用描述于實施例3中的方法處理實施例64A的產物(0. 64g，2. 2mmol)和3，3_ 二 甲基-丁酸(0. 26mL, 2. Ommol)。通過柱色譜法提純(SiO2, 20-30%乙酸乙酯/己烷梯度)得 IlJ 0. 44g(71% )的標題化合物。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) δ ppm 1. 03(s,9H) ,2. 36-2. 43 (s, 2H)，3· 22(s，3H)，3· 73 (t, J = 5. 4Ηζ，2Η)，4· 56 (t, J = 5. 4Ηζ，2Η)，7· 32 (m, 1Η)，7· 49 (td, J=7. 8，1. 0Hz, 1H), 7. 67 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，7. 84 (dd, J = 8. 0，1. 2Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3) m/ ζ 331 (M+H)+. C16H22N2O2S 的計算值:C，62. 71 ；H, 7. 24 ；N, 9. 14.實測值:C，62. 79 ；H, 7. 41 ；N, 9. 06.實施例1022-乙基-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)-1，3_苯并噻唑-2(3H)_亞基]丁酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和 2-乙基丁酸(20mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm 0. 84 (t, 6H) 1. 47-1. 59 (m, 2H) 1. 60-1. 72 (m, 2H) 2. 27-2. 39 (m, 1H) 3. 21-3. 26 (m, 3H) 3. 75 (t, 2H)4. 58(t，2H)7. 32 (m, 1H) 7. 48 (m, 1H) 7. 65 (m, 1H) 7. 82 (m, 1H) ；MS (ESI)m/z 307 (M+H)+.實施例103N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)-l，3_苯并噻唑-2(3H)_亞基]環戊烷甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和環戊 烷甲酸(19mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMS0-d6) δ ppm 1. 50-1. 62 (m, 2H) 1. 62-1. 72 (m, 2H) 1. 76-1. 95 (m, 4H) 2. 85-2. 98 (m, 1H) 3. 22-3. 26 (m, 3H) 3. 74 (t, 2H) 4. 56 (m, 2H) 7. 31 (m, 1H) 7. 48 (m, 1H) 7. 66 (m, 1H) 7. 83 (d, 1H) ；MS (ESI) m/z 305 (M+H) +·實施例1042-環戊基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_1，3-苯并噻唑-2 (3H)-亞基]乙酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和環戊 基乙酸(22mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0-d6) δ ppm 1. 09-1. 25 (m, 2H) 1. 44-1. 56 (m, 2H) 1. 55-1. 65 (m, 2H) 1. 70-1. 84 (m, 2H) 2. 20-2. 38 (m, 1H) 2. 46-2. 49 (m, 1H) 3. 21-3. 24 (m, 3H) 3. 24-3. 29 (m, 1H) 3. 74 (t, 2H) 4. 56 (t, 2H) 7. 32 (m, 1H) 7. 49 (m, 1H) 7. 65 (m, 1H) 7. 83 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 319 (M+H)+.實施例105N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)-l，3_苯并噻唑-2(3H)_亞基]環己烷甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和環己 烷甲酸(22mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H 匪R(500MHz，DMS0-d6) δ ppm 1. 13-1. 36 (m, 3H) 1. 37-1. 52 (m, 2H) 1. 58-1. 67 (m, 1H) 1. 66-1. 80 (m, 2H) 1. 84-2. 00 (m, 2H) 2. 32-2. 46 (m, 1H) 3. 22-3. 25 (m, 3H) 3. 75 (t,2H) 4. 56 (t,2H) 7. 30 (m, 1H) 7. 48 (m, 1H) 7. 65 (m, 1H) 7. 83 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 319 (M+H)+.實施例106N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]甲基環己烷甲酰 胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和 1-甲基環己烷-甲酸(24mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm 1. 10-1. 16 (m, 3H) 1. 21-1. 39 (m, 5H) 1. 40-1. 48 (m, 1H) 1. 48-1. 58 (m, 2H) 2. 06-2. 21 (m, 2H) 3. 21-3. 25 (m, 3H) 3. 76 (t,2H) 4. 58 (t,2H) 7. 30 (m, 1H) 7. 47 (m, 1H) 7. 65 (m, 1H) 7. 82 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 333 (M+H)+.實施例107順-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]_2_甲基環己烷甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和 (順)-2_甲基環己烷甲酸(24mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm 0. 79 (d, 3H) 1. 14-1. 87 (m, 8H) 2. 24-2. 39 (m, 1H) 2. 56-2. 65 (m, 1H) 3. 19-3. 23 (m, 3H) 3. 72 (t, 2H) 4. 54 (t, 2H) 7. 22-7. 37 (m, 1H) 7. 42-7. 50 (m, 1Η) 7. 58-7. 67 (m, 1Η) 7. 75-7. 88 (m, 1Η) ；MS (ESI) m/z333 (M+H) +·實施例108N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]_4_甲基環己烷甲酰 胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和
4-甲基環己烷甲酸(24mg，0.17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm 0. 78-0. 91 (m, 3H) 0. 94-1. 26 (m, 2H) 1. 38-1. 63 (m, 4H) 1. 69-2. 01 (m, 1H) 2. 04-2. 40 (m, 2H) 2. 53-2. 65 (m, 1H) 3. 19-3. 26 (m, 3H) 3. 76 (t, 2H) 4. 56 (t, 2H) 7. 23-7. 37 (m, 1H) 7. 40-7. 56 (m, 1H) 7. 59-7. 70 (m, 1H) 7. 76-7. 86 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 333 (M+H) +.實施例1092-環己基-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)-l，3_苯并噻唑-2(3H)_亞基]乙酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和環己 基乙酸(24mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H 匪R(500MHz，DMS0-d6) δ ppm 0. 86-1. 05 (m, 2H) 1. 06-1. 35 (m, 3H) 1. 54-1. 75 (m, 5H) 1. 77-1. 92 (m, 1H) 2. 36 (d, 2H) 3. 19-3. 25 (m, 3H) 3. 75 (t, 2H) 4. 54 (t, 2H) 7. 25-7. 36 (m, 1H) 7. 43-7. 56 (m, 1H) 7. 60-7. 69 (m, 1H) 7. 77-7. 88 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 333 (M+H)+.實施例110N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)-l，3_苯并噻唑-2(3H)_亞基]環庚烷甲酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和環庚 基乙酸(24mg，0. 17mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0-d6) δ ppm 1. 42-1. 62 (m, 6H) 1. 63-1. 82(m，4H) 1. 85-2. 05 (m, 2H) 2. 54-2. 72 (m, 1H) 3. 18-3. 26(m,3H)3. 72 (t, 2H) 4. 55 (t,2H) 7. 23-7. 40 (m, 1H) 7. 42-7. 55 (m, 1H) 7. 60-7. 72 (m, 1H) 7. 75-7. 88 (m, 1H)； MS (ESI)m/z333(M+H) +.實施例111N-[(2Z) -3-(2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]_5_甲基噻吩_2_甲 酰胺使用描述于實施例3中的方法，處理實施例64A的產物(39mg，0. 14mmol)和
5-甲基噻吩-2-甲酸(28mg，0.20mmol)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm 2. 51 (s，3H)3. 26(s，3H)3. 82(t，2H)4. 66(t，2H)6. 91-6. 93 (m, 1H) 7. 35 (t，1H)7. 51 (t, 1H) 7. 68-7. 72 (m, 2H) 7. 89 (d, 1H) ；MS (ESI) m/z 332 (M+H)+.實施例112N-[(2E)-6-氟-3-(2-甲氧基乙基)_1，3_ 苯并噻唑 _2 (3H)-亞基]-2，2，3，3_ 四 甲基環丙烷甲酰胺實施例112A
81
N- (6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-2，2，3，3-四甲基環丙烷甲酰胺6-氟-苯并噻唑-2-基胺(1當量)、N_ (3_ 二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽 酸鹽(1當量)、1-羥基苯并三唑、三乙胺(1. 1當量)和2，2，3，3-四甲基環丙烷甲酸(0.8 當量)/3 lTHF/Et3N(lM)的混合物(并且)在室溫下攪拌過夜。用EtOAc稀釋混合物， 用IM NaHCO3水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，和濃縮。通過硅膠色譜法提純得到標題化合 物。MS (ESI+) m/z 293 (M+H)+.實施例112B[6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-3H_苯并噻唑-2-亞基]-2，2，3，3-四甲基環丙烷甲 酰胺向實施例112A的產物(1當量)/1 1DMF/THF(0. 1M)溶液中添加氫化鈉(60% 在礦物油中的分散體，1.2當量)和2-溴乙基甲基醚(1.2當量)。在65°C攪拌該混合物 過夜然后冷卻至環境溫度并且用EtOAc稀釋。將混合物用IM飽和NaHCO3水溶液洗滌， 干燥(Na2SO4),過濾并且濃縮。通過硅膠色譜法提純得到標題化合物。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ ppm 1· 20 (s，6H)，1· 27 (s，6H)，1· 60 (s，1H)，3· 23 (s，3H)，3· 72 (t，J = 5. 4Hz, 2H)，4· 54 (t, J = 5. 4Hz，2H)，7· 33 (td, J = 9. 0,2. 7Hz, 1H)，7· 65 (dd, J = 8. 8,4. 4Hz, 1H)， 7. 75 (dd, J = 8. 1,2. 7Hz, 1H) ；MS (ESI+) m/z 351 (M+H)+.實施例1132-環戊基-N-[(2Z)-6-氟-3-(2-甲氧基乙基)_1，3-苯并噻唑-2 (3H)-亞基]乙 酰胺實施例113A6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-3H_苯并噻唑_2_亞基胺氫溴酸鹽如對于實施例12A所述的，處理市售可得的6-氟-苯并噻唑-2-基胺和2_溴乙 基甲基醚，得到標題化合物。MS (ESI+) m/z 227 (M+H)+.實施例113B2-環戊基-N-[(2Z)-6-氟-3-(2-甲氧基乙基)_1，3-苯并噻唑-2 (3H)-亞基]乙 酰胺如對于實施例11所述的，處理實施例113A的產物和環戊基乙酰氯，得到標題 化合物。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ ppm 4. 54 (d, J = 5. 76Hz,2H)7. 65 (t, J = 8. 14Hz, 1H)7. 75 (dd, J = 8. 81，2. 71Hz, 1H) 7. 83 (dd, J = 7. 97，1. 53Hz，2H)7. 97 (dd, J = 8. 14， 1.36Hz，lH)8. 41(d，J = 3. 05Hz, 1H) ；MS (ESI+) m/z337 (M+H)+ ；C17H21FN2O2S 的計算值C， 60. 69 ；Η，6· 29 ；Ν，8· 33.實測值C，60. 67 ；Η，6· 41 ；Ν，8· 25.實施例114Ν-[(2Ζ)-6-氟-3_(2_甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2(3Η)_亞基]_2_四 氫-2Η-吡喃-4-基乙酰胺實施例114Α(四氫-吡喃-4-基)_乙酰氯如對于實施例9Α所述的，處理市售可得的(四氫_吡喃-4-基)_乙酸和草酰氯， 得到標題化合物。MS (DCI/NH3)m/z 159 (M+H)+.實施例114B
N-[6-氟-3-(2_甲氧基乙基)_3H_苯并噻唑-2-亞基]_2_(四氫-吡 喃-4-基)_乙酰胺如對于實施例11所述的，處理實施例113A的產物和實施例114A的產物，得到標 題化合物。1H WR(300MHz，DMS0-d6)Sppm 1. 13-1. 35 (m，2H)，1. 52-1. 66 (m，2H)，2. 05 (d， 1H) ,2. 43 (d, J = 7· 1Ηζ，2Η)，3· 22(s，3H)，3· 72(t，J = 5. 3Hz,2H) ,3. 78-3. 88 (m, 4H), 4. 56 (t, J = 5. 3Hz，2H)，7. 36(td，J = 9. 0，2. 7Hz，1H)，7. 70 (dd，J = 9. 0，4. 2Hz，1H)， 7. 81 (dd, J = 8. 5,2. 7Hz, 1H) ；MS (ESI+)m/z 353 (M+H)+ ；C17H21FN2O3S 的計算值C，57. 94 ；H,
6.01 ；N, 7. 95.實測值:C, 58. 03 ；H, 5. 97 ；N, 7. 87.實施例1155-氟-N-[(2Z)-6-氟-3-(2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]_2_甲
氧基苯甲酰胺使用描述于實施例13中的方法處理實施例113A的產物和5_氟_2_甲氧基-苯 甲酸，得到標題化合物。1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ ppm 3. 23 (s，3H)，3. 72-3. 87 (m，5H)， 4. 65 (t, J = 5. 4Ηζ，2Η)，7· 15 (dd, J = 9. 3,4. 2Hz, 1Η)，7. 37(dd，2H)，7· 64 (dd, J = 9. 2， 3. 4Hz, 1Η) ,7. 77 (dd, J = 9. 2，4. 4Hz，1Η)，7. 88 (dd，J = 8. 1,2. 7Hz, 1Η) ；MS (ESI+) m/z 379 (M+H) + ；C18H16F2N2O3S 的計算值=C, 57. 13 ；H, 4. 26 ；N, 7. 40.實測值=C, 57. 05 ；H, 4. 08 ；N,
7.35.實施例1165-氯-N-[(2Z)-6-氟-3-(2-甲氧基乙基)_1，3_苯并噻唑_2 (3H)-亞基]_2_甲
氧基苯甲酰胺使用描述于實施例13中的方法處理實施例113A的產物和5_氯_2_甲氧基苯甲 酸，得到標題化合物。1H 匪R(300MHz，DMS0-d6) δ ppm 3. 24(s，3H)，3· 79(t, J = 5. 3Ηζ，2Η)， 3. 83(s，3H)，4. 65(t，J = 5. 3Ηζ，2Η)，7· 17 (d, J = 9. 2Hz，1H)，7. 41 (td，J = 9. 1,2. 5Hz, 1H)，7· 52 (dd, J = 8. 8,2. 7Hz, 1H)，7. 78 (dd, J = 9. 0,4. 2Hz, 1H)，7. 83 (d, J = 2. 7Hz, 1H)， 7. 89 (dd, J = 8. 5,2. 7Hz, 1H) ；MS (ESI+)m/z 395 (M+H)+ ；C18H16ClFN2O3S 的計算值:C，54. 75 ； H, 4. 08 ；N, 7. 09.實測值C，54. 29 ；H, 3. 94 ；N, 6. 99.實施例117N- [ (2Z) -3- (2-甲氧基乙基)~4~ 甲基 _5_ 嗎啉 _4_ 基 _1，3-噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2，2，3，3-四甲基環丙烷甲酰胺實施例117A(4-甲基-5-嗎啉-4-基-噻唑-2-基)-2，2，3，3-四甲基環丙烷甲酰胺使用描述于實施例58中的方法處理4-甲基-5-嗎啉_4_基-噻唑_2_基胺(使 用描述于Christopher等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2004,14 (22), 5521-5525中的方法制備的)、N- (3- 二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1_羥基 苯并三唑、三乙胺和2，2，3，3_四甲基環丙烷甲酸的混合物，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 324 (M+H) +·實施例117B[3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-嗎啉-4-基-3H-噻唑-2-亞基]-2，2，3，3-四 甲基環丙烷甲酰胺
使用描述于實施例112B中的方法處理實施例117A的產物，得到標題化合 物。1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ ppm 1· 16 (s，6H)，1· 23 (s，6H)，1· 44 (s，1H)，2· 22 (s，3H)， 2. 70-2. 79 (m, 4H), 3. 24 (s, 3Η), 3. 62 (t, J = 5· 3Hz，2Η)，3· 66—3. 72 (m，4Η)，4· 21 (t，J =
5.4Ηζ,2Η) ；MS (ESI+)m/z 382 (Μ+Η)+.實施例118N-[(2Z)_5H(2-甲氧基乙基)_4_ 甲基 _1，3-噻唑 _2 (3Η)-亞基]_2，2，3， 3-四甲基環丙烷甲酰胺實施例118Α(5-氯-4-甲基-噻唑-2-基)-2，2，3，3-四甲基環丙烷甲酰胺在回流下力口熱 2-氛基-5-氣-2-甲基-嚷唾(Matsuo,Masaaki ；Ogino, Takashi ； Igari, Norihiro ；Seno, Hachiro ；Shimomura, Kyoichi. , EP 412404) (150mg, 0. 81mmol)、2, 2，3，3-四甲基環丙烷碳酰氯(143mg，0. 89mmol)、4-二甲基氨基吡啶(50. Omg, 0. 41mmol) 和三乙胺(226 μ L，1. 62mmol)/15ml的THF的混合物48小時。將混合物冷卻至環境溫度， 用EtOAc稀釋并且用鹽水洗滌。分離各層并且用EtOAc (2X)萃取水相。合并的有機萃取 物被干燥(Na2SO4),過濾，和濃縮。通過硅膠色譜法提純得到標題化合物MS(LC/MS)m/z 273 (Μ+Η) +·實施例118Β(5-氯-3-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基_3Η_噻唑_2_亞基]_2，2，3，3_四甲基環 丙烷甲酰胺根據實施例112Β中描述的方法處理實施例118Α的產物(150mg，0. 55mmol)、 NaH (60 %在礦物油中的分散體、29. Omg, 0. 71mmol)和2-溴乙基甲基醚(57 μ L，
0.61mmol)/20ml 的 2 1THF/DMF 的混合物，而得到標題化合物1HnmrGOOMHz, DMS0-d6) δ 1. 18(s，6H) 1. 23(s，6H) 1. 50 (s，1H) 2. 29 (s, 3H) 3. 25 (s, 3H) 3. 63 (t, J = 5. 3Hz, 2H)4. 27 (t, J = 5. 3Hz，2H) ；MS (DCI/NH3)m/z 331 (M+H)+.實施例119N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_5_ 甲基 _4_ 苯基 _1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]-2，2， 3，3-四甲基環丙烷甲酰胺實施例119A3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-苯基_3H_噻唑_2_亞基胺氫溴酸鹽使用描述于實施例12A中的方法處理5-甲基_4_苯基-噻唑_2_基胺(300mg，
1.58mmol)和2-溴乙基甲基醚(300 μ L, 3. 20mmol)的混合物，得到標題化合物。實施例119B[3-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-4-苯基-3H-噻唑-2-亞基]-2，2，3，3-四甲基 環丙烷甲酰胺根據實施例2B的方法處理實施例119A的產物(290mg，1. 16mmol)、2，2，3， 3-四甲基環丙燒甲酸(182mg，1. 28mmol)、HATU (66 Img, 1. 74mmol)和三乙胺(0. 97mL,
6.96mmol)/15ml 的 DMF 的混合物，而得到標題化合物=1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ 1. 17 (s， 6H) 1. 26(s，6H) 1. 49(s，1H)2. 01 (s，3H)3. 02(s，3H)3. 43(t，J = 6. 0Hz，2H) 4. 06 (t，J = 5. 8Hz，2H) 7. 39-7. 43 (m, 2H) 7. 50-7. 57 (m, 3H) ；MS (DCI/NH3) m/z 373 (M+H) +·
84
實施例120N-[(2Z)-4_(4-氯苯基)-3-(2_ 甲氧基乙基)_5_ 甲基 _1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-2，2，3，3-四甲基環丙烷甲酰胺實施例120A4-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)_5_甲基_3H_噻唑_2_亞基胺氫溴酸鹽根據實施例12A的方法處理4-(4_氯苯基)-5_甲基-噻唑_2_基胺(420mg， 1. 87mmol)和2-溴乙基甲基醚(600 μ L, 6. 40mmol)的混合物，而得到標題化合物=MS (DCI/ NH3) m/z 283 (M+H)+.實施例120B[4- (4-氯苯基)-3- (2-甲氧基-乙基)_5_甲基_3H_噻唑_2_亞基]_2，2，3，3_四 甲基環丙烷甲酰胺根據實施例2B的方法處理實施例120A的產物(156mg，0. 55mmol) ,2,2,3, 3-四甲基環丙燒甲酸(94mg，0. 66mmol)、HATU (479mg, 0. 83mmol)和三乙胺(0. 46mL, 3. 30mmol)/10mL 的 DMF 的混合物，而得到標題化合物=1H NMR (500MHz, DMS0_d6) δ 1. 17 (s， 6H) 1. 25(s，6H) 1. 49(s，1H)2. 00(s，3H)3. 04(s，3H)3. 44(t，J = 5. 8Hz，2H) 4. 04 (t，J = 5. 8Hz，2H) 7. 45 (d, J = 8. 2Hz，2H) 7. 60 (d, J = 8. 5Hz，2H) ；MS (DCI/NH3) m/z 407 (M+H) +·實施例121N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5，6，7_ 四氫-1，3_ 苯并噻唑 _2 (3H)-亞基]-2， 2，3，3-四甲基環丙烷甲酰胺實施例12IA3-(2-甲氧基-乙基)-4，5，6，7-四氫_3H_苯并噻唑_2_亞基胺氫溴酸鹽根據實施例12A的方法處理4，5,6,7-四氫-苯并噻唑_2_基胺(300mg，1. 94mmol) 和2-溴乙基甲基醚(600yL，6.40mmol)的混合物，而得到粗產物形式的標題化合物 MS (LC/MS)m/z 213 (M+H)+.實施例12 IB[3-(2-甲氧基-乙基)-4，5，6，7-四氫_3H_苯并噻唑_2_亞基]_2，2，3，3_四甲 基環丙烷甲酰胺根據實施例2B的方法處理實施例121A的產物(156mg，0. 55mmol)、2，2，3， 3-四甲基環丙燒甲酸(94mg，0. 66mmol)、HATU (479mg, 0. 83mmol)和三乙胺(0. 46mL, 3. 30mmol)/10mL 的 DMF 的混合物，而得到標題化合物=1H NMR (500MHz, DMS0_d6) δ 1. 16 (s， 6H) 1. 23(s，6H) 1. 45 (s, 1H) 1. 69-1. 82(m，4H)2. 43-2. 48 (m, 2H) 2. 54-2. 59(m，2H)3. 24 (s， 3H)3. 60 (t, J = 5. 3Hz，2H)4. 16 (t, J = 5. 3Hz，2H) ；MS (DCI/NH3)m/z 337 (M+H)+.實施例122N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-3，4，5，6_ 四氫 _2H_ 環戊 二烯并[d][l，3]噻 唑-2-亞基]_2，2，3，3-四甲基環丙烷甲酰胺實施例122A(5,6- 二氫-4H-環戊二烯并噻唑_2_基)_2，2，3，3_四甲基環丙烷甲酰胺根據實施例118A的方法處理5，6- 二氫_4H_環戊二烯并噻唑_2_基胺(177mg， 1. 26mmol)、2，2，3，3-四甲基環丙烷甲酸(244mg，1. 52謹ol)、4_ 二甲基氨基吡啶(50. Omg,0. 41mmol)和三乙胺(351 μ L，2. 52mmol) /20ml的THF的混合物，而得到標題化合物 MS (DCI/NH3)m/z 265 (M+H)+.實施例122B[3- (2-甲氧基-乙基)_ (3，4，5，6-四氫-環戊二烯并噻唑_2_亞基)_2，2，3，3_四 甲基環丙烷甲酰胺根據實施例112B的方法處理實施例122A的產物(254mg，0. 95mmol)、NaH(60% 在礦物油中的分散體，50. 0mg，1.22mmol)和2-溴乙基甲基醚(100 μ L，1. 07mmol)/30ml 的 THF/DMF(2/1)的混合物，而得到標題化合物=1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ 1. 16 (s， 6H) 1. 23 (s, 6H) 1. 45 (s, 1H) 2. 31-2. 38 (m, 2H) 2. 72 (t, J = 7. 0Hz,2H)2. 78 (t, J = 7. 2Hz, 2H) 3. 24 (s，3H) 3. 61 (t，J = 5. 3Hz，2H) 4. 15 (t，J = 5. 2Hz，2H) ;MS (DCI/NH3) m/z 323 (M+H) +.實施例123N-[(7Z)-8-(2-甲氧基乙基)-5，8-二氫[1,3]噻唑并[4，5_e] [2，1，3]苯并噁二 唑-7 (4H)-亞基]-2，2，3，3-四甲基環丙烷甲酰胺實施例123A4，5-二氫[1,3]噻唑并[4，5_e] [2，1，3]苯并噁二唑_7_胺氫溴酸鹽向市售可得的5-溴-6，7-二氫-5H-苯并[1,2,5]噁二唑 _4_ 酮(1. Ig, 5. Immol)/ 無水乙醇(60ml)溶液中添加硫脲。在60°C攪拌反應混合物過夜并且然后濃縮。在己烷中 研磨殘余物，得到1.3g(90% )的標題化合物。MS(ESI+)m/z 195 (M+H)+.實施例123BN-4，5_ 二氫[1,3]噻唑并[4，5_e] [2，1，3]苯并噁二唑 _7_ 基 _2，2，3，3-四甲基 環丙烷甲酰胺如實施例118A所述的，處理實施例123A和2，2，3，3_四甲基環丙烷碳酰氯，得到 標題化合物。MS (ESI+) m/z 319 (M+H)+.實施例123CN-[(7Z)-8-(2-甲氧基乙基)-5，8-二氫[1,3]噻唑并[4，5_e] [2，1，3]苯并噁二 唑-7 (4H)-亞基]-2，2，3，3-四甲基環丙烷甲酰胺在DMF (0. 1M)中合并實施例123B的產物(1當量)、叔丁醇鉀(1. 1當量)和2_溴 乙基甲基醚(1當量)并且在SmithSynthesizer 微波中在250°C加熱15分鐘。用EtOAc 稀釋混合物并且用IM NaHCO3水溶液洗滌。分離各相并且水相用EtOAc (3X)萃取。合并的 有機萃取物用Na2SO4干燥，過濾，和濃縮。通過硅膠色譜法提純得到標題化合物和實施例 124 的產物。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ ppm 1· 20 (s，6H)，1· 26 (s，6H)，1· 57 (s，1H)，3· 10 (t, J = 7. 5Ηζ，2Η)，3· 23(s，3H)，3· 26 (t, J = 7. 4Hz，2H)，3· 71 (t，J = 5. 8Hz，2H)，4· 67 (t, J = 5. 8Hz,2H) ；MS (ESI+)m/z 377 (M+H)+.實施例124N-[(7Z)-8-(2-甲氧基乙基)[1，3]噻唑并[4，5_e] [2,1,3]苯并噁 二 唑-7 (8H)-亞基]-2，2，3，3-四甲基環丙烷甲酰胺在實施例123C的合成期間獲得作為副產物的標題化合物。1H NMR (400MHz， DMS0-d6) δ ppm 1. 23 (s，6H)，1. 29 (s，6H)，1. 67 (s，1H)，3. 24 (s，3H)，3. 85 (t，J = 5. 7Hz, 2H)，4· 96 (t, J = 5. 5Ηζ，2Η)，7· 94 (d, J = 9. 2Hz, 1Η)，8· 06 (d, J = 9. 5Hz, 1Η) ；MS (ESI+)m/
86z 374 (M+H)+·實施例1252-乙氧基-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，6_ 二氫呋喃并[3，4_d]噻 唑-2 (3H)-亞基]-苯甲酰胺實施例125A4-溴-二氫呋喃-3-酮根據使用描述于Baker, Tracy J, ffiemer, David F, J. Org. Chem.，1998，63 (8)， 2613-2618中的方法的程序制備標題化合物并且使用描述于實施例125B中的方法被直接 地使用。實施例125B3a-乙氧基_3a，4，6，6a-四氫呋喃并[3，4_d]噻唑_2_基胺使用描述于實施例123A中的方法處理實施例125A的產物和硫脲，得到標題化合 物。MS (ESI+) m/z 189 (M+H)+.實施例125C3a_乙氧基-3-(2-甲氧基-乙基)_四氫呋喃并[3，4_d]噻唑_2_亞基胺使用描述于實施例12A中的方法處理實施例125B的產物和1_溴_2_甲氧基乙烷， 得到標題化合物。MS (ESI+) m/z 247 (M+H)+.實施例125D2-乙氧基-N_[3a-乙氧基-3_(2-甲氧基-乙基)_四氫呋喃并[3，4_d]噻唑_2_亞 基]-苯甲酰胺如對于實施例118A所述的，處理實施例125B的產物和2_乙氧基苯甲酰氯，得到 標題化合物。MS (ESI+) m/z 395 (M+H)+.實施例125E2-乙氧基N-[3_(2-甲氧基乙基)-4，6_ 二氫-3H-呋喃并[3，4_d]噻唑_2_亞 基]-苯甲酰胺向實施例125D的產物(15mg，0. 04mmol)/甲苯(IOml)溶液中添加對甲苯磺酸一 水合物(2mg)。使混合物回流3小時并隨后冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用IM NaHCO3洗 滌，干燥(Na2SO4)，過濾并且濃縮。在 Waters SymmetryC8 柱(40mmX100mm，7 μ m 粒徑)上 使用10%至100%乙腈乙酸銨(IOmM)的梯度在15min內以70ml/min的流速由制備HPLC 提純得到標題化合物。1HNMR(300MHz，DMS0-d6) δ ppm 1. 33(t, J = 7. 0Hz，3H)，3· 24(s，3H)， 3. 65 (t, J = 4. 9Hz，2H)，4· 07 (q, J = 6. 8Hz，2H)，4· 25 (t, J = 5. 1Ηζ，2Η)，4· 96(s，4H)， 6. 92-7. 01(m，lH)，7. 07(d，J = 8. 1Hz，1H)，7. 36-7. 44 (m，1H)，7. 74 (dd，J = 7. 5，1.7Hz， 1H) ；MS (ESI+) m/z 349 (M+H)+.實施例1263-氯-2-氟-N- [ (2Z) -3- (2-甲氧基乙基)-4，5- 二甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-6_(三氟甲基)苯甲酰胺實施例126A3- (2-甲氧基-乙基)-4，5- 二甲基_3H_噻唑_2_亞基胺通過快速柱色譜(Si02，9 1 0. 1 CH2Cl2 CH3OH NH4OH)提純實施例 12A 的產物，而得到標題化合物。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 2. 18 (s，6H) 3. 32 (s，3H) 3. 78 (t，J =5. 10Ηζ，2Η)4· 39 (t, J = 4. 70Ηζ，2Η)9· 45(s，2H) ；MS (DCI/NH3)m/z 187 (M+H)+.實施例126B3-氯-2-氟-N- [3- (2-甲氧基-乙基)_4，5_ 二甲基_3H_噻唑_2_亞基]_6_三 氟甲基-苯甲酰胺向實施例126A 的產物(0. 20g, 1. lmmol)/35mL THF 的懸浮液添加 Et3N(0. 37mL， 2. 7mmol)。將該混合物冷卻至0°C并且經由注射器滴加3-氯-2-氟-6-三氟甲基苯甲酰氯 (Alfa Aesar,0. 35g，1. 3mmol)/5mL THF。在環境溫度攪拌混合物1小時，然后升溫至回流并 且攪拌8小時。然后冷卻混合物至環境溫度并且過濾。在減壓下濃縮該濾液并且通過快速 柱色譜(SiO2, 7 3己烷:EtOAc)提純，而得到標題化合物(0. 20g，0. 50mmol，46%收率)。 1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ ppm 2· 27 (s，3H)，2· 28 (s，3H)，3· 27 (s，3H)，3· 68 (t，J = 4. 7Hz, 2Η)，4. 28-4. 37 (m, 2Η)，7. 37-7. 43 (m, 1H)，7. 44-7. 52 (m, 1H) ；MS (DCI/NH3) m/z 411 (M+H) + ； C16H15ClF4N2O2S 的計算值:C,46. 78 ；H, 3. 68 ；N, 6. 82.實測值:C，46. 83 ；H, 3. 30 ；N, 6. 65.實施例1275-氯-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺向實施例126A的產物(0. 20g，l. 1謹ol)/35mL THF中在0°C經由注射器滴加 Et3N (0. 37mL, 2. 7mmol)，隨后 5-氯-2-三氟甲基-苯甲酰氯(Matrix，0. 26g, 1. 3mmol) /5mL THF。在環境溫度攪拌該混合物1小時，然后升溫至回流并且對其攪拌8小時。然后冷卻 混合物至環境溫度并且過濾。在減壓下濃縮該濾液并且通過快速柱色譜(SiO2,4 1己 烷EtOAc)提純殘余物，而得到標題化合物(0. 23g，0. 57mmol，53%收率)ZH NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 2. 26 (s,3H)，2. 28 (s,3H)，3. 30 (s, 3H)，3· 71 (t，J = 4. 9Hz,2H)，4. 36 (t, J =4. 9Hz，2H)，7· 45(ddd, J = 8. 5,2. 0,0. 7Hz, 1H)，7. 64 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，7. 84 (d, J = 2. OHz，1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 393 (M+H) + ；C16H16ClF3N2O2S 的計算值:C，48. 92 ；Η，4· 11 ；N, 7. 13.實測值:C, 48. 66 ；H, 3. 81 ；N, 7. 01.實施例1282，3- 二氯-N- [ (2Z) _3_ (2_ 甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基-1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基] 苯甲酰胺向實施例 126A 的產物(0. 20g, 1. lmmol)/35mL THF 中添加 Et3N(0. 37mL, 2. 7mmol)。將該混合物冷卻至0°C并且經由注射器滴加2，3_ 二氯苯甲酰氯(Lancaster， 0. 27g，1. 3mmol) /5mL THF。在環境溫度攪拌該混合物1小時，然后升溫至回流并且攪拌3小 時。將混合物冷卻至環境溫度并且用5mL飽和NH4Cl水溶液猝滅并且用IOmL EtOAc稀釋。 分離各層并且萃取水層(2X5mLEt0Ac和2X5mL CH2Cl2)。合并的有機層用lX5mL飽和NaCl 水溶液洗滌，然后用無水Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮，并且通過快速柱色譜(SiO2, 10% CH3OH EtOAc)提純。該材料仍然不純，因此其再次通過快速柱色譜(Si02，1 1己 烷EtOAc)提純，而得到標題化合物(0. 105g，0. 29mmol，27% 收率)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 2. 26 (s,3H)，2. 28 (s,3H)，3. 30 (s, 3H)，3. 76 (t, J = 4. 6Hz,2H)，4. 40 (t, J =4. 2Hz,2H)，7. 23 (t, J = 7. 7Hz, 1H)，7. 49 (dd, J = 8. 0，1. 5Hz, 1H)，7. 72 (dd, J = 7. 6， 1·5Ηζ，1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 359 (M+H) + ;C15H16Cl2N2O2S 的計算值C，50. 15 ;H，4. 49 ;N，7. 80.實測值:C, 50. 17 ；H, 4. 26 ；N, 7. 69.實施例129N- [ (2Z) -3- (2_ 甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]_2，2_ 二甲 基-2，3- 二氫-1-苯并呋喃-7-甲酰胺向實施例 126A 的產物(0. 20g, 1. Immo 1)和 Et3N(0. 45mL，3. 2mmol)/30mLTHF 溶 液中添加2，2-二甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-7-碳酰氯(Acros，0. 34g，1.6mmol)。將 該混合物升溫至回流并且使其攪拌2小時。然后冷卻混合物至環境溫度并且在減壓濃 縮。殘余物用IOmL EtOAc稀釋并且用5mL飽和NH4Cl水溶液洗滌。分離各層并且水層用 2X5mL EtOAc萃取。合并的有機層用無水Na2SO4干燥，過濾，在減壓濃縮并且通過快速柱色 if (SiO2,4 1 己烷:EtOAc)提純，而得到標題化合物(0. 21mmol，0. 57mmol，53%收率)。 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 1. 55(s，6H)，2· 22(s，3H)，2· 27(s，3H)，3· 02(s，2H)，3· 31 (s, 3H)，3· 77-3. 89(m，2H)，4· 33-4. 50(m，2H)，6· 85(t，J = 7. 5Hz, 1Η) ,7. 22 (d, J = 7. 5Hz, 1Η)，8. 00(d，J = 8. 1Ηζ，1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 361 (Μ+Η) + ;C19H24N203S 的計算值C，63. 31 ；H, 6. 71 ；N, 7. 77.實測值:C,63. 19 ；H, 6. 50 ；N, 7. 66.實施例1302，2_ 二氟-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-1，3-苯并二噁茂-4-甲酰胺向實施例 126A 的產物(0. 20g, 1. lmmol)/30mL THF 中添加 Et3N(0. 37mL,
2.7讓01)，隨后2，2-二氟-1，3-苯并二噁茂-4-碳酰氯(Lancaster, 0. 29g，1. 3mmol)。在環 境溫度攪拌該混合物17小時，然后升溫至回流并且使其攪拌另外的4小時。然后冷卻混合 物至環境溫度，并且添加另外的2，2-二氟-1，3-苯并二噁茂-4-碳酰氯(73mg，0. 33mmol) 和Et3N(0. 37mL，2. 7mmol)。將該混合物升溫至回流，在該溫度攪拌其2小時。然后冷卻混 合物至環境溫度，用IOmLEtOAc稀釋并且用5mL飽和NH4Cl水溶液洗滌。分離各層并且水 層用2X5mLEt0Ac萃取。合并的有機層用無水Na2SO4干燥，過濾，在減壓濃縮并且通過快速 柱色譜(Si02，50%己烷EtOAc)提純，得到標題化合物(0. 22g，0. 59mmol，55%收率)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 2. 26(s，3H)，2· 28(s，3H)，3· 32(s，3H)，3· 83 (t, J = 5. IHz，2H)， 4. 44 (t, J = 5. 1Ηζ，2Η)，7· 12 (d, J = 4. 4Hz, 1H)，7· 14 (s，1Η)，7· 89 (dd, J = 6. 6,2. 9Hz, 1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 371 (Μ+Η) + ； C16H16F2N2O4S 的計算值:C，51. 89 ；Η，4· 35 ；N, 7. 56.實測 值:C,52. 27 ；H, 4. 24 ；N, 7. 53.實施例1315-溴-N-[(2Z) _3_ (2_ 甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基-1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]_2， 3- 二氫-1-苯并呋喃-7-甲酰胺如實施例126B 中的，處理實施例 126A 的產物(0. 20g, 1. Immo 1)，Et3N(0. 45mL,
3.2mmol)和 5-溴-2，3-二氫苯并[b]-呋喃-7-碳酰氯(Maybridge，0. 42g, 1. 6mmol)/35mL THF。所得的粗制材料通過快速柱色譜(Si02，7 3己烷EtOAc)提純，得到標題化合物 (0. 16g，0. 39mmol，36 % 收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ ppm 2· 24 (s，3H)，2· 28 (s，3H)， 3. 23 (t，J = 8. 5Hz,2H)，3. 33 (s, 3H)，3. 78-3. 87 (m, 2H)，4. 45-4. 56 (m, 2H)，4. 70-4. 81 (m, 2H) , 7. 35-7. 39 (m, 1H) , 8. 09 (d, J = 2. OHz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 411，413 (Μ+Η) + ； C17H19BrN2O3S · 0. 3Η20 的計算值C，49. 00 ；H, 4. 74 ；N, 6. 72.實測值C，48. 91 ；H, 4. 36 ；N,
896. 57.實施例1322-溴-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基_1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]苯甲 酰胺向實施例 126A 的產物(0. 20g, 1. Immo 1)和 Et3N(0. 3mL，2. 2mmol)/25mLTHF 溶液 中添加2-溴苯甲酰氯(Aldrich,0. 18mL, 1. 4mmol)。在環境溫度攪拌該混合物20小時， 然后在減壓濃縮，殘余物用IOmL EtOAc稀釋并且用5mLNH4Cl洗滌。分離各層并且萃取水 層(2X5mL EtOAc)。合并的有機層用無水Na2SO4干燥，過濾，在減壓濃縮并且用50%己烷/ EtOAc通過重結晶提純，得到0. 18g的標題化合物(0. 49mmol，46%收率)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 2. 26(s，3H)，2· 28(s，3H)，3· 30(s，3H)，3· 78 (t, J = 5. 1Ηζ，2Η)，4· 42 (t, J = 5. 1Ηζ，2Η)，7· 22(dt, J = 7. 8，1. 7Hz, 1Η)，7· 34(dt, J = 7. 5，1. 4Hz, 1Η)，7· 63(dd, J = 8. 0， 1. 2Hz, 1Η)，7· 90(dd, J = 7. 6，1. 9Hz, 1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 369,371 (Μ+Η)+ ；C15H17BrN2O2S 的 計算值:C, 48. 79 ；H, 4. 64 ；N, 7. 59.實測值C，48. 84 ；H, 4. 49 ；N, 7. 40.實施例1332,6- 二氯-N- [ (2Z) _3_ (2_ 甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基] 苯甲酰胺如實施例132 處理實施例 126A 的產物(0. 20g, 1. Immo 1)，Et3N(0. 3mL，2. 2mmol) 和 2，6_ 二氯苯甲酰氯(Aldrich,0. 2mL, 1. 4mmol)/25mL THF，得到標題化合物(0. 12g, 0. 32mmol，30% 收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ ppm 2· 28 (s，6Η)，3· 27 (s，3Η)，3· 74 (t，J =4. 6Hz,2H)，4. 34-4. 44 (m, 2H)，7. 19 (dd, J = 8. 8，6. 8Hz，1H)，7. 28-7. 34 (m, 2H) ；MS (DCI/ NH3) m/z 359 (Μ+Η)+.實施例134N-[(2Z) -3-(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基_1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]喹啉_4_甲 酰胺實施例134A喹啉-4-碳酰氯將4-喹啉甲酸(Aldrich，0. 25g，1. 4mmol)/5mL的亞硫酰氯溶液升溫至回流并且 使其攪拌1小時。然后冷卻混合物至環境溫度并且在減壓濃縮。將該材料溶于IOmL甲苯 并且在減壓濃縮(3X)，得到標題化合物。實施例134BN-[(2Z) -3-(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基_1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]喹啉_4_甲 酰胺向實施例126A 的產物(0. 20g, 1. lmmol)/25mL THF 的懸浮液添加 Et3N(0. 3mL， 2.2mmol)隨后新制的喹啉-4-碳酰氯。將該混合物升溫至回流并且使其攪拌18小時。該 材料然后在減壓下濃縮并且添加IOmL Et0Ac，5mLH20和5mL ΝΗ40Η。分離各層并且水層 用2X5mL EtOAc萃取。合并的有機層用無水Na2SO4干燥，過濾，在減壓濃縮并且通過快速 柱色譜(SiO2, 5% CH30H/Et0Ac)提純，得到標題化合物(0. 12g，0. 35mmol，33 % 收率)。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 2. 32 (d, J = O. 7Ηζ，3Η)，2· 35 (d, J = O. 7Ηζ，3Η)，3· 31(s，3H)， 3. 78 (t, J = 5. 3Ηζ，2Η)，4. 48(t，J = 5. 1Hz，2Η)，7. 65 (ddd，J = 8. 5，7. 0，1. 2Hz，1Η)，7. 80 (ddd, J = 8. 4，6. 9，1. 4Hz, 1H)，8. 00 (d, J = 4. 4Hz, 1H)，8. 06-8. 11 (m, 1H)，8. 84 (ddd, J =8. 5，1. 4,0. 7Hz, 1H)，8· 93 (d, J = 4. 4Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 342 (M+H). ；C18H19N3O2S 的 計算值:C, 63. 32 ；H, 5. 61 ；N, 12. 31.實測值C，63. 23 ；H, 5. 46 ；N, 12. 10.實施例135N-[(2Z) -3-(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基_1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]喹啉_5_甲 酰胺使用描述于實施例134A中的方法，使用5mL SOCl2,將喹啉_5_甲酸(Lancaster，
0.25g，1. 4mmol)轉化為喹啉_5_碳酰氯。如實施例134B處理實施例126A的產物(0. 20g，
1.Immo 1)，Et3N(0. 3mL，2. 2mmol)和喹啉-5-碳酰氯 /30mLTHF，得到標題化合物(0. 18g, 0. 53mmol，49% 收率)。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 2. 30 (d，J = 0. 7Hz，3H)，2. 34 (s，3H)， 3. 31(s,3H),3. 80 (t, J = 5. 1Hz，2H)，4. 49 (t，J = 5. 3Hz,2H) ,7. 60 (dd, J = 8. 6,4. 2Hz, 1H)，7. 83(dd, J = 8. 5,7. IHz, 1H)，8. 15(dt, J = 8. 5，1. OHz, 1H)，8. 40(dd, J = 7. 3，1. 2Hz, 1H) ,8. 87 (dd, J = 4. 1，1. 7Hz，1H)，9. 55 (ddd, J = 8. 8，1. 7，0. 7Hz，1H) ；MS (DCI/NH3) m/ ζ342 (M+H)+ ；C18H19N3O2S 的計算值C，63. 32 ；Η，5· 61 ；N, 12. 31.實測值C，63. 44 ；Η，5· 05 ；N, 12. 10.實施例136Ν-[(2Ζ)-3-(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基_1，3-噻唑_2 (3Η)-亞基]異喹 啉-5-甲酰胺使用描述于實施例134Α中的方法，用5mL的亞硫酰氯，將異喹啉_5_甲酸 (Lancaster, 0. 25g，1. 4mmol)轉化為相應的酰基氯。如實施例134B處理實施例126A的產 物(0. 20g, 1. Immo 1)，Et3N(0. 3ml, 2. 2mmol)和酰基氯 /30mLTHF，得到標題化合物(98mg， 0. 29mmol，27% 收率)？Η NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 2· 31 (s，3H)，2· 35 (s，3Η)，3· 31 (s，3Η)，
3.81 (t, J = 5. 3Ηζ，2Η)，4· 50 (t, J = 5. 3Ηζ，2Η)，7· 76 (dd, J = 7. 5,7. 5Hz, 1Η)，8· 23 (d, J =8. 1Ηζ，1Η)，8· 48 (d, J = 6. 4Hz，1Η)，8. 61 (dd，J = 7. 1，1. 4Hz，1Η)，9. 03 (d, J = 6. IHz, 1Η)，9· 27(d, J= 1. OHz，1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 342 (M+H) + ；C18H19N3O2S 的計算值:C，63. 32 ；H,
5.61 ；N, 12. 31.實測值:C, 62. 97 ；H, 5. 54 ；N, 12. 07.實施例137 N- [ (2Z) -3- (2-甲氧基乙基)-4，5- 二甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]_2，3_ 二 氫-1-苯并呋喃-7-甲酰胺使用描述于實施例134A中的方法，用5mL的亞硫酰氯，將2，3- 二氫苯并呋 喃-7-甲酸(TCI-US，0. 25g，1.4mm0l)轉化為2，3-二氫苯并呋喃-7-碳酰氯。如實施例 134B 處理實施例 126A 的產物(0. 20g, 1. lmmol)，Et3N(0. 3ml, 2. 2mmol)和新制的 2，3-二氫 苯并呋喃-7-碳酰氯/30mL THF。用50%己烷EtOAc通過重結晶提純粗制材料得到標題 化合物(0. 12g，0. 36mmol，34%收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD) δ ppm 2. 25(s,3H) ,2. 30 (s, 3H)，3· 22(t, J = 8. 8Hz，2H)，3· 31(s，3H)，3· 81(t,J = 5. 3Hz，2H)，4· 44(t, J = 5. 3Hz，2H)，
4.64 (t, J = 8. 8Hz，2H)，6· 86 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 32(dd, J = 7. 3，1. 2Hz, 1H)，7. 93(dd, J =8. 0,0. 8Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 333 (M+H)+ ；C17H20N2O3S · 0. IH2O 的計算值:C，61. 09 ；H,
6.09 ；Ν，8· 38.實測值:C,60. 99 ；Η，5· 91 ；Ν，8· 25.實施例138
91
2-氯-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3-噻唑 _2 (3H)-亞基]喹 啉-4-甲酰胺使用描述于實施例134A中的方法，用5mL的亞硫酰氯，將2-氯喹啉_4_甲酸 (TCI-JP，0. 29g，1. 4mmol)轉化為2-氯喹啉-4-碳酰氯。如實施例134B處理實施例126A 的產物(0. 20g, 1. Immo 1)，Et3N(0. 3ml, 2. 2mmol)和 2-氯喹啉 _4_ 碳酰氯 /30mL THF,得 到標題化合物(0. 14g，0. 37mmol，35%收率)。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ ppm 2.33(s，3H)，
2.35(s，3H)，3· 31(s，3H)，3· 78 (t, J = 5. 3Hz，2H)，4· 49 (t, J = 5. 3Hz，2H)，7· 66(ddd, J = 8. 5,7. l，1.4Hz，lH)，7.81(ddd，J = 8. 5,7. 1，1. 4Hz，1H)，7. 94(s，lH)，7. 99 (dt, J = 8. 5，
0.7Hz, 1H) ,8. 83(dd, J = 8. 6，1. 2Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 376 (M+H)+ ；C18H18ClN3O2S 的計算 值:C,57. 52 ；Η，4· 83 ；N, 11. 18.實測值C，57. 44 ；Η，4· 59 ；N, 10. 97.實施例139N- [ (2Ζ) -3- (2_ 甲氧基乙基)_4，5- 二甲基 _1，3_ 噻唑 _2 (3Η)-亞基]_1，2_ 二氫 苊-5-甲酰胺使用描述于實施例134Α中的方法，將苊_5_甲酸(Aldrich，0. 29g，1. 4mmol)/5mL 的亞硫酰氯轉化為苊-5-碳酰氯。如實施例134B處理實施例126A的產物(0. 20g，
1.Immo 1)，Et3N(0. 3ml, 2. 2mmol)和苊 ~5~ 碳酰氯 /30mLTHF,得到標題化合物(87mg， 0. 24mmol，22% 收率)。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ ppm 2. 28 (d，J = 0. 7Hz，3H)，2. 33 (d，J =0. 7Hz，3H)，3· 33(s，3H)，3· 42(s，4H)，3· 84 (t, J = 5. 3Hz，2H)，4· 51 (t, J = 5. 3Hz，2H)，
7.30-7. 36(m，2H)，7. 52(dd，J = 8. 6，7. 0Hz，1H)，8. 43 (d，J = 7. 5Hz，1H)，8. 81 (d，J =
8.8Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 367 (M+H) + ；C21H22N2O2S 的計算值:C，68. 82 ；Η，6· 05 ；Ν，7· 64.實 測值:C,68. 63 ；Η，5· 72 ；Ν，7· 40.實施例1402，3-二氯,-[(22)-3-(2_甲氧基乙基)_5_甲基_1，3_噻唑_2 (3Η)-亞基]苯甲 酰胺實施例140Α3- (2-甲氧基-乙基)-5-甲基-3Η-噻唑_2_亞基胺用約50mL20% K2C03水溶液處理實施例IOA的產物(17. 6g，70mmol)，然后用 EtOAc (3X25ml)萃取混合物。合并的有機層用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓濃縮，得到 標題化合物(5. 9g，34mmol，49%收率)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 2. 03 (d，J= 1. 70Hz, 3H) 3. 36 (s，3H) 3· 62 (t，J = 5. 10Hz，2H) 3. 83 (t，J = 4. 80Hz,2H) 6. 15-6. 21 (m, 1H) ；MS (DCI/ NH3) m/z 173 (M+H)+.實施例140B2，3-二氯,-[(22)-3-(2_甲氧基乙基)_5_甲基_1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]苯甲 酰胺向實施例 140A 的產物(0. 20g, 1. 2mmol)/15mL THF 中添力卩 Et3N(0. 48ml,
3.5mmol)，隨后 2，3- 二氯苯甲酰氯(Lancaster, 0. 31g, 1. 5mmol) /5mL THF 溶液。在 環境溫度攪拌該混合物1小時，然后在減壓濃縮，用5mL飽和NH4Cl水溶液猝滅并且用 EtOAc (3X5mL)萃取。合并的有機萃取物用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓濃縮。所得 的固體從50%己烷/EtOAc中再結晶，得到標題化合物(0. 27g，0. 78mmol，68%收率)。1H匪R (300MHz，CDCl3) δ ppm2· 32 (d，J = 1. 4Hz，3H)，3· 34 (s，3H)，3· 71 (t，J = 5·1Ηζ，2Η)， 4. 34 (t, J = 4. 8Ηζ，2Η)，6. 82-6. 86 (m, 1Η)，7. 22 (t, J = 7. 8Hz, 1Η)，7. 49 (dd, J = 8. 1， 1. 7Hz, 1Η)，7· 73 (dd, J = 7· 5，1. 7Hz, 1Η) ；MS(DCI/NH3)m/z 345 (Μ+Η)+ ；C14H14Cl2N2O2S 的計 算值:C,48. 70 ；Η，4· 09 ；Ν，8· 11.實測值C，48. 39 ；Η，3· 70 ；Ν，7· 94.實施例1415-氯-Ν-[(2Ζ)-3-(2-甲氧基乙基)_5_ 甲基 _1，3_ 噻唑 _2 (3Η)-亞基]_2_ (三氟 甲基)苯甲酰胺使用描述于實施例140Β中的方法處理實施例140Α的產物(0. 20g, 1. 2mmol), Et3N(0. 48ml, 3. 5mmol)和 5-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰氯(Matrix，0. 31g，1. 5mmol)/20mL THF，得到標題化合物(0. 16g，0. 42mmol，36% 收率)。1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ ppm 2. 33 (d, J = O. 7Ηζ，3Η)，3. 34(s，3H)，3. 69 (t, J = 5. 1Ηζ，2Η)，4. 34 (t, J = 4. 6Ηζ，2Η)，6. 85 (s, 1Η)，7. 42-7. 48 (m, 1Η) ,7. 64 (d, J = 8. 5Ηζ，1Η) ,7. 85 (d, J = 2. OHz，1Η) ；MS (DCI/NH3) m/z 379 _)+ ；C15H14ClF3N2O2S 的計算值:C，47. 56 ；H, 3. 73 ；N, 7. 40.實測值:C，47. 31 ；H, 3. 30 ； N, 7. 33.實施例1422-氯-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基-1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]苯甲 酰胺如實施例132 處理實施例 126A 的產物(0. 20g, 1. Immo 1)，Et3N(0. 45ml, 3. 2mmol) 和 2-氯苯甲酰氯(Aldrich，0. 26g，1. 4mmol)/15mL THF，得到標題化合物(0. 13g， 0. 40mmol，37 % 收率)。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ ppm 2· 28 (s，3H)，2· 32 (s，3H)，3· 31 (s， 3Η) ,3. 76(t, J = 5. 3Hz,2H) ,4. 42(t, J = 5. lHz,2H) ,7. 30-7. 46 (m，3H)，7. 77-7. 83 (m，1H)； MS (DCI/NH3)m/z 325 (M+H). ；C15H17ClN2O2S 的計算值:C，55. 46 ；Η，5· 28 ；Ν，8· 62.實測值C， 55. 59 ；Η，4· 81 ；Ν，8· 47.實施例143N-[(2Ζ)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)_4_ 甲基_1，3_ 噻唑 _2 (3Η)-亞基]_2_ 乙 氧基苯甲酰胺實施例143Α5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基_1，3_噻唑_2 (3Η)-亞基胺使5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-基胺(1.5g,8. 8mmol)和2_溴乙基甲基醚(0.91ml, 9. 7mmol)的混合物升溫至85°C并且使其攪拌24小時。粗制材料溶于約5mL的CH2Cl2和 CH3OH的1 1混合物并且添加少量的硅膠。將該混合物濃縮至干燥并且通過快速柱色譜 (SiO2,9 1 0. 1 CH2Cl2 CH3OH NH4OH)提純殘余物，得到標題化合物(1. 0g，4. 4mmol， 50%收率)。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ ppm 1. 41 (s, 9H) 2. 38 (s, 3H) 3. 35 (s, 3H) 3. 66 (t, J = 4. 70Ηζ，2Η)4· 16 (t, J = 4. 70Ηζ，2Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 229 (Μ+Η)+.實施例143ΒN-[(2Ζ)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)_4_ 甲基_1，3_ 噻唑 _2 (3Η)-亞基]_2_ 乙
氧基苯甲酰胺使用描述于實施例129中的方法處理實施例143Α的產物(0. 15g,0. 66mmol), Et3N(0. 28ml, 2. Ommo 1)和 2-乙氧基苯甲酰氯(Aldrich，0. 16g，0. 86mmol)/15mL THF 的混
93合物，得到標題化合物(0. 12g，0. 33mmol，50%收率)。屮 NMR(300MHz，CD3OD) δ ppm 1. 41 (t, J = 7. 1Ηζ，3Η)，1. 45(s，9H)，2· 47 (s，3Η)，3· 31 (s，3Η)，3· 77 (t, J = 5. 3Ηζ，2Η)，4· 11 (q, J =6. 8Ηζ，2Η)，4· 43 (t, J = 5. 3Ηζ，2Η)，6· 95 (dt, J = 7· 5，1. OHz, 1Η)，7· 04 (d, J = 8. IHz, 1Η)，7· 37(ddd，J = 8. 7，6. 9，1. 7Hz，1Η)，7. 78 (dd，J = 7. 6,1. 9Hz, 1Η) ；MS (DCI/NH3)m/ ζ377_)+ ；C20H28N2O3S 的計算值:C，63. 80 ；H, 7. 50 ；N, 7. 44.實測值=C, 64. 19 ；H, 7. 44 ；N, 7. 19.實施例144N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)_4_ 甲基-1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]_2， 3_ 二氯苯甲酰胺使用描述于實施例129中的方法處理實施例143A的產物(0. 15g,0. 66mmol), Et3N (0. 28ml, 2. Ommol)和 2，3-二氯苯甲酰氯(Lancaster, 0. 18g,0. 86mmol)/15mL THF 的混合物，得到標題化合物(0. llg，0. 27mmol，42% 收率)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 1. 43(s，9H)，2· 43(s，3H)，3· 30(s，3H)，3· 74(t，J = 5. 3Hz,2H) ,4. 36 (t, J = 5·3Ηζ，2Η)， 7. 22(dd, J = 8. 0,8. OHz, 1H)，7. 48(dd, J = 8. 1，1. 7Hz, 1H)，7. 72(dd, J = 7. 6，1. 5Hz, 1H)； MS(DCI/NH3)m/z401 (M+H)+ ；C18H22Cl2N2O2S 的計算值:C，53. 87 ；Η，5· 53 ；Ν，6· 98.實測值C， 53. 86 ；Η，5· 37 ；Ν，6· 76.實施例145N- [ (2Ζ) -5-叔丁基-3- (2-甲氧基乙基)-4-甲基 _1，3_ 噻唑 _2 (3Η)-亞基]_5_ 氯 基2-(三氟甲基)苯甲酰胺使用描述于實施例129中的方法處理實施例143Α的產物(0. 15g,0. 66mmol), Et3N(0. 28ml, 2. Ommol)和 5-氯-2-三氟甲基苯甲酰氯(Matrix，0. 17g，0. 86mmol)/15mL THF 的混合物，得到標題化合物(0. 16g，0. 37mmol，56% 收率)。1H 匪R (300MHz，CD3OD) δ ppm 1.46(s，9H)，2.49(s，3H)，3.31(s，3H)，3.70(t，J = 5. 3Hz, 2H), 4. 41 (t, J = 5·3Ηζ，2Η)， 7· 56-7. 62(m，1Η)，7· 71-7. 76(m，2H) ；MS (DCI/NH3)m/z 435 (M+H) + ;C19H22ClF3N2O2S 的計算 值:C, 52. 47 ；H, 5. 10 ；N, 6. 44.實測值C，52. 52 ；H, 4. 94 ；N, 6. 05.實施例146N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_5_甲基_1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]萘甲酰胺使用描述于實施例140B中的方法處理實施例140A的產物(0. 20g, 1. 2mmol), Et3N(0. 48ml, 3. 5mmol)禾Π 1_ 萘甲酰氯(Aldrich，0. 22g，1. 5mmol)/15mL THF，得到標題化 合物(0. 23g，0. 69mmol，60 % 收率)。1H 匪 R (300MHz，CD3OD) δ ppm 2. 36 (d, J=L OHz, 3Η)，3. 35(s，3H)，3. 78(t，J = 5. 4Hz，2Η)，4. 45 (t，J = 5. 1Hz，2Η)，7. 10—7. 15 (m，1Η)， 7. 46-7. 58 (m, 3Η)，7. 88-7. 94 (m, 1Η)，7. 97 (d, J = 8. IHz, 1Η)，8. 17 (dd, J = 7. 3，1. 2Hz， 1Η) ,8. 83-8. 90 (m, 1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 327 (M+H)+;C18H18N2O2S 的計算值C，66. 23;H， 5. 56 ；Ν，8· 58.實測值C，66. 10 ；Η，5· 64 ；Ν，8· 51.實施例147N- [ (2Ζ) -5-叔丁基-3- (2-甲氧基乙基)-4-甲基 _1，3_ 噻唑 _2 (3Η)-亞基]_5_ 氯 基2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例134Α中的方法，用5mL的亞硫酰氯，將5_氯_2_甲氧基苯甲酸 (Aldrich,0. 21g,l. lmmol)轉化為5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯。使用描述于實施例129中的方法處理實施例 143A 的產物(0. 20g，0. 88mmol),Et3N(0. 48ml, 3. 4mmol)和 5-氯-2-甲 氧基苯甲酰氯/15mL THF的混合物，得到標題化合物(0. 13g，0. 32mmol，37 %收率)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppml. 41 (s，9H)，2· 42 (s，3H)，3· 32 (s，3H)，3· 77 (t，J = 5·3Ηζ，2Η)， 3· 90(s，3H)，4· 36 (t, J = 5. 1Ηζ,2Η) ,6. 90 (d, J = 8. 8Hz，1Η)，7. 31 (dd，J = 8. 8,3. IHz, 1Η)，7· 94(d, J = 2. 7Hz, 1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 397 (Μ+Η). ；C19H25ClN2O3S 的計算值:C，57. 49 ；
H,6. 35 ；N, 7. 06.實測值C，57. 51 ；H, 6. 30 ；N, 6. 85.實施例148N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_5_甲基-1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]_2_甲基苯甲酰 胺使用描述于實施例140B中的方法處理實施例140A的產物(0. 20g，1. 2mmol)， Et3N(0. 48ml, 3. 5mmol)禾口ο-甲苯甲酰氯(Aldrich，0. 23g, 1. 2mmol)/15mL THF，得到標題化 合物(0. 26g，0. 90mmol，78%收率)/H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 2. 30(s，3H)，2. 70(s，3H)， 3. 35(s，3H)，3. 74 (t, J = 5. 1Ηζ，2Η)，4· 36 (t，J = 4. 8Hz，2H)，6. 77-6. 81 (m，1H)，7. 23 (t, J =7. 3Hz，2H)，7. 28-7. 35(m，1H)，8. 08-8. 13 (m, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 291 (M+H)+;C15H18N2O2S 的計算值C，62. 04 ；H, 6. 25 ；Ν，9· 65.實測值C，62. 40 ；Η，6· 11 ；Ν，9· 70.實施例1492，3-二氯-N-[(2Ζ)-5-甲基 _3_(四氫呋喃 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻唑 _2 (3Η)-亞 基]苯甲酰胺實施例149Α5-甲基_3-(四氫-呋喃-2-基甲基)-3Η_噻唑-2-亞基胺使2-氨基-5-甲基噻唑(1. Og, 8. 7mmol)和2_(溴甲基)四氫呋喃(Maybridge，
I.1ml, IOmmol)的混合物升溫至85°C并且使其攪拌24小時。然后冷卻混合物至環境溫 度并且通過柱色譜法(Si02，9 1 0. 1 CH2Cl2 CH3OH NH4OH)提純，得到標題化合物 (1. 5g，7. 5mmol，86% 收率)。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 1. 55-1. 70 (m, 1H) 1. 89-2. 01 (m, 2H) 2. 07-2. 20 (m, 1H) 2. 28 (d, J=L 36Hz, 3H) 3. 72-3. 82 (m, 1H) 3. 86-4. 00 (m, 2H) 4. 08-4. 24 (m, 2H) 6. 98-7. 04 (m, 1H) ；MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H) +·實施例149B2，3-二氯-N-[(2Z)-5-甲基 _3_(四氫呋喃 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]苯甲酰胺向實施例 149A 的產物(0. 17g，0. 86mmol) /IOmLTHF 和 ImLDMF 溶液中添加 Et3N(0. 36ml, 2. 6mmol)隨后 2，3-二氯苯甲酰氯(Lancaster，0. 27g，1. 3mmol)。使該混 合物升溫至50°C并且使其攪拌2小時。將混合物冷卻至環境溫度，用IOmL EtOAc稀釋， 并且用IOmL NH4Cl猝滅。分離各層并且水層用2X5mL EtOAc萃取。合并的有機層用無 水Na2SO4干燥，過濾，在減壓濃縮并且通過柱色譜法(Si02，20%己烷/EtOAc)提純，得到 標題化合物(0. 24g，0. 64mmol，75% 收率)。1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ ppm 1. 58-1. 68 (m, 1H)，1. 78-1. 94 (m, 2H)，2. 00-2. 13 (m, 1H)，2. 32 (s,3H)，3. 72-3. 91 (m, 2H)，4. 06-4. 15 (m, 1H) ,4. 24(ddd, J = 14. 0，7. 0，2. 7Hz，1H)，4. 47 (dd，J = 13. 6，2. 7Hz，1H)，6. 91-6. 95 (m， 1H)，7· 22 (t, J = 8. OHz, 1Η)，7. 49 (dd, J = 8. 1，1. 7Hz, 1Η)，7. 72 (dd, J = 7. 5，1. 7Hz, 1Η)； MS (DCI/NH3)m/z 371 (M+H) + ；C16H16Cl2N2O2S 的計算值=C, 51. 76 ；H, 4. 34 ；N, 7. 55.實測值=C,51. 66 ；H, 4. 17 ；N, 7. 46.實施例150N-[(2Z) -3-(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基-1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]_2_甲基苯 甲酰胺使用描述于實施例129中的方法處理實施例126A的產物(0. 20g，1. lmmol)， Et3N(0. 45ml, 3. 2mmol)禾口ο-甲苯甲酰氯(Aldrich，0. 22g, 1. 4mmol)/15mL THF，得到標題化 合物(0. 15g，0. 49mmol，46%收率)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 2. 23 (d，J = O. 7Ηζ，3Η)， 2· 26(s，3H)，2. 70(s，3H)，3. 31(s，3H)，3. 77(t，J = 5. 3Hz,2H) ,4. 35 (t, J = 5.3Hz，2H)，
7.23 (t, J = 7. 5Hz，2H)，7. 27-7. 35 (m, 1H)，8. 08-8. 14 (m, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 305 (M+H)+ ； C16H20N2O2S 的計算值:C,63. 13 ；Η，6· 62 ；Ν，9· 20.實測值:C，63. 43 ；Η，6· 53 ；Ν，9· 14.實施例151N-[(2Ζ)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2 (3Η)_亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例129中的方法處理實施例126Α的產物(0. 20g，1. lmmol)， Et3N(0. 45ml, 3. 2mmol)和苯甲酰氯(Aldrich，0. 16ml，1. 4mmol)/15mLTHF，得到標題化合 物(0. llg，0. 38mmol，35%收率)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 2. 24(s，3H)，2· 27 (d, J = 0. 7Ηζ，3Η)，3. 32(s，3H)，3. 82(t，J = 5. 3Hz，2Η)，4. 41 (t，J = 5. 3Hz，2Η)，7. 38-7. 51 (m， 3Η)，8· 27-8. 34 (m, 2Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 291 (Μ+Η)+ ；C15H18N2O2S 的分析計算值:C，62. 04 ；H, 6. 25 ；N, 9. 65.實測值C，62. 02 ；H, 6. 05 ；N, 9. 56.實施例152 2-氯-4-氟-N- [ (2Z) _3_ (2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基-I，3_ 噻唑-2 (3H)-亞 基]苯甲酰胺使用描述于實施例132中的方法處理實施例126A的產物(0. 20g，1. lmmol)， Et3N(0. 37ml, 2. 7mmol)和 2-氯-4-氟苯-1-碳酰氯(Acros，0. 25g，1. 3mmol)/15mL THF, 得到標題化合物(0. 19g，0. 56mmol，52%收率)。1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ ppm 2. 24(s，3H)， 2. 27(s，3H)，3· 30(s，3H)，3· 76 (t, J = 5. 1Ηζ，2Η)，4· 35 (t, J = 5. 1Ηζ，2Η)，7· 00(ddd, J =
8.5,7. 8,2. 4Hz, 1H), 7. 15(dd, J = 8. 8，2. 4Hz，1H)，8. 04 (dd，J = 8. 8，6. 4Hz，1H) ；MS (DCI/ NH3) m/z 343 (M+H) + ；C15H16ClFN2O2S 的計算值:C，52. 55 ；Η，4· 70 ；Ν，8· 17.實測值:C，52. 60 ； Η，4· 38 ；Ν，8· 06.實施例1532-氯-4-氟-N-[(2Ζ)-3-(2-甲氧基乙基)_5_甲基_1，3_噻唑_2 (3Η)-亞基]苯 甲酰胺使用描述于實施例140Β中的方法處理實施例140Α的產物(0. 17g, 1. Ommol), Et3N(0. 35ml, 2. 5mmol)和 2-氯-4-氟苯-1-碳酰氯(Acros，0. 23g，1. 2mmol)/15mL THF, 得到標題化合物(0. 15g，0. 46mmol，46% 收率)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 2. 32 (d, J =1. 4Ηζ，3Η)，3· 35(s，3H)，3· 73 (t，J = 5. 4Ηζ，2Η)，4· 36 (t, J = 4. 7Ηζ，2Η)，6· 80-6. 84 (m, 1Η)，7· 00(ddd, J = 8. 6,7. 8,2. 5Hz, 1Η)，7. 16 (dd, J = 8. 6,2. 5Hz, 1Η)，8· 04 (dd, J = 8. 8， 6·4Ηζ，1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 329 (M+H) + ;C14H14ClFN2O2S 的計算值C，51. 15 ;H，4. 29 ;N， 8. 52.實測值:C,51. 11 ；Η，3· 90 ；Ν，8· 43.實施例154
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2，5- 二氯-N-[ (2Z) _3_ (2_ 甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基-1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基] 苯甲酰胺使用描述于實施例134A中的方法，用5mL的亞硫酰氯，將2，5- 二氯苯甲酸 (Aldrich,0. 28g,1.4mmol)轉化為2，5-二氯苯甲酰氯。使用描述于實施例132中的方法 處理實施例126A的產物(0. 20g，l. lmmol), Et3N(0. 45ml, 3. 2匪ol)和2，5-二氯苯甲酰氯 /15mL THF，得到標題化合物(0. 10g，0. 28mmol，26%收率)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 2. 25 (d, J=L 0Hz,3H)，2. 28 (d, J=L 0Hz,3H)，3. 31 (s, 3H)，3. 76 (t, J = 5. 3Hz,2H)， 4. 36 (t, J = 5. 3Ηζ，2Η)，7· 28 (d, J = 2. 4Hz, 1Η)，7. 32-7. 36 (m, 1Η)，7· 94 (d, J = 2. 4Ηζ, 1Η) ；MS (DCI/NH3) m/z359 (Μ+Η)+ ；C15H16Cl2N2O2S 的計算值:C，50. 15 ；Η，4· 49 ；Ν，7· 80.實測 值:C,50. 22 ；H, 4. 15 ；N, 7. 63.實施例1552，5-二氯,-[(22)-3-(2_甲氧基乙基)_5_甲基_1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]苯甲 酰胺 使用描述于實施例134A中的方法，用5mL的亞硫酰氯，將2，5- 二氯苯甲酸 (Aldrich,0. 28g,1.4mmol)轉化為2，5-二氯苯甲酰氯。使用描述于實施例129中的方 法處理實施例 140A 的產物(0. 20g，l. lmmol), Et3N(0. 45ml, 3. 2mmol)和 2，5-二氯苯甲 酰氯/15mL THF，得到標題化合物(0. 24g，0. 70mmol，65% 收率)。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ ppm 2. 32 (d, J=L 4Ηζ，3Η)，3· 35(s，3H)，3· 73 (t, J = 5. 1Ηζ，2Η)，4· 37 (t, J = 4. 7Hz, 2H)，6. 83-6. 86 (m, 1H)，7. 28 (dd, J = 8. 5，2. 4Hz，1H)，7. 35 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，7. 94 (d, J =2. 7Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 345 _) + ;C14H14C12N202S 的計算值:C，48. 70 ；Η，4· 09 ；N, 8. 11.實測值:C,48. 60 ；Η，3· 78 ；Ν，8· 02.實施例1565-氯-2-甲氧基-N-[(2Ζ)-3-(2-甲氧基乙基)_5_甲基_1，3-噻唑_2 (3Η)-亞 基]苯甲酰胺使用描述于實施例134Α中的方法，用5mL的亞硫酰氯，將5_氯_2_甲氧基苯甲酸 (Aldrich,0. 28g,1.5mmol)轉化為5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯。使用描述于實施例129中 的方法處理實施例140A的產物(0. 19g，1. lmmol)，Et3N(0. 45ml, 3. 2匪ol)和5-氯-2-甲 氧基苯甲酰氯/15mL THF，得到標題化合物(0. 25g，0. 72mmol，67%收率)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 2. 30 (d, J=L 0Ηζ，3Η)，3· 36(s，3H)，3· 74 (t, J = 5. 1Ηζ，2Η)，3· 90(s，3H)， 4. 36 (t, J = 4. 7Hz，2H)，6· 82 (s, 1H)，6· 90 (d, J = 8. 8Hz, 1Η)，7· 33 (dd, J = 8. 8,2. 7Ηζ, 1Η)，7. 96 (d, J = 2. 7Hz, 1Η) ；MS (DCI/NH3) m/z 341 (Μ+Η)+ ；C15H17ClN2O3S 的計算值C，52. 86 ； H, 5. 03 ；N, 8. 22.實測值C，52. 84 ；H, 4. 72 ；N, 8. 13.實施例1572，3- 二 氯-N-[(2Z)_5-甲基 _3_(四氫 _2H_ 吡喃 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺實施例157A5-甲基-3-(四氫-吡喃-2-基甲基)-3H_噻唑_2_亞基胺使2-氨基-5-甲基噻唑(1. 2g，10. 5mmol)和2_(溴甲基)四氫_2H_吡喃 (Aldrich,!. 5ml, 11. 6mmol)的混合物升溫至85°C并且使其攪拌18小時。將混合物冷卻至環境溫度并且通過快速柱色譜(SiO2，首先10% CH3OH EtOAc然后9 1 0. 1 CH2Cl2 CH3OH NH4OH)提純，得到標題化合物(1. lg，5. 2mmol，49%收率)NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 1. 12-1. 32 (m, 1H) 1. 44-1. 63 (m, 2H) 1. 79-1. 95 (m, 2H) 2. 06 (d, J = 12. 89Hz, 1H) 2. 25 (d, J=L 36Hz,3H) 3. 33-3. 45 (m, 1H) 3. 65-3. 78 (m, 1H) 3. 86-4. 01 (m, 2H) 4. 44 (dd, J= 14. 92,2. 03Hz, 1H)6. 56-6. 65 (m, 1H)9. 48 (s, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 213 (M+H)+.實施例157B2,3- 二 氯-N-[(2Z)_5-甲基 _3_(四氫 _2H_ 吡喃-2-基甲基)_1，3_ 噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺如實施例129 處理實施例 157A 的產物(0. 15g，0. 71mmol)，Et3N(0. 30ml, 2. Immo 1) 和 2，3-二氯苯甲酰氯(Lancaster, 0. 19g,0. 92mmol)/15mL THF，得到標題化合物(0. 14g，
0.36mmol，51% 收率)。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ ppml. 16-1. 33 (m, 1H), 1. 46-1. 56 (m, 3H),
1.64-1. 73 (m, 1Η)，1. 80-1. 92 (m, 1Η)，2. 32 (d, J=L 4Hz,3H)，3. 30-3. 43 (m, 1H)，3. 69 (qt, J = 11. 5，8. 8，2. 0Ηζ，1Η)，3. 91-4. 01(m，2H)，4. 41(dd，J = 13. 9，2. 7Hz，1H)，6. 86 (d，J =1. 4Hz, 1H)，7. 23 (t, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 49 (dd, J = 8. 0，1. 5Hz, 1H)，7. 74 (dd, J = 7. 6， 1. 5Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 385 (M+H)+;C17H18Cl2N2O2S 的計算值C，52. 99 ;H，4. 71 ;N， 7. 27.實測值:C,53. 15 ；Η，4· 72 ；Ν，7· 14.實施例1582-乙氧基-Ν-[(2Ζ)_5-甲基_3_(四氫_2Η_吡喃_2_基甲基)_1，3_噻 唑-2(3Η)_亞基]苯甲酰胺如實施例129 處理實施例 157Α 的產物(0. 15g，0. 71mmol)，Et3N(0. 30ml, 2. Immo 1) 和2-乙氧基苯甲酰氯(Aldrich，0. 18g,0. 92mmol)/15mL THF，得到標題化合物(0. 14g， 0. 39mmol，55%收率)。1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ ppml. 20-1. 32 (m, 1H), 1. 46 (t, J = 7. OHz, 3Η)，1. 50-1. 54 (m, 3Η)，1. 63-1. 79 (m, 1Η)，1. 80-1. 90 (m, 1Η)，2. 29 (s, 3Η)，3. 32-3. 43 (m, 1H)，3. 64-3. 76 (m, 1H)，3. 92-4. 00 (m, 2H)，4. 16 (q, J = 6. 8Hz,2H)，4. 37-4. 47 (m, 1H)， 6. 76-6. 84 (m, 1H) ,6. 93-7. 00 (m，2H)，7. 35 (t, J = 8. 1Hz, 1H)，7. 96 (dd, J = 8. 0，1. 9Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 361 (M+H)+ ；C19H24N2O3S 的計算值=C, 63. 61 ；H, 6. 71 ；N, 7. 77.實測值 C，63. 56 ；H，6. 73 ；N，7. 26.實施例1595-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)_5-甲基_3_(四氫呋喃_2_基甲基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例134A中的方法，用5mL的亞硫酰氯，將5_氯_2_甲氧基苯甲酸 (Aldrich,0. 66g，3. 5mmol)轉化為5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯。使用描述于實施例149B中 的方法處理實施例 149A 的產物(0. 35g，0. 18mmol),Et3N(0. 74ml, 5. 3mmol)和 5-氯-2-甲 氧基苯甲酰氯/20mL THF，得到標題化合物(0. 25g，0. 68mmol，20%收率)。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ ppm 1. 67-1. 78 (m, 1H)，1. 84-1. 96 (m，2H)，2· 00-2. 13 (m, 1H)，2· 34 (d, J=L 4Hz, 3H)，3. 71-3. 81 (m, 1H)，3. 85 (s,3H)，3. 86-3. 93 (m, 1H)，4. 20-4. 42 (m, 3H)，7. 07 (d, J = 9. 2Hz, 1H) ,7. 12-7. 16 (m, 1H) ,7. 39 (dd, J = 8. 8，2. 7Hz，1H)，7. 81 (d，J = 2. 7Hz, 1H)； MS (DCI/NH3)m/z 367 (M+H) + ；C17H19ClN2O3S · 0. 2H20 的計算值:C，55. 12 ；H, 5. 28 ；Ν，7· 56.實 測值:C,54. 90 ；Η，4· 95 ；Ν，7· 55.
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實施例1605-氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) _5_甲基_3_ (四氫_2H_吡喃_2_基甲基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例134A中的方法，用5mL的亞硫酰氯，將5-氯-2-甲氧基苯 甲酸(Aldrich，0. 17g,0. 92mmol)轉化為5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯。使用描述于實施 例 129 中的方法處理實施例 157A 的產物(0. 15g,0. 71mmol), Et3N(0. 30ml, 2. Immo 1)和 5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯/15mL THF的混合物，得到標題化合物(0. llg，0. 29mmol，41%收 率)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppml. 20-1. 36 (m，1H)，1. 48-1. 61 (m，3H)，1. 66-1. 76 (m，1H)， 1. 83-1. 92 (m, 1H)，2. 30 (d, J=L OHz, 3H)，3. 33-3. 44 (m, 1H)，3. 67-3. 77 (m, 1H)，3. 90 (s, 3H), 3. 93-4. 05 (m, 2H), 4. 40 (dd, J = 13. 9,2. 4Hz, 1H) ,6. 83 (s, 1H) ,6. 90 (d, J = 8. 8Hz， 1H) ,7. 32 (dd, J = 8. 8，2. 7Hz，1H)，7. 97 (d，J = 2. 7Ηζ，1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 381(M+H)+ ； C18H21ClN2O3S · 0. 15H20 的計算值:C，56. 36 ；H, 5. 60 ；Ν，7· 30.實測值:C，56. 70 ；Η，5· 41 ；N,
6.91.實施例1612-乙氧基-Ν-[(2Ζ)_5-甲基_3_(四氫呋喃_2_基甲基)_1，3_噻唑_2 (3Η)-亞 基]苯甲酰胺使用描述于實施例149Β中的方法處理實施例149Α的產物(0. 20g，1. Ommol)， Et3N(0. 42ml，3. Ommol)和 2-乙氧基苯甲酰氯(Aldrich，0. 23ml，1. 5mmol)/15mL THF，得 到標題化合物(0. 18g，0. 52mmol，52% 收率)。1H 匪R(300MHz，CD3OD) δ ppm 1. 40 (t, J =
7.0Hz，3H)，1. 64-1. 75 (m, 1H)，1. 83-1. 94(m，2H)，2· 00-2. 12 (m, 1Η)，2· 33 (d, J=L 4Ηζ, 3Η)，3· 70-3. 80 (m, 1Η)，3· 83-3. 93 (m, 1Η)，4· 11 (q, J = 7. 1Ηζ，2Η)，4· 18-4. 27 (m, 1Η)，
4.28-4. 42(m,2H) ,6. 96 (dt, J = 7· 5，1· ΟΗζ，1Η)，7· 04 (d，J = 8. 1Hz，1Η)，7· 09-7. 13 (m， 1Η)，7. 38(ddd，J = 8. 4，7. 4，1. 9Hz，1Η)，7. 77 (dd，J = 7. 6，1. 9Hz，1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 347 (Μ+Η). ；C18H22N2O3S · 0. IH2O 的計算值:C，62. 40 ；Η，6· 40 ；Ν，8· 09.實測值:C，63. 49 ；H,
5.90 ；Ν，7· 84.實施例1625-氯-2-甲氧基-Ν-[(2Ζ)_5-甲基_3_(四氫呋喃_3_基甲基)_1，3_噻 唑-2(3Η)_亞基]苯甲酰胺實施例162Α甲苯-4-磺酸四氫-呋喃-3-基甲基酯按份地在15 分鐘內向四氫-3-呋喃甲醇(Aldrich, 1. Oml, 10. 4mmol)/5mLCH2Cl2 和5mL吡啶溶液中添加對甲苯磺酰氯(3. Og, 15. 6mmol)。在環境溫度攪拌該混合物3小時， 然后添加5mL H2O0分離各層并且萃取水層2X5mL CH2Cl20合并的有機層用Na2SO4干燥， 過濾，在減壓濃縮并且在真空條件(約ImmHg)下干燥，得到標題化合物(2. 62g，10. 2mmol, 98 % 收率)。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ ppm 1. 49-1. 63 (m, 1H) 1. 94-2. 08 (m, 1H) 2. 46 (s, 3H) 2. 52-2. 68 (m, 1H) 3. 49 (dd, J = 9. 16,5. 09Hz, 1H) 3. 64-3. 84 (m, 3H) 3. 88-4. 03 (m, 2H) 7. 36 (d, J = 8. 14Hz，2H) 7. 76-7. 82 (m, 2H) ；MS (DCI/NH3) m/z 257 (M+H) +·實施例162B5-甲基-3_(四氫-呋喃-3-基甲基)-3H_噻唑-2-亞基胺
使實施例162A 的產物(1. 62g, 6. 3mmol)，2_ 氨基 ~5~ 甲基噻唑(0. 72g, 6. 3mmol) 和LiBr(55mg，0. 63mmol)/2mL DMF的混合物升溫至85°C并且使其攪拌16小時。然后使混合 物冷卻至環境溫度，用IOmL CH2Cl2稀釋并且用lX5mL 10% Na2CO3水溶液洗滌。分離各層并 且萃取水層2X5mL CH2Cl20合并的有機層用無水Na2SO4干燥，過濾，在減壓濃縮并且通過柱 色譜法(Si02，9 1 0. 1 CH2Cl2 CH3OH NH4OH)提純，得到標題化合物(0. 31g，1. 6mmol， 25%收率)。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ ppm 1. 61-1. 74 (m，1H) 1. 96-2. 04 (m，1H) 2. 05 (d，J = 1. 36Hz，3H)2. 69-2. 84 (m, 1H) 3. 53 (dd, J = 8. 82，5. 76Hz, 1H) 3. 63 (dd, J = 7. 63，2. 20Hz, 2H) 3. 69-3. 81 (m, 2H) 3. 89 (ddd, J = 8. 31，5. 42Hz，1H) 6. 36-6. 42 (m，1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 199 (M+H)+.實施例162C5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)_5-甲基_3_(四氫呋喃_3_基甲基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例134A中的方法，用5mL的亞硫酰氯，將5_氯_2_甲氧基苯甲酸 (Aldrich,0. 40g，2. Immo 1)轉化為5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯。使用描述于實施例149B中 的方法處理實施例162B的產物(0. 21g，1. lmmol)，Et3N(0. 44ml, 3. 2匪ol)和5-氯-2-甲 氧基苯甲酰氯/15mL THF，得到標題化合物(0. 28g，0. 76mmol，72%收率)。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ ppm 1. 69-1. 83 (m, 1H)，1. 96-2. 09 (m, 1H)，2. 34 (d, J=L 4Hz,3H)，2. 84-3. 00 (m, 1H)，3. 64 (dd, J = 8. 8,5. 1Hz, 1H)，3. 72-3. 81 (m, 2H)，3. 85 (s,3H)，3. 89-3. 99 (m, 1H)， 4. 17-4. 33 (m, 2H)，7. 06 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 14-7. 17 (m, 1H)，7. 39 (dd, J = 8. 8，2. 7Hz, 1H)，7· 84(d, J = 2. 7Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 367 (M+H) + ；C17H19ClN2O3S 的計算值:C，55. 66 ； H, 5. 22 ；N, 7. 64.實測值C，55. 77 ；H, 4. 85 ；N, 7. 26.實施例1632-乙氧基-N-[(2Z)_5-甲基_3_(四氫呋喃_3_基甲基)_1，3_噻唑_2 (3H)-亞 基]苯甲酰胺使用描述于實施例149B中的方法處理實施例162B的產物(0. 17g，0. 86mmol)， Et3N(0. 36ml, 2. 6mmol)和 2-乙氧基苯甲酰氯(Aldrich,0. 15ml, 0. 94mmol)/10mL THF，得 到標題化合物(0. 26g，0. 74mmol，86% 收率)。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ ppm 1. 39 (t, J = 7. 0Hz，3H)，1. 68-1. 82(m，1H)，1. 92-2. 05(m，1H)，2. 34(d，J = 1. 4Hz，3H)，2. 85-3. 02 (m， 1H)，3. 63 (dd, J = 8. 8，5. 4Hz，1H)，3. 70-3. 80 (m, 2H)，3. 88-3. 97 (m, 1H)，4. 12 (q, J =
6.9Hz，2H)，4. 17-4. 33(m，2H)，6. 96(dt，J = 7. 5，1. 0Hz，1H)，7. 05 (d，J = 7. 8Hz，lH)，
7.11-7. 16 (m，1H)，7. 38 (ddd, J = 8. 6，7. 0，1. 7Hz，1H)，7. 79 (dd，J = 7. 8，1. 7Hz，1H); MS (DCI/NH3)m/z 347 (M+H) + ； C18H22N2O3S 的計算值:C，62. 40 ；Η，6· 40 ；N, 8. 09.實測值C， 62. 43 ；Η，6· 29 ；N, 7. 96.實施例1642-乙氧基-N-[(2Z)-3-[2_(2-甲氧基乙氧基)乙基]_5_甲基_1，3_噻 唑-2(3Η)_亞基]苯甲酰胺實施例164Α3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2 (3Η)-亞基胺如實施例157Α處理2_氨基~5~甲基噻唑(1. 5g, 13. Ommo 1)和1_溴~2~(2~甲
100氧基乙氧基)乙烷(Aldrich，2. 0ml, 14. 5mmol)的混合物，得到標題化合物(2. 2g， 10. 9mmol，78 % 收率)。1H 匪R(300MHz，CD3OD) δ ppm 2. 29 (d, J=L 36Hz,3H)3. 34 (s, 3H)3. 49-3. 54(m，2H)3. 60-3. 66(m，2H)3. 80(t，J = 5. 10Hz，2H) 4. 13 (t，J = 4. 80Hz, 2H)6. 99-7. 04 (m, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 217 (M+H)+.實施例164B2-乙氧基-N-[(2Z)-3-[2_(2-甲氧基乙氧基)乙基]_5_甲基_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺如實施例129 處理實施例 164A 的產物(0. 22g, 1. Ommo 1)，Et3N(0. 23ml, 2. Ommo 1) 和2-乙氧基苯甲酰氯(Aldrich,0. 25g, 1. 3mmol)/15mL THF，得到標題化合物(0. 15g,
0.40mmol,40 % 收率)。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ ppml. 40 (t, J = 7. 0Ηζ，3Η)，2· 33 (d, J =1. 4Ηζ,3Η)，3. 31 (s, 3Η)，3. 46-3. 51 (m, 2Η)，3. 58-3. 63 (m, 2Η)，3. 85 (t, J = 5. 3Hz,2H)， 4. 11 (q, J = 6. 8Ηζ，2Η)，4· 40 (t, J = 5. 3Hz，2H)，6· 96 (dt, J = 7· 5，1. OHz, 1Η)，7· 04 (d, J =8. 5Hz, 1Η)，7· 11-7. 15 (m, 1Η)，7. 38(ddd, J = 8. 4,7. 4，1. 9Hz, 1Η)，7. 79 (dd, J = 7. 6，
1.9Hz, 1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 365 (M+H)+ ;C18H24N2O4S 的計算值:C，59. 88 ；Η，6· 86 ；Ν，7· 51.實 測值:C,60. 05 ；H, 6. 81 ；N, 7. 60.實施例1662,3- 二 氯-N-[(2Z)-3-[2_(2-甲氧基乙氧基)乙基]_5_ 甲基 _1，3_ 噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺如實施例129 處理實施例 164A 的產物(0. 22g, 1. Ommo 1)，Et3N(0. 23ml, 2. Ommo 1) 和 2，3-二氯苯甲酰氯(Lancaster, 0. 27g, 1. 3mmol)/15mL THF，得到標題化合物(95mg， 0. 24mmol，24% 收率)。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ ppm2. 36 (d, J = 1· 4Hz，3Η)，3· 31 (s，3Η)， 3. 46-3. 50(m，2H)，3. 57-3. 62(m，2H)，3. 83(t，J = 5. 4Hz,2H) ,4. 40 (t, J = 5. 1Ηζ,2Η), 7. 18-7. 21(m，lH)，7. 33(t，J = 7. 8Hz，1H)，7. 58 (dd，J = 8. 0，1. 5Hz，1H)，7. 64 (dd，J = 7. 6，1. 5Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 389 (M+H)+ ；C16H18Cl2N2O3S 的計算值:C，49. 36 ；Η，4· 66 ；N, 7. 20.實測值:C,48. 98 ；Η，4· 60 ；Ν，6· 99.實施例1675-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[2_(2-甲氧基乙氧基)乙基]_5_甲基-1，3_噻 唑-2(3Η)_亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例134Α中的方法，用5mL的亞硫酰氯，將5_氯_2_甲氧基苯甲酸 (Aldrich,0. 24g,1.3mmol)轉化為5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯。使用描述于實施例129中 的方法處理實施例 164A 的產物(0. 22g，1. Ommo 1)，Et3N(0. 42ml, 3. (kimol)和 5-氯-2-甲 氧基苯甲酰氯/15mL THF，得到標題化合物(0. 21g，0. 55mmol，55%收率)。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ ppm 2. 34 (d, J = 1. 4Hz，3H)，3. 31 (s，3H)，3. 47-3. 52 (m，2H)，3. 59-3. 64 (m，2H)， 3. 86(s，3H)，3. 88(t，J = 5. 4Hz，2H)，4. 41 (t，J = 4. 8Hz，2H)，7. 07 (d，J = 8. 8Hz，lH)， 7. 14-7. 17 (m, 1H)，7. 39 (dd, J = 9. 0,2. 9Hz, 1H)，7. 83 (d, J = 2. 7Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3) m/ z385(M+H)+ ；C17H21ClN2O4S 的計算值:C，53. 05 ；Η，5· 50 ；Ν，7· 28.實測值:C，52. 93 ；Η，5· 61 ； Ν，7· 26.實施例1682-甲氧基-Ν-[(2Ζ)_5-甲基_3_(四氫呋喃_2_基甲基)_1，3_噻唑_2 (3Η)-亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例149B中的方法處理實施例149A的產物(0. 15g，0. 76mmol)， Et3N(0. 32ml, 2. 3mmol)和 ο-茴香酰氯(Aldrich，0. 15ml，1. lmmol)/IOmL THF，得到標題 化合物(88mg，0. 26mmol，35 % 收率)。1H NMR (300MHz，CD3OD) δ ppm 1. 66-1. 76 (m，1H)， 1. 84-1. 95 (m, 2H)，2. 02-2. 12 (m, 1H)，2. 33 (d, J=L 4Hz,3H)，3. 71-3. 79 (m, 1H)，3. 85 (s, 3H)，3. 84-3. 92 (m, 1H)，4. 22-4. 28 (m, 1H)，4. 29-4. 41 (m, 2H)，6. 98 (dt, J = 7. 6，1. OHz, 1H)，7. 07 (dd, J = 8. 5，1. OHz, 1H)，7. 10-7. 12 (m, 1H)，7. 42 (ddd, J = 9. 2，7. 5，2. OHz, 1H)， 7. 85 (dd, J = 7. 8，1. 7Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 333 (M+H)+ ；C17H20N2O3S 的計算值:C，61. 42 ； H, 6. 06 ；N, 8. 43.實測值C，61. 35 ；H, 6. 10 ；N, 8. 28.實施例1691-(1，1- 二 甲丙基)-3-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻 唑-2(3H)_亞基]脲鹽酸鹽實施例169A1-(1，1- 二 甲丙基)-3-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻 唑-2(3H)_亞基]脲向 1，1_ 二甲基丙胺(174mg，2. (kimol)/19ml 的 THF 禾口 Iml 的 N，N-二異丙基乙胺 溶液中添加氯甲酸4-硝基苯基酯(403mg，2.0mmol)。在攪拌下在置于單結點微波中的密 封管中在70°C輻照溶液300秒(最高功率300W)。冷卻所得的溶液至室溫并且添加實施例 12A的3- (2-甲氧基乙基)-4，5- 二甲基-3H-噻唑-2-亞基胺氫溴酸鹽(587mg，2. 2mmol)。 在攪拌下在120°C輻照密封管1800秒。冷卻混合物并且在減壓下除去揮發性組分。在水 和乙酸乙酯之間分配殘余物。分離各相，有機萃取物用無水Na2SO4干燥，過濾，和濃縮。通 過柱色譜法(Si02，0-70%乙酸乙酯/己烷梯度)提純得到標題化合物。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ ppm 0. 76 (t, J = 7Hz，3H) 1. 20(s，6H) 1. 66 (d, J = 7Ηζ，2Η)2· 06(s，3H)2. 11 (s， 3H)3. 30(s,3H)3. 55 (t, J = 5Hz,2H)4. 06 (t, J = 5Hz，2H) 6. 13 (s，1H))，MS (DCI/NH3)m/z 300 (M+H)+.實施例169B1-(1，1- 二 甲丙基)-3-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻 唑-2(3H)_亞基]脲鹽酸鹽向實施例169A的產物/MeOH溶液中添加HCl/Et20溶液。通過過濾分離標題化 合物。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 0. 84 (t, J = 7Hz，3H) 1. 26(s，6H) 1. 65 (q, J = 7Hz, 2H)2. 24(s，6H)3. 24(s，3H)3. 64 (t, J = 5Hz，2H)4. 45(s，2H)，MS (DCI/NH3)m/z 300 (M+H)+. C14H25ClN3O2S 的計算值:C,50. 06Η，7· 80 ；N, 12. 51.實測值:C，50. 11 ；Η，7· 87 ；N, 12. 35.實施例1701- (1，1- 二甲基丙基)-3-[ (2Ζ) -3- (2-甲氧基乙基)-1，3_苯并噻唑_2 (3Η)-亞 基]脲在0°C 向 1,1-二甲基丙胺(0. 60ml, 5. 2mmol)和三乙胺(0. 40ml, 2. 9mmol)/12ml 的THF DMFWl 1混合物溶液中添加氯甲酸對硝基苯基酯(0. 58g，2.9mmol)。30分鐘 后，添加實施例64A的產物(0. 75g，2. 6mmol)和另一等分的三乙胺(0. 40ml, 2. 9mmol)并且 在環境溫度攪拌溶液9小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用水和鹽水洗滌兩次。有機萃取物用硫酸鎂干燥，過濾，和在減壓濃縮。通過柱色譜法提純(Si02，20_40%乙酸乙酯/己烷 梯度)得到 0.06g(8%)的標題化合物。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ ppm 0· 91 (t，J = 7. 46Hz， 3Η)，1. 39(s，6H)，1. 78 (q, J = 7. 46Ηζ，2Η)，3· 28(s，3H)，3· 86 (t, J = 4. 92Hz，2H)，4· 82 (t, J = 4. 58Hz,2H)，7. 46 (t, J = 7. 63Hz, 1H)，7. 58 (t, J = 7. 63Hz, 1H)，7. 64-7. 70 (m, 1H)，
7.75 (d, J = 7. 80Hz, 1H)，9. 06 (s, 1H). MS (DCI/NH3)m/z 322 (M+H) +·實施例1711-[ (2Z) -3- (2-甲氧基乙基)-4，5_ 二甲基 _1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]_3_ (3，3，5， 5-四甲基環己基)脲使用描述于實施例169A中的方法處理實施例12A的產物和3，3，5，5_四甲基環己 胺，得到標題化合物。1H WR(300MHz，DMS0-d6) δ ppm 0. 90 (s, 6H) 1. 02 (s, 6H) 1. 17-1. 27 (m, 1H) 1. 61 (d, J = 12Ηζ，1Η)2· 18-2. 27 (m, 6H) 3. 24 (s, 3H) 3. 62 (t, J = 5Hz，2H) 3. 76-3. 87 (m，J = 5Hz, 2H)3. 98(s，2H)4. 40(s，2H)，MS (DCI/NH3)m/z366 (M+H)+· C19H14ClN3O2S .0· 7CH40 的計算值C， 55. 49，H, 8. 7N, 9. 85.實測值 C, 55. 81H, 8. 37N, 9. 52.實施例1721-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5_ 二甲基-1，3-噻唑-2(3H)_ 亞基]-3_(1-甲 基-3-苯丙基)脲使用描述于實施例169A中的方法處理實施例12A的產物和1_甲基_3_苯基丙 胺，得到標題化合物。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 1. 13 (d, J = 6Hz,3H) 1. 60-1. 82 (m, 2H) 2. 18 (s, 3H) 2. 20 (s, 3H) 2. 55-2. 68 (m,2H)3. 25(s,3H) 3. 53-3. 80 (m,3H)4. 31 (s, 2H) 7. 08-7. 35 (m, 5H)，MS (DCI/NH3) m/z 362 (M+H) +·實施例173N-({[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_4，5_ 二甲基_1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]氨基}羰 基)-L-亮氨酸乙酯使用描述于實施例169A中的方法處理實施例12A的產物和(2S)_2_氨基_4_甲 基戊酸乙酯，得到標題化合物。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 0. 87 (dd, J = 9，6Hz， 6H) 1. 37-1. 50 (m, 1H) 1. 51-1. 65(m，2H) 1. 84(s，3H)2. 17(s，3H)2. 21 (s，3H)3. 22-3. 23 (m, 3H)3. 62(t, J = 5Hz，2H)4. 18-4. 33 (m, 2H) 4. 37-4. 48 (m, 1H)7. 88(d, J = 9Hz, IH)) ,MS (DCI/ NH3) m/z 342 (M+H)+. C16H27N3O3S 的計算值C，56. 26H, 7. 97N, 12. 31.實測值 C, 56. 20H,
8.04N, 12. 31.實施例1741-(1，1-二甲丙基)-3-[(2Z)_5-甲基_3_(四氫吡喃_2_基甲基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]脲使用描述于實施例169A中的方法處理實施例157A的產物和2，2_ 二甲基丙胺， 得到標題化合物。1H NMR(300MHz，DMS0-d6) δ ppm 0. 76 (t，3H) 1. 12-1. 17 (m，1H) 1. 20 (s， 6H) 1. 38-1. 49 (m, J = 3Hz, 3H) 1. 50-1. 59 (m, 1H) 1. 66 (q, J = 7Hz,2H) 1. 75-1. 82 (m, 1H) 2. 12 (s，3H) 3. 22-3. 30 (m, 1H) 3. 54-3. 65 (m, 1H) 3. 80-3. 93 (m, 3H) 6. 19 (s, 1H) 6. 79 (s, 1H)，MS (DCI/NH3)m/z 326 (M+H)+. C16H27N3O2S 的計算值:C，59. 04Η，8· 36N, 12. 91.實測值 C, 59. 06Η，8· 36Ν, 12. 91.
103[1020]實施例1751-(1，2_ 二甲基丙基)-3-[(2Z)_5-甲基_3_(四氫吡喃_2_基甲基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]脲鹽酸鹽根據描述于實施例169A中的方法處理實施例157A的產物和1，2_ 二甲基丙胺， 得到標題化合物。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 0. 81 (dd, J = 7，3Hz，1H) 0· 84-0. 96 (m， 6H) 1. 06 (d, J = 7Hz，3H) 1. 20(t，1H) 1. 34-1. 54(m，3H) 1. 60-1. 76(m，1H) 1. 69-1. 95(m， 2H)2. 28(s，3H)3. 22-3. 37 (m, 1H) 3. 84 (d，J = 11Ηζ，2Η)4· 10-4. 30 (m, 1H) 4. 31-4. 47 (m, 1H) 7. 23-7. 41 (m, 1H) 7. 83-8. 06 (m, IH),), MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H) +· C16H28ClN3O2S 的計算 值:C, 53. 10H, 7. 80N, 11. 16.實測值 C, 52. 73H, 7. 96N, 10. 82.實施例1761-環己基-3-[(2Z)_4，5- 二甲基_3_(四氫吡喃-2-基甲基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]脲實施例176A4，5- 二甲基-3-(四氫吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑_2 (3H)-亞基胺氫溴酸鹽使用描述于實施例12A中的方法處理2-氨基-4，5-二甲基噻唑和2_(溴 甲基)四氫-2H-吡喃的混合物，得到標題化合物1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 1. 13-1. 31 (m, 1H) 1. 36-1. 52 (m, 3H) 1. 64-1. 85 (m, 2H) 2. 18 (d, J = 4Ηζ，6Η)3· 19-3. 33 (m, 1Η)3· 49-3. 63 (m, 1Η)3· 77-3. 89 (m, 1Η)3· 94-4. 02(m，2H)9. 34(s，2H)，)，MS (DCI/NH3) m/z 227 (M+H) +·實施例176B1-環己基-3-[(2Z)_4，5- 二甲基_3_(四氫卩比喃_2_基甲基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]脲使用描述于實施例169A中的方法處理實施例176A的產物和環己胺，得到標題化 合物。1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ ppm 1. 05-1. 29 (m，6H) 1. 37-1. 49 (m，3H) 1. 51-1. 63 (m， 2H) 1. 76 (m, 5H) 2. 06(s，3H)2. 11 (s，3H)3. 19-3. 30 (m, 1H) 3. 56-3. 68 (m, 1H) 3. 70-3. 88 (m, 3H)3. 99 (dd, J = 14，3Hz，1H) 6. 59 (d，J = 8Hz，1H)，)，MS (DCI/NH3)m/z 352 (M+H)+. C18H29N3O2S · 0. IH2O 的計算值:C,61. 19Η，8· 33N, 11. 89.實測值 C, 61. 03Η，8· 45Ν, 11. 69.實施例1771-(4-甲基環己基)-3-[(2Ζ)_5-甲基_3_(四氫吡喃_2_基甲基)_1，3_噻 唑-2(3Η)_亞基]脲使用描述于實施例169Α中的方法處理實施例157Α的產物和4_甲基環己胺，得 到標題化合物。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 0. 88 (dd, J = 12，7Hz，3H) 0· 96 (d，J = 3Hz, 1H) 1. 09-1. 31 (m, 3H) 1. 31-1. 70(m，9H) 1. 69-1. 85(m，2H)2. 12(s，3H)3. 21-3. 29 (m, 1H)3. 55-3. 64 (m, J = 3Hz，2H) 3. 79-3. 95 (m，3H) 6. 62 (t，J = 8Hz，1H) 6. 77-6. 81 (m，J = IHz，1H)，MS (DCI/NH3) m/z 352 (M+H)+實施例1781- (1，1- 二 甲丙基)-3- [ (2Z) _3_ (四氫吡喃 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]脲實施例178A[1037]3-(四氫吡喃-2-基甲基)-1，3_噻唑_2 (3H)-亞基胺氫溴酸鹽使用描述于實施例12A中的方法處理2-氨基噻唑和2_(溴甲基)四氫_2H_吡喃 的混合物，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 199 (M+H) +實施例178B1-(1，1_ 二甲丙基)-3-[(2Z) -3-(四氫吡喃 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]脲使用描述于實施例169A中的方法處理實施例178A的產物和1，1_ 二甲基丙胺， 得到標題化合物。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm 0. 77 (t, J = 7Ηζ，3Η)1· 14-1. 19 (m, 1Η) 1. 21 (s, 6Η) 1. 39-1. 49 (m, 3Η) 1. 50-1. 59 (m, 1Η) 1. 61-1. 72 (m, 2Η) 1. 79 (s, 1Η) 3. 19-3. 28 (m, 1Η)3. 56-3. 68 (m, 1Η) 3. 78-3. 89 (m, 1Η) 3. 92-4. 02 (m,2H)6. 23 (s, 1Η)6. 55 (d, J = 5Ηζ，1Η)7. 08(d，J = 5Hz，1Η)，MS (DCI/NH3)m/z 312 (Μ+Η)+· C15H25N3O2S 的計 算值:C, 57. 85Η, 8. 09Ν, 13. 49 實測值 C, 58. 01H, 8. 23N, 13. 30.實施例179N- [ (2Z) -4，5- 二甲基-3-(四氫 _2H_ 吡喃 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-N' -[(1S)-1，2，2-三甲基丙基]脲使用描述于實施例169A中的方法處理實施例176A的產物和(1S)-1，2，2_三 甲基丙胺，得到標題化合物。1H WR(300MHz，DMS0-d6)Sppm 0. 84(s,9H)0. 98 (d, J = 7Hz，3H) 1. 12-1. 28 (m, 1H) 1. 40-1. 49 (m, 3H) 1. 47-1. 64 (m, J = 13Hz, 1H) 1. 73-1. 84 (m, 1H) 2. 12 (s，3H) 3. 23-3. 30 (m, 1H) 3. 50-3. 68 (m, 2H) 3. 80-4. 03 (m, 3H) 6. 46 (dd, J = 9，3Hz， 1H)6. 80 (dd, J = 5，2Hz，1H)，MS (DCI/NH3)m/z 354 (M+H)+. C18H31N3O2S 的計算值 C, 61. 15H, 8. 84N, 11. 69.實測值 C, 60. 80H, 8. 88N, 11. 69.實施例1801-(2，2- 二 甲丙基)-3-[(2Z) _4，5_ 二甲基 _3_ (四氫吡喃 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻 唑-2(3H)_亞基]脲使用描述于實施例169A中的方法處理實施例176A的產物和2，2_ 二甲基 丙胺，得到標題化合物。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 0. 84(s，9H) 1. 16-1. 28 (m, 1H) 1. 45(s，3H) 1. 56-1. 68 (m, 1H) 1. 76-1. 87 (m, 1H) 2. 06(s，3H)2. 11 (s，3H)2. 77-2. 87 (m, 1H) 2. 90-3. 02 (m, 1H) 3. 15-3. 28 (m, 1H) 3. 60-3. 70 (m, 1H) 3. 72-3. 86 (m, 2H) 3. 94-4. 11 (m, 1H) 6. 58-6. 78 (m, IH),), MS (DCI/NH3)m/z 339 (M+H)+· C17H29N3O2S 的計算值C，60.14H， 8. 61N, 12. 38.實測值 C, 60. 22H, 8. 71N, 12. 35.實施例181N-[(2Z) -3-(四氫-2H-吡喃 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-N' -[(1S)-1，2，2-三甲基丙基]脲使用描述于實施例169A中的方法處理實施例178A的產物和(1S)-1，2，2_三 甲基丙胺，得到標題化合物。1H WR(300MHz，DMS0-d6)Sppm 0. 84(s,9H)0. 99 (d, J = 7Hz，3H) 1. 14-1. 26 (m, J = 11Hz, 1H) 1. 36-1. 49 (m,3H) 1. 52-1. 59 (m, 1H) 1. 74-1. 82 (m, 1H) 3. 20-3. 28 (m, 1H) 3. 52-3. 70 (m, 2H) 3. 78-4. 08 (m, 3H) 6. 46-6. 60 (m, 2H) 7. 10 (t, J = 5Hz, 1H)，MS(DCI/NH3)m/z 326 (M+H)+. C16H27N3O2S 的計算值C，59. 04Η，8· 36N, 12. 91.實測值 C, 59. 08Η，8· 28Ν, 12. 80.[1051]實施例182N-[(2Z)-5-甲基-3_(四氫 _2H_ 吡喃 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻唑-2 (3H)-亞 基]-N' -[(1S)-1，2，2-三甲基丙基]脲使用描述于實施例169A中的方法處理實施例157A的產物和(1S)-1，2，2_三甲 基丙胺，得到標題化合物。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm 0· 84 (s，9H) 0· 98 (d，J = 7Hz, 3H) 1. 11-1. 30 (m, 1H) 1. 45(s，3H) 1. 51 (d，2H)2. 12(s，4H)3. 21-3. 30 (m, 1H) 3. 48-3. 70 (m, 2H) 3. 78-4. 05 (m, 3H) 6. 46 (dd, J = 9，3Hz，1H) 6. 80 (dd，J = 5，2Hz，lH)，MS (DCI/NH3)m/z 339 (M+H)+. C17H29N3O2S 的計算值 C, 60. 14Η，8· 61N, 12. 38.實測值 C, 60. 10Η，8· 81Ν, 12. 02.實施例1831-(4-甲基環己基)-3-[(2Ζ)_4，5-二甲基-3_(四氫吡喃_2_基甲基)_1，3_噻 唑-2(3Η)_亞基]脲使用描述于實施例169Α中的方法處理實施例176Α的產物和4-甲基環己 胺，得到標題化合物。1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ ppm 0· 82-1. 02 (m，4H) 1· 15-1. 29 (m， 3H) 1. 38-1. 51 (m，4H) 1. 52-1. 70(m，4H) 1. 78(s，3H)2. 06(s，3H)2. 11 (s，3H)3. 19-3. 28 (m, 1H)3. 61 (s，1H)3. 69-3. 86 (m, 3H) 3. 98 (dd, J = 14，3Hz，1H)6. 57 (d, J = 8Hz, 1H)，MS (DCI/ NH3) m/z 366 (M+H)+. C18H23N3O2S 的計算值C，62. 45H，8. 55N, 11. 50.實測值 C, 62. 77H, 8. 86N, 1150.實施例184l-(2，2-二甲丙基)-3-[(2Z)_5-甲基_3_(四氫吡喃_2_基甲基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]脲使用描述于實施例169A中的方法處理實施例157A的產物和2，2_ 二甲基丙胺，得 到標題化合物。1H 匪R(300MHz，DMS0-d6) δ ppm 0. 81 (s，9H) 1. 09-1. 26 (m, 1H) 1. 34-1. 59 (m, 4H) 1. 69-1. 87 (m, 1H) 2. 12 (d, J = IHz，3H) 2. 80-2. 98 (m, 2H) 3. 08-3. 27 (m, 1H) 3. 52-3. 67 (m, 1H) 3. 80-4. 06 (m, 3H) 6. 68-6. 76 (m, 1H) 6. 78-6. 90 (m, 1H)，MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H) +· C16H27N3O2S 的計算值:C, 59. 04H, 8. 36N, 12. 91.實測值 C, 58. 89H, 8. 56N, 12. 71.實施例1851-叔丁基-3-[(2Z)_4，5- 二甲基_3_(四氫卩比喃-2-基甲基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]脲使用描述于實施例169A中的方法處理實施例176A的產物和叔丁胺，得到 標題化合物。1H NMR(300MHz，DMS0-d6) δ ppm 1. 13-1. 22 (m, 1H) 1. 27 (s, 9H) 1. 44 (d, J = 4Hz,3H) 1. 60 (d, J = 12Hz，1H) 1. 77 (s，1H) 2. 06 (s，3H) 2. 11 (s，3H) 3. 16-3. 28 (m， 1H) 3. 55-3. 68 (m, 1H) 3. 68-3. 87 (m, 2H) 4. 00 (dd, J = 14，3Hz，1H) 6. 90 (d，J = 9Hz，lH)， MS (DCI/NH3)m/z 326 (M+H)+. C16H27N3O2S · 0. 3H20 的計算值:C，58. 02Η，8· 41N, 12. 70.實測值 C，58. 44Η，8· 12Ν, 12. 41.實施例1861- (1，1- 二 甲丙基)-3- [ (2Ζ) _4，5_ 二甲基 _3_ (四氫呋喃 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻 唑-2(3Η)_亞基]脲實施例186Α4，5- 二甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑_2 (3Η)-亞基胺氫溴酸鹽
106[1067]使用描述于實施例12A中的方法處理2-氨基-4，5- 二甲基噻唑和2_(溴甲 基)四氫呋喃的混合物，得到標題化合物。1H NMR(300MHz，DMS0-d6) δ ppm 1.43-1. 64(m, 1H) 1. 73-2. 00 (m, 3H) 2. 17 (s, 3H) 2. 19 (s, 3H) 3. 53-3. 68 (m, 1H) 3. 71-3. 85 (m, 1Η)3· 91-4. 17(m，3H)9. 34 (s，IH),), MS (DCI/NH3)m/z 212 (M+H)+.實施例186B1- (1，1- 二 甲丙基)-3- [ (2Z) _4，5_ 二甲基 _3_ (四氫呋喃 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻 唑-2(3H)_亞基]脲使用描述于實施例169A中的方法處理實施例186A的產物和1，1_ 二甲基丙胺， 得到標題化合物。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 0. 84(t, J = 7Hz,3H)l. 22-1. 31 (m, 6H) 1. 53-1. 72 (m，3H) 1. 75-1. 86 (m, 1H) 1. 91-2. 05 (m, 1H) 2. 08-2. 20 (m, 1H)2. 24(s, 6H) 3. 55-3. 71 (m, 1H) 3. 76-3. 88 (m, 1H) 4. 09-4. 20 (m, 1H) 4. 30 (s, 1H) 4. 40-4. 54 (m, 1H) 6. 94 (d, J = 9Hz，1H)，MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H) +·實施例1871-(2，2- 二 甲丙基)-3-[ (2Z) -4，5_ 二甲基 _3_ (四氫呋喃-2_ 基甲基)_1，3_ 噻 唑-2(3H)_亞基]脲使用描述于實施例169A中的方法處理實施例186A的產物和2，2_ 二甲基丙胺，得 到標題化合物。1H 匪 R(300MHz，DMS0-d6) δ ppm 0. 86(s，9H) 1. 54-1. 65 (m, 1H) 1. 77-1. 97 (m, 3H) 2. 07 (s, 3H) 2. 10-2. 14(m,3H) 2. 78-2. 97 (m, 2H) 3. 54-3. 65 (m, 1H) 3. 71-3. 85 (m, 2H) 3. 98-4. ll(m，lH)4. 14-4. 31 (m, 1H) 6. 66 (t, J = 7Hz，lH)，MS (DCI/NH3)m/z 326 (M+H)+. C16H27N3O2S 的計算值:C, 59. 04H, 8. 36N, 12. 91.實測值 C, 58. 91H, 8. 64N, 12. 77.實施例1881-[(2Z)-4,5- 二甲基 _3_(四氫吡喃-2-基甲基)_1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-3-(3，3，5，5-四甲基環己基)脲使用描述于實施例169A中的方法處理實施例176A的產物和3，3，5，5_四甲 基環己胺，得到標題化合物。1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ ppm 0· 88 (s，6H) 0· 91-1. 01 (m， 2H) 1. 01-1. 05(m,6H) 1. 20(d, J = 14Hz, 2H) 1. 37-1. 62 (m, 7H) 1. 77 (d, J = 4Hz, 1H) 2. 04-2. 09 (m, 3H) 2. 09-2. 15 (m, 3H) 3. 09-3. 28 (m, 1H) 3. 55-3. 87 (m, 4H) 3. 98 (dd, J = 14，3Hz，1H)6. 56 (d, J = 8Hz, 1H)，MS (DCI/NH3)m/z 408 (M+H)+. C22H37N3O2S · 0. 4H20 的計算 值:C, 63. 7H, 89. 18N, 10. 13.實測值 C, 63. 49H, 8. 93N, 10. 12.實施例189N-[(2Z)-4,5- 二甲基 _3_(四氫呋喃 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-N' -[(1S)-1，2，2-三甲基丙基]脲使用描述于實施例169A中的方法處理實施例186A的產物和(1S)-1，2，2_三 甲基丙胺，得到標題化合物。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 0. 83 (s,9H) 0. 98 (dd, J =7，2Hz，3H) 1. 53-1. 64 (m, 1H) 1. 76-1. 99 (m, 3H) 2. 06(s，3H)2. 11 (s，3H)3. 53-3. 65 (m, 2H) 3. 73-3. 84 (m, 2H) 4. 05-4. 14 (m, 1H) 4. 17-4. 22 (m, 1H) 6. 34-6. 42 (m, 1H)，MS (DCI/NH3) m/z 339 (M+H)+· C17H29N3O2S 的計算值C，60. 14H，8. 61N，12. 38.實測值 C，60. 06H，8. 95N， 12. 29.實施例190[1081 ] N- [ (2Z) -4，5- 二甲基-3-(四氫 _2H_ 吡喃 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-N' _[(1R)-1，2，2-三甲基丙基]脲使用描述于實施例169A中的方法處理實施例176A的產物和(1R)-1，2，2_三甲 基丙胺，得到標題化合物。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 0· 84 (s，9H) 0· 99 (dd，J = 7， 5Hz，3H) 1. 13-1. 30 (m, 1H) 1. 38-1. 50 (m, 3H) 1. 54-1. 68 (m, J = 11Hz, 1H) 1. 74-1. 85 (m, 1H) 2. 06 (s, 3H) 2. 11 (s, 3H) 3. 19-3. 27 (m, 1H) 3. 53-3. 66 (m, 1H) 3. 71-3. 88 (m, 3H)3. 95-4. 12 (m, 1H)6. 37 (d, J = 9Hz, 1H)，MS (DCI/NH3)m/z 354 (M+H)+. C18H31N3O2S 的計算 值:C,61. 15H，9. 04N, 11. 89.實測值 C, 61. 36H，9. 08N, 11. 80.實施例1911-叔丁基-3-[(2Z)_5-甲基_3_(四氫吡喃_2_基甲基)_1，3_噻唑_2 (3H)-亞 基]脲使用描述于實施例169A中的方法處理實施例157A的產物和叔丁胺，得到標題 化合物。1H NMR(300MHz，DMS0-d6) δ ppm 1. 11-1. 22 (m, 1H) 1. 27(s,9H) 1. 42-1. 47 (m, J = 1Hz，3H) 1. 47-1. 60 (m, 1H) 1. 78 (d, J = 5Hz, 1H) 2. 12 (s, 3H) 3. 17-3. 26 (m, 1H) 3. 55-3. 66 (m, J = 6Hz, 1H)3. 80-3. 95(m,3H)6. 34(s, 1H)6. 79(s, 1H) , MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H)+. C16H27N3O2S · 0. 3H20 的計算值:C, 58. 08H, 8. 41N, 12. 70.實測值 C, 58. 44H, 8. 12N, 12. 41.實施例1921-(2，3- 二氯苯基)-3-[(2Z) _4，5_ 二甲基 _3_ (四氫呋喃 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻 唑-2(3H)_亞基]脲使用描述于實施例169A中的方法處理實施例186A的產物和2，3_ 二氯苯胺，得到 標題化合物。1H WR(300MHz，DMS0-d6)Sppm 1. 50-1. 67 (m, 1H) 1. 75-2. 06 (m, 3H) 2. 15 (s, 3H) 2. 18 (s，3H) 3. 57-3. 69 (m, 1H) 3. 72-3. 83 (m, 1H) 3. 83-3. 96 (m, 1H) 4. 10-4. 30 (m, 2H)7. 30 (s, 1H)7. 32 (d, J = 1Hz，1H) 7· 97-8. 03 (m，1H) 8· 22 (s，1H)，MS (DCI/NH3)m/z 400， 401 (M+H)+. C13H23Cl3N3O2S · 0. 3Me0H 的計算值C，54. 15H，8. 23N，14. 20.實測值 C，54. 47H， 7. 91N, 13. 99.實施例193l-(2，2-二甲丙基)-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_4_ 甲基 _1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]脲使用描述于實施例169A中的方法處理實施例5A的產物和2，2_ 二甲基丙胺，得 到標題化合物。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 0. 77 (t, J = 7Hz，3H) 1. 21 (s，6H) 1. 66 (q, J = 7Hz, 2H) 2. 21 (s, 3H) 3. 23 (s, 3H) 3. 57 (t, J = 5Hz,2H)4. 07 (t, J = 5Hz,2H)6. 21 (s, 1H)8. 10 (d, J = 9Hz, 1H)，)，MS (DCI/NH3)m/z 286 (M+H)+. C13H23N3O2S · 0. IMeOH 的計算值C， 54. 70H, 8. 15N, 14. 26.實測值 C, 54. 47H, 7. 91N, 13. 99.實施例194N-[(2Z)-4,5- 二甲基 _3_(四氫呋喃 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-N' _[(1R)-1，2，2-三甲基丙基]脲使用描述于實施例169A中的方法處理實施例186A的產物和(1R)-1，2，2_三 甲基丙胺，得到標題化合物。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 0. 84 (s,9H) 0. 98 (dd, J =7，2Hz，3H) 1. 49-1. 66 (m, 1H) 1. 74-1. 99 (m，3H) 2. 06(s，3H)2. 11 (s，3H)3. 52-3. 67 (m,
1082H)3. 72-3. 88 (m, 2H) 4. 10(dt, J = 14，4Hz，1H) 4. 16-4. 27 (m, 1H)6. 37(dd, J = 10，4Hz，1H)， m/z 339 (M+H)+. C17H29N3O2S 的計算值C，60. 14H，8. 61N，12. 38.實測值 C，60. 18H，8. 88N， 12. 33.實施例195N-[(1S)_1，2-二甲丙基]-N' _[ (2Z) _4，5_ 二甲基 _3_ (四氫呋喃 _2_ 基甲基)_1， 3-噻唑-2 (3H)-亞基]脲使用描述于實施例169A中的方法處理實施例186A的產物和(1S)-1，2，2_三 甲基丙胺，得到標題化合物。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 0. 83 (s,9H) 0. 98 (dd, J =7，2Hz，3H) 1. 52-1. 66 (m, 1H) 1. 75-1. 97 (m, 3H) 2. 06(s，3H)2. 11 (s，3H)3. 51-3. 66 (m, 2H)3. 72-3. 86 (m, 2H) 4. 10 (dt, J = 14，4Hz，1H)4. 19 (s，1H)6. 37 (dd, J = 10，4Hz，1H)，m/z 339 (M+H)+. C17H29N3O2S 的計算值:C，60. 14Η，8· 61N, 12. 38.實測值 C, 60. 06Η，8· 95Ν, 12. 29.實施例1961- (1-氯丙基乙基)-3-[(2Ζ) -4，5_ 二甲基_3_ (四氫呋喃_2_基甲基)_1，3_噻 唑-2(3Η)_亞基]脲使用描述于實施例169Α中的方法處理實施例12Α的產物和1_環丙基乙胺， 得到標題化合物。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 0.05-0. 15 (m, 1H)0. 18-0. 55 (m, 3H) 0. 78-0. 92 (m, 1H) 1. 11 (dd, J = 7, 2Hz, 3H) 1. 51-1. 64 (m, 1H) 1. 75-1. 99 (m, 3H) 2. 07 (s，3H) 2. 12 (s，3H) 3. 06-3. 22 (m, 1H) 3. 61 (dd, 1H) 3. 73-3. 85 (m, 2H) 4. 02-4. 14 (m, 1H) 4. 15-4. 25 (m, 1H) 6. 57-6. 70 (m, 1H) ；m/z 324 (M+H) +· C16H25N3O2S 的計算值C，59. 41H, 7. 79N, 12. 99.實測值 C, 59. 13H, 7. 78N, 12. 88.實施例197l-[(2Z)-5_(2，4- 二 氟苯基)_3_(2-甲氧基乙基)_1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-3-(l，l-二甲丙基)脲實施例197AN-[5-氯-3-(2-甲氧基乙基)_1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]乙酰胺燒瓶裝有2-乙酰氨基 5-氯噻唑(Lancaster，19. 3g，IlOmmol)/200ml 的 2 ITHF/ DMF。向溶液中添加氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，5.44g，142mmol)。在室溫攪拌該 混合物15分鐘，然后添加2-溴乙基甲基醚(18. 3g，131mmol)。使反應混合物升溫至85°C 并且攪拌過夜。在冷卻至室溫后，混合物用乙酸乙酯稀釋并且用水洗滌。有機萃取物被干 燥(MgSO4),過濾，和濃縮。使用0%至100%乙酸乙酯己烷的梯度在SiO2I通過快速色譜 法提純殘余物而得到10. 3g(42% )的標題化合物，更極性的區域異構體(regioisomer) =1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2. 28(s，3H)3. 35(s，3H)3. 65-3. 71 (m，2H)4. 28-4. 36(m，2H)7. 00 (s， 1H) ；MS (ESI+) m/z 235 (M+H)+.實施例197BN-[5_(2，4-二氟苯基)-3_(2-甲氧基乙基)-l，3_噻唑-2(3H)_亞基]乙酰胺燒瓶裝有實施例197A的產物(10. 2g，42. 6mmol)，2，6-二氟苯基硼酸(boronic acid) (8. 08g, 51. Immo 1)，Na2CO3 (64. Oml 的 2M 水溶液，128mmol)和 PdC12 (PPh3) 2 (1. 5g, 2. 13mmol)/100ml的DME/H20/乙醇(7 3 2)。使混合物升溫至85°C并且攪拌過夜。在 冷卻至室溫后，混合物用乙酸乙酯稀釋并且用水洗滌。有機萃取物被干燥(MgSO4),過濾，和濃縮。在SiO2上使用0%至100%乙酸乙酯己烷的梯度通過快速色譜法提純殘余物而得 到 11.5g(86%)的標題化合物屮 NMR(300MHz, CDCl3) δ 2. 17(s,3H)3. 27(s,3H)3. 71 (t, J = 5. 3Hz,2H)4. 37 (t, J = 5. 4Hz, 2H) 7. 17-7. 24 (m, 1H) 7. 38-7. 48 (m, 1H) 7. 64-7. 74 (m, 1H)7. 88 (s, 1H) ；MS (ES I+)m/z 313 (M+H)+.實施例197CN-5- (2,4- 二氟-苯基)-3- (2_甲氧基乙基)_1，3_噻唑_2 (3H)-亞基胺向實施例197B的產物(11. 5g，36. 8mmol)/100ml的THF溶液中添加25ml的5N HCl水溶液。使混合物升溫至40°C并且攪拌過夜。在冷卻至室溫后，除去溶劑在減壓下并 且殘余物用乙酸乙酯稀釋。用飽和NaHCOyK溶液將混合物中和至pH 7，然后用水洗滌。有 機萃取物被干燥(MgSO4)，過濾并且濃縮。在SiO2上使用0%至100%乙酸乙酯己烷的梯 度通過快速色譜法提純殘余物而得到8. 5g(85% )的標題化合物=1H NMR(300MHz,DMSO-(I6) δ 3. 27(s，3H)3. 57 (t, J = 5. 3Ηζ，2Η)3· 86 (t, J = 5. 4Ηζ，2Η)7· 06-7. 14(m，Hz，1Η) 7. 25 (s, 1Η)7· 29 (dd, J = 9. 2,2. 7Ηζ，2Η)7· 34 (dd, J = 5. 9,3. 2Hz, 1Η) 7. 94 (s，1Η) ；MS (ES I+)m/z 271 (M+H) +·實施例197D1- [ (2Z) -5- (2，4- 二氟苯基)-3- (2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2-亞基]-3- (1， 1-二甲丙基)脲使用描述于實施例169A中的方法處理實施例197C的產物和1，1_ 二甲基丙胺的 混合物，得到標題化合物。1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ ppm 0. 78(t, J = 7. 06Hz，3H) 1. 24(s, 6H) 1. 68 (q, J = 7. 67Hz, 2H) 3. 27 (s, 3H) 3. 66 (t, J = 5. 52Hz,2H)4. 20 (t, J = 5. 22Hz, 2H)6. 49 (m, 1H) 7. 16 (td, J = 7. 98，1. 84Hz, 1H) 7. 38 (m, 1H) 7. 58 (m, 1H) 7. 61 (s, 1H)； MS (DCI/NH3)m/z 384 (M+H)+.實施例1981-[(22)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2_ 甲氧基乙基)_1，3_ 噻唑 _2_ 亞基]_3_ (1_ 甲 基丙基)脲使用描述于實施例169A中的方法處理實施例197C的產物和仲丁胺的混合物， 得到標題化合物。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm 0. 84 (t, J = 7. 32Hz,3H) 1. 05 (d, J =6. 41Hz, 3H) 1. 42 (m, 2H) 3. 27 (s, 3H) 3. 59 (m, 1H) 3. 66 (t, J = 5. 49Hz，2H) 4. 21 (t，J = 5. 80Hz，2H)6. 93 (d, J = 8. 54Hz, 1H) 7. 18 (td, J = 8. 24，2. 44Hz, 1H) 7. 39 (m, 1H) 7. 57 (td, J =8. 85,6. 41Hz, 1H) 7. 62(brs, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 370 (M+H)+.實施例1991-環戊基-3-[(2Z)-5_(2，4- 二 氟苯基)-3_(2_ 甲氧基乙基)_1，3_ 噻 唑-2(3H)_亞基]脲使用描述于實施例169A中的方法處理實施例197C的產物和環戊胺的混合物，得 到標題化合物。1H 匪R(500MHz，DMS0-d6) δ ppm 1. 47 (m, 4H) 1. 65 (m, 2H) 1. 80 (m, 2H) 3. 27 (s, 3H)3. 66 (t, J = 5. 49Hz, 2H) 3. 95 (m, 1H) 4. 20 (t, J = 5. 19Hz，2Η) 7. 10 (d，J = 7. 63Hz, 1Η)7· 18 (td, J = 8. 24, 2. 44Hz, 1Η) 7. 39 (m, 1Η) 7. 57 (m, 1Η) 7. 63 (s, 1Η) ；MS (DCI/NH3) m/z 382 (M+H) +·實施例200[1122]l-[(2Z)-5_(2，4- 二 氟苯基)-3-(2_ 甲氧基乙基)_1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-3-(4-甲基環己基)脲使用描述于實施例169A中的方法處理實施例197C的產物和4_甲基環己胺的混 合物，得到標題化合物。1H WR(400MHz，DMS0-d6)Sppm 0. 90 (m, 3H) 0. 98 (m, 2H) 1. 49 (m, 8Η)3· 27(s，3H)3. 66 (m, 2H) 4. 21(m，2H)6. 93(t, J = 8. 90Hz, 1H) 7. 17(td, J = 7. 06，2. 45Hz, 1H) 7. 38 (m, 1H) 7. 56 (m, 1H) 7. 62 (m, 1H)；MS (DCI/NH3)m/z 410 (M+H)+.實施例202N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)_1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]_2_乙氧基苯 甲酰胺實施例202A5-叔丁基噻唑-2-胺向裝備有迪安-斯達克榻分水器的燒瓶中添加3，3- 二甲基丁醛(Aldrich，5. Og, 50mmol)，吡咯烷(Aldrich，4. 4ml,52mmol)和對甲苯磺酸一水合物(IOmg)/環己烷(70ml)。 加熱混合物至回流3小時，除去水并且有機相在減壓濃縮。將殘余物溶解在甲醇(20ml)中 并且冷卻至 0°C。添加硫(Aldrich，1.6g，50mmol)和氨腈(Aldrich，2. lg,50mmol)/ 甲醇 (5ml)溶液。使反應混合物升溫至環境溫度，攪拌12小時，并且在減壓濃縮。通過柱色譜法 提純殘余物(SiO2, 2%甲醇/CH2Cl2),得到標題化合物。MS (ESI+)m/z 157 (M+H)+.實施例202B5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)噻唑_2 (3H)-亞胺氫溴酸鹽根據實施例12A描述的方法處理實施例202A和市售可得的2-溴乙基甲基醚 (Aldrich)的混合物，得到標題化合物。MS (ESI+) m/z 215 (M+H)+.實施例202CN-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)_1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]_2_乙氧基苯 甲酰胺使用描述于實施例58中的方法處理市售可得的2-乙氧基苯甲酸(Aldrich)和 實施例 202B，得到標題化合物。1H NMR(300MHz，二 甲亞砜-d6) δ ppml. 28-1. 36 (m，12H)， 3. 26(s，3H)，3. 71(t，J = 5. 4Hz，2H)，4. 06 (q，J = 6. 9Hz，2H)，4. 31 (t，J = 5. 4Hz，2H)， 6. 95 (td, J = 7. 4,0. 8Hz, 1H), 7. 05 (dd, J = 8. 5，0. 7Hz，1H)，7. 21 (s，1H)，7. 32-7. 42 (m， 1H) ,7. 67 (dd, J = 7. 6,1. 9Hz, IH)) ；MS (ESI+)m/z 363 (M+H)+.實施例2032-乙氧基-N-[(2Z)_5-甲基_3_(四氫_2H_吡喃-4-基甲基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺實施例203A4-甲苯磺酸(四氫-2H-吡喃-4-基)甲酯在15分鐘內按份地向四氫-2H-吡喃-4-基甲醇(Combi-Blocks，2. Og, 17. 2mmol)/10mL的的CH2CljP IOmL的的吡啶溶液中添加對甲苯磺酰氯(3. 5g，18. Immo 1)。 在環境溫度攪拌混合物16小時并且用IOmL的飽和NaHCO3水溶液猝滅。分離各層并且用三 個IOmL部份的CH2Cl2萃取水層。合并的有機萃取物用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓濃縮，得到標題化合物。1H NMR(300MHz，二 甲亞砜-d6) δ ppm 1. 05-1. 25 (m，2H)，1. 40-1. 53 (m， 2H)，1. 73-1. 94 (m, 1H)，2. 43 (s,3H)，3. 14-3. 28 (m, 2H)，3. 71-3. 84 (m, 2H)，3. 88 (d, J =
6.4Hz，2H)，7. 48 (d，J = 8. 5Hz，2H)，7. 79 (d，J = 8. 5Hz，2H) ；MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+NH4) +·實施例203B5-甲基-3_((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)噻唑_2 (3H)-亞胺使實施例203A(1.9g，7. 0mmol)，2-氨基-5-甲基噻唑(0. 80g,7. Ommol)和碘化四 丁銨(1. 3g，3. 5mmol)/3mL的N，N- 二甲基甲酰胺的混合物升溫至85°C并且使其攪拌24小 時。混合物用IOmL的CH2Cl2稀釋，用10% NaHCO3水溶液洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并 且在減壓濃縮。通過柱色譜法(SiO2,10%甲醇/乙酸乙酯，然后9 1 0. 1 CH2Cl2 甲 醇NH4OH)提純得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 213 (M+H)+.實施例203C2-乙氧基-N-[(2Z)_5-甲基_3_(四氫-2H-批喃-4-基甲基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺在環境溫度向實施例203B(0. llg,0. 52mmol)/10mL的四氫呋喃和Iml的N， N-二甲基甲酰胺溶液中添加三乙胺(0. 22ml，1.6mm0l)，隨后2-乙氧基苯甲酰氯(0. llg，
0.57mmol)。將該混合物是升溫至50°C，攪拌3小時，用IOmL的飽和NH4Cl水溶液猝滅， 并且用IOmL的CH2Cl2稀釋。分離各層并且用三個5mL部份的CH2Cl2萃取水層。合并的 有機萃取物用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓濃縮。通過快速柱色譜(Si02，50%己烷/ 乙酸乙酯)提純得到標題化合物。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 1. 46 (t, J = 7. 0Hz，3H)，
1.52-1. 61 (m, 1H)，1. 57 (s, 3H)，2. 14-2. 26 (m, 1H)，2. 29 (d, J=L 4Hz,3H)，3. 36 (dt, J = 11. 7,2. 4Hz，2H)，3. 98(ddd, J = 11. 4,4. 1，1. 5Ηζ，2Η)，4· 06 (d, J = 7. 5Ηζ，2Η)，4· 17 (q, J =6. 8Hz，2H)，6. 59-6. 62(m，lH)，6. 93-7. 01(m，2H)，7. 36(ddd，J = 8. 3，7. 5，1. 9Hz，1H)，
7.97(dd, J = 8. 0，1. 9Hz, 1H) ；MS(DCI/NH3)m/z361 (M+H)+· C19H24N2O3S 的計算值:C，63. 31 ；H, 6. 71 ；N, 7. 77.實測值:C, 63. 27 ；H, 6. 57 ；N, 7. 48.實施例2042,4- 二甲氧基-N-[(2Z)_5-甲基_3_(四氫呋喃_2_基甲基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺實施例204A5-甲基-3-((四氫呋喃-2-基)甲基)噻唑-2 (3H)-亞胺使2-氨基-5-甲基噻唑(lg，8. 7mmol)和2-(溴甲基)四氫呋喃(1. lml，IOmrnol) 的混合物升溫至85°C并且使其攪拌24小時。將混合物冷卻至環境溫度并且通過快速柱色 譜(Si02，10%甲醇/乙酸乙酯，然后9 1 0. 1 CH2Cl2 甲醇NH4OH)提純，得到標題 化合物。MS (DCI/NH3)m/z 199 (M+H)+.實施例204B2，4-二甲氧基苯甲酰氯使2，4-二甲氧基苯甲酸(0. 25g，1.4mm0l)/5mL的50(12溶液升溫至回流并且使 其攪拌2小時。將混合物冷卻至環境溫度并且在減壓濃縮。粗制材料用5mL的甲苯稀釋并 且在減壓濃縮。這種用甲苯稀釋和濃縮被重復另外兩次，從而得到粗制的標題化合物，其被 使用而沒有另外的提純或表征。
112[1155]實施例204C2,4- 二甲氧基-N-[(2Z)_5-甲基_3_(四氫呋喃_2_基甲基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺在環境溫度向實施例204A(0. 18g，0. 91mmol)/10mL的四氫呋喃溶液中添加三乙 胺(0. 38ml, 2. 7mmol)，隨后通過套管添加實施例204B(1. 4mmol)/3mL的四氫呋喃。將該 混合物是升溫至50°C，攪拌3小時，然后用IOmL的飽和NH4Cl水溶液猝滅，并且用IOmL 的CH2Cl2稀釋。分離各層并且用三個5mL部份的CH2Cl2萃取水相。合并的有機萃取物用 無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓濃縮。通過柱色譜法(Si02，50%己烷/乙酸乙酯)提 純得到標題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD) δ ppm 1. 65-1. 79 (m，1H)，1. 84-1. 96 (m，2H)， 1. 99-2. 15 (m, 1H)，2. 31 (d, J=L 4Hz,3H)，3. 71-3. 81 (m, 1H)，3. 84-3. 93 (m, 1H)，3. 85 (s, 3H)，3. 86 (s，3H)，4. 19-4. 42 (m, 3H)，6. 51-6. 62 (m, 2H)，7. 05-7. 10 (m, 1H)，8. 03 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 363 (M+H)+. C18H22N2O4S 的計算值:C，59. 65 ；H, 6. 12 ；N, 7. 73.實 測值:C,59. 47 ；H, 6. 01 ；N, 7. 62.實施例2055-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)_4-甲基_3_(四氫-2H-吡喃_2_基甲基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺實施例205A4-甲基-3_((四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)噻唑_2 (3H)-亞胺使2-氨基-4-甲基噻唑(1.0g，8.8mmOl)和2_(溴甲基)四氫吡喃(1. Iml, 8. Smmol)的混合物升溫至85°C并且使其攪拌24小時。將混合物冷卻至環境溫度，通過柱 色譜法(SiO2,10%甲醇/乙酸乙酯，然后9 1 0. 1 CH2Cl2 甲醇NH4OH)提純粗制材 料，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 213 (M+H)+.實施例205B5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯使2-甲氧基-5-氯苯甲酸(0. 37g，2.0mmol)/10mL的SOCl2溶液升溫至回流并 且使其攪拌2小時。將混合物冷卻至環境溫度并且在減壓濃縮。粗制材料用5mL的甲苯 稀釋并且在減壓濃縮。這種用甲苯稀釋和濃縮被重復另外兩次，從而得到標題化合物。1H 匪R(300MHz，二 甲亞砜-d6) δ ppm 3. 82(s,3H) ,7. 16 (d, J = 8. 8Hz，1H)，7· 49-7. 59 (m，1Η)， 7. 61 (d, J = 2. 7Ηζ，1Η).實施例205C5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)_4-甲基_3_(四氫-2H-吡喃_2_基甲基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺在環境溫度向實施例205A(0. 21g，1. 0mmol)/10mL的四氫呋喃溶液中添加三乙胺 (0. 41ml, 3. Ommol)，隨后通過套管添加實施例205B(2. 0mmol)/5mL的四氫呋喃。將該混合 物是升溫至50°C，攪拌2小時，然后用IOmL的飽和NH4Cl水溶液猝滅，并且用IOmL的CH2Cl2 稀釋。分離各層并且用三個5mL部份的CH2Cl2萃取水相。合并的有機萃取物用無水Na2SO4 干燥，過濾并且在減壓濃縮。通過柱色譜法(Si02，50%己烷/乙酸乙酯)提純得到標題化合 物。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ ppm 1. 31-1. 48 (m，1H)，1. 47-1. 67 (m，3H)，1. 70-1. 82 (m，1H)， 1. 84-1. 98 (m, 1H)，2. 40 (d, J=L OHz, 3H)，3. 26-3. 40 (m, 1H)，3. 82-3. 94 (m, 2H)，3. 87 (s,3H), 4. 00-4. ll(m，lH)，4.42(dd，J = 13. 9，2. 7Hz，1H)，6. 55 (d，J = 1. OHz, 1H), 7. 07 (d, J = 8. 8Hz, 1Η) ,7. 40 (dd, J = 8. 8，2. 7Hz，1Η)，7. 87 (d，J = 2. 7Ηζ，1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 381 (Μ+Η)+. C18H21ClN2O3S 的計算值:C，56. 76 ；Η，5· 56 ；Ν，7· 35.實測值:C，56. 58 ；Η，5· 43 ；N, 7. 19.實施例2065-氯-2-甲氧基-Ν-[(2Ζ)_5-甲基_3_(四氫-2Η-吡喃_4_基甲基)_1，3_噻 唑-2(3Η)_亞基]苯甲酰胺向實施例 203B(0. llg，0. 52mmol)和三乙胺(0. 22ml，1. 6mmol)/IOmL 的四氫呋喃 和Iml的N，N- 二甲基甲酰胺中添加實施例205B(0. 68mmol)/2mL的四氫呋喃。將該混合物 是升溫至50°C，攪拌2小時，然后用IOmL的飽和NH4Cl水溶液猝滅，并且用IOmL的CH2Cl2 稀釋。分離各層并且用三個5mL部份的CH2Cl2萃取水相。合并的有機萃取物用無水Na2SO4 干燥，過濾并且在減壓濃縮。通過快速柱色譜(Si02，50%己烷/乙酸乙酯)提純得到標題 化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD) δ ppm 1. 34-1. 60 (m，4H)，2. 18-2. 32 (m，1H)，2. 34 (d，J = 1. 4Ηζ，3Η)，3· 38 (dt, J = 11. 6,2. 5Hz，2H)，3. 86(s，3H)，3· 94(ddd, J = 11. 6,4. 2，1. 9Hz, 2H), 4. 14 (d, J = 7. 5Hz，2H)，7. 07 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 12 (q, J=L 4Hz, 1H)，7. 40 (dd, J =8. 8,2. 7Hz, 1H), 7. 83 (d, J = 2. 7Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 381 (M+H)+. C18H21ClN2O3S 的計 算值:C, 56. 76 ；H, 5. 56 ；N, 7. 35.實測值C，56. 48 ；H, 5. 46 ；N, 7. 23.實施例2075-氯-2-甲氧基-N-[ (2Z) _3_ (四氫 _2H_ 吡喃-2-基甲基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]苯甲酰胺實施例207A3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)噻唑_2 (3H)-亞胺使2-氨基噻唑(l.Og，IOmmol)禾口 2-(溴甲基)四氫 _2H_ 吡喃(1. 3ml, IOmmol)的 混合物升溫至85°C并且使其攪拌24小時。將混合物冷卻至環境溫度，通過柱色譜法(SiO2, 10%甲醇/乙酸乙酯，然后9 1 0. 1 CH2Cl2 甲醇NH4OH)提純粗制材料，得到標題 化合物。MS (DCI/NH3)m/z 199 (M+H)+.實施例207B5-氯-2-甲氧基-N-[ (2Z) _3_ (四氫 _2H_ 吡喃-2-基甲基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]苯甲酰胺在環境溫度向實施例207A(0. 19g，0. 96mmol)/10mL的四氫呋喃溶液中添加三乙 胺(0. 40ml, 2. 9mmol)，隨后通過套管添加實施例205B(2. 0mmol)/5mL的四氫呋喃。將該 混合物是升溫至50°C，攪拌2小時，然后用IOmL的飽和NH4Cl水溶液猝滅，并且用IOmL 的CH2Cl2稀釋。分離各層并且用三個5mL部份的CH2Cl2萃取水相。合并的有機萃取物用 無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓濃縮。通過柱色譜法(Si02，50%己烷/乙酸乙酯)提 純得到標題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD) δ ppm 1. 20-1. 41 (m，1H)，1. 46-1. 63 (m，3H)， 1. 67-1. 77 (m, 1H)，1. 82-1. 96 (m, 1H)，3. 35-3. 45 (m, 1H)，3. 75-3. 85 (m, 1H)，3. 86 (s,3H)， 3. 89-4. 00 (m, 1H)，4. 19-4. 27 (m, 1H)，4. 38-4. 46 (m, 1H)，6. 91 (d，J = 4. 7Hz, 1H)，7. 08 (d, J =8. 8Hz, 1H)，7. 38 (d, J = 4. 7Hz, 1H)，7. 41 (dd, J = 8. 8，3. IHz, 1H)，7. 85 (d, J = 3. IHz, 1H) ；MS(DCI/NH3)m/z 367 (M+H)+. C17H19ClN2O3S 的計算值:C，55. 66 ；Η，5· 22 ；N, 7. 64.實測值:C,55. 72 ；H, 5. 08 ；N, 7. 55.實施例2085-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)_5-甲基_3_[ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺實施例208A4-甲苯磺酸(R)-(四氫呋喃-2-基)甲酯按份地在15 分鐘內向(R)-四氫糖醇(Lancaster, 1. Og,9. 8mmol)/5mL 的 CH2Cl2 和5mL的吡啶溶液中添加對甲苯磺酰氯(2. 8g，14. 7mmol)。在環境溫度攪拌該混合物3小 時并且用IOmL的飽和NaHCO3水溶液猝滅。分離各層并且用三個5mL部份的CH2Cl2萃取水 層。合并的有機萃取物用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓濃縮，得到標題化合物。MS(DCI/ NH3) m/z 257(Μ+Η)+，274(Μ+ΝΗ4)+·實施例208Β(R)-5-甲基-3-((四氫呋喃-2-基)甲基)噻唑-2 (3Η)-亞胺使實施例208A(1.5g，5. 9mmol)，2-氨基-5-甲基噻唑(0. 68g,5. 9mmol)和碘化四 丁銨(1. Ig, 3. Ommol)/3mL的N，N- 二甲基甲酰胺的混合物升溫至85°C并且使其攪拌48小 時。混合物用IOmL的CH2Cl2稀釋并且溶液用IOmL的飽和NaHCO3水溶液猝滅。分離各層 并且水層用IOmL部份的CH2Cl2萃取兩次。合并的有機萃取物用無水Na2SO4干燥，過濾并 且在減壓濃縮。通過柱色譜法(SiO2,10%甲醇/乙酸乙酯，然后9 1 0. 1 CH2Cl2 甲 醇NH4OH)提純得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 199 (M+H)+.實施例208C5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯使2-甲氧基-5-氯苯甲酸(0. 22g，1.2mmOl)/10mL的SOCl2溶液升溫至回流并 且使其攪拌2小時。將混合物冷卻至環境溫度并且在減壓濃縮。粗制材料用5mL的甲苯 稀釋并且在減壓濃縮。這種用甲苯稀釋和濃縮被重復另外兩次，從而得到標題化合物。1H 匪R(300MHz，二 甲亞砜-d6) δ ppm 3. 82(s,3H) ,7. 16 (d, J = 8. 8Hz，1H)，7· 49-7. 59 (m，1Η)， 7. 61 (d, J = 2. 7Ηζ，1Η).實施例208D5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)_5-甲基_3_[ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺在環境溫度向實施例208B(0. 23g，1. 2mmol)/10mL的四氫呋喃溶液中添加三乙胺 (0. 49ml, 3. 5mmol)，隨后通過套管添加實施例208C(1. 2mmol)/5mL的四氫呋喃。將該混合 物是升溫至50°C并且使其攪拌3小時，用IOmL的NH4Cl猝滅，用IOmL的CH2Cl2稀釋。分 離各層并且用三個5mL部份的CH2Cl2萃取水層。合并的有機萃取物用無水Na2SO4干燥， 過濾并且在減壓濃縮。通過快速柱色譜(Si02，l 1 1己烷乙酸乙酯CH2Cl2)提 純得到標題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD) δ ppm 1. 64-1. 79 (m，1H)，1. 84-1. 96 (m，2H)， 2. 00-2. 14 (m, 1H)，2. 34 (d, J=L 4Hz,3H)，3. 69-3. 81 (m, 1H)，3. 84-3. 93 (m, 1H)，3. 85 (s, 3H), 4. 20-4. 43 (m, 3H), 7. 07(d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 14(q, J = 1. IHz, 1Η)，7. 39(dd, J = 9. 0， 2. 9Hz, 1H)，7· 81 (d, J = 2. 7Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 367 (M+H)+. C17H19ClN2O3S 的計算值C， 55. 66 ；H, 5. 22 ；N, 7. 64.實測值C，55. 42 ；H, 5. 08 ；N, 7. 58.
115[1194]實施例2095-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)_5-甲基_3_[ (2S)-四氫呋喃_2_基甲基]_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺實施例209A4-甲苯磺酸⑶_(四氫呋喃-2-基)甲酯按份地在15 分鐘內向(S)-四氫糖醇(Codexis，1. 6g，15. 2mmol)/5mL 的 CH2Cl2 禾口 5mL的吡啶溶液中添加對甲苯磺酰氯(4. 3g，22. 8mmol)。在環境溫度攪拌混合物3小時并 且用IOmL的飽和NaHCO3水溶液猝滅。分離各層并且用三個5mL部份的CH2Cl2萃取水層。 合并的有機萃取物用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓濃縮，得到標題化合物。MS(DCI/NH3) m/z 257 (M+H) +，274 _H4) +·實施例209B(S)-5-甲基-3-((四氫呋喃-2-基)甲基)噻唑-2 (3H)-亞胺使實施例209A(1. 6g，6. lmmol)，2_ 氨基 _5_ 甲基噻唑(0. 7g，6. Immo 1)和碘化四 丁銨(2. 3g，6. lmmol)/5mL的N，N- 二甲基甲酰胺的混合物升溫至85°C并且使其攪拌18小 時。混合物用IOmL的CH2Cl2稀釋，用10% NaHCO3水溶液洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并 且在減壓濃縮。通過柱色譜法(SiO2,10%甲醇/乙酸乙酯，然后9 1 0. 1 CH2Cl2 甲 醇NH4OH)提純得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 199 (M+H)+.實施例209C5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)_5-甲基_3_[ (2S)-四氫呋喃_2_基甲基]_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺如實施例208D 處理實施例 209B(0. 32g, 1. 6mmol)，三乙胺(0. 67ml, 4. 8mmol) 和實施例205B (1. 9mmol) /20ml的四氫呋喃，得到標題化合物。1HNMR (300MHz，CD3OD) δ ppm 1. 64-1. 79(m，1H)，1. 84-1. 96(m，2H)，2. 00-2. 13(m，1H)，2. 34(d，J = 1.4Hz，3H)， 3. 71-3. 81 (m, 1H)，3. 84-3. 93 (m, 1H)，3. 85 (s, 3H)，4. 20-4. 43 (m, 3H)，7. 07 (d, J = 8. 8Hz, 1Η)，7· 14 (q，J = 1. 4Hz, 1Η) ,7. 39 (dd, J = 9. 0，2. 9Hz，1Η)，7. 81 (d，J = 2. 7Ηζ，1Η)； MS (DCI/NH3) m/z367 (M+H)+. C17H19ClN2O3S 的計算值:C，55. 66 ；H, 5. 22 ；Ν，7· 64.實測值C， 55. 48 ；Η，4· 96 ；N, 7. 52.實施例2102,2,3,3-四氟甲基_Ν_[ (2Ζ) _5_甲基_3_(四氫呋喃_2_基甲基)_1，3_噻 唑-2(3Η)_亞基]環丁烷甲酰胺如實施例208D 處理實施例 204Α(0. 20g, 1. Ommol)，三乙胺(0. 42ml, 3. Ommo 1)和 2,2,3,3-四氟-1-(甲基)環丁烷碳酰氯(ABCR，0· 27g, 1. 3mmol)/15ml的四氫呋喃，得到 標題化合物。1H 匪R(300MHz，CD3OD) δ ppm 1· 53 (s，3H)，1· 62-1. 73 (m，1H)，1· 81-1. 93 (m， 2H)，1. 95-2. 10 (m, 1H)，2. 27-2. 44 (m, 1H)，2. 32 (d, J=L 4Hz,3H)，3. 33-3. 43 (m, 1H)， 3. 69-3. 79 (m, 1H)，3. 80-3. 90 (m, 1H) ,4. 20-4. 36 (m，3H)，7. 11 (dd, J=L 4,0. 7Hz, 1H)； MS (DCI/NH3)m/z 367 (M+H)+. C15H18F4N2O2S 的計算值C，49. 17 ；H, 4. 95 ；N, 7. 65.實測值=C, 49. 27 ；H, 4. 88 ；N, 7. 58.實施例2115-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)_5-甲基_3_ (氧雜環丁烷_2_基甲基)_1，3_噻唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺實施例2 IlA4-甲苯磺酸氧雜環丁烷-2-基甲酯按份地在15分鐘內向2-羥甲基氧雜環丁烷(TCI-US，2. 0g，23mmol)/10mL的 CH2Cl2和IOmL的吡啶溶液中添加對甲苯磺酰氯(6. 5g,34mmol)。在環境溫度攪拌該混合物 3小時并且用IOmL的飽和NaHCO3水溶液猝滅。分離各層并且用三個5mL部份的CH2Cl2萃取 水層。合并的有機萃取物用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓濃縮。通過柱色譜法(SiO2, 70%己烷/乙酸乙酯)提純得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 243 (M+H)+，260 (M+NH4)+.實施例2 IlB5-甲基-3-(氧雜環丁烷-2-基甲基)噻唑-2(3H)_亞胺使實施例211A(1. lg，4. 6mmol)，2-氨基-5-甲基噻唑(0. 53g,4. 6mmol)和碘化四 丁銨(0. 85g，2. 3mmol)/5mL的N，N-二甲基甲酰胺的混合物升溫至85°C并且使其攪拌18小 時。混合物用IOmL的CH2Cl2稀釋，用10% NaHCO3水溶液洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并 且在減壓濃縮。通過柱色譜法(SiO2,10%甲醇/乙酸乙酯，然后9 1 0. 1 CH2Cl2 甲 醇NH4OH)提純得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 185 (M+H)+.實施例2IlC5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)_5-甲基_3_ (氧雜環丁烷_2_基甲基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺如實施例208D 處理實施例 211B(0. 26g，1. 4mmol)，三乙胺(0. 59ml, 4. 2mmol)和 實施例205B(1. 7mmol)/15ml的四氫呋喃，得到標題化合物。1HnmrGOOMHz, CD3OD) δ ppm 2. 35 (d, J=L 4Hz,3H)，2. 43-2. 59 (m, 1H)，2. 70-2. 85 (m, 1H)，3. 85 (s, 3H)，4. 37-4. 51 (m, 2H), 4. 57-4. 71 (m, 2H), 5. 15-5. 25 (m, 1H), 7. 06 (d, J = 9. 2Hz，1H)，7. 18 (q，J = 1. 1Hz, 1H) ,7. 39 (dd, J = 8. 8,2. 7Hz, 1H), 7. 79 (d, J = 2·7Ηζ，1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 353 (M+H)+. C16H17ClN2O3S 的計算值:C, 54. 46 ；H, 4. 86 ；N, 7. 94.實測值C，54. 41 ；H, 4. 88 ；N, 7. 80.實施例2125-氯-N_[ (2Z) -3-(1,3- 二氧戊環 _2_ 基甲基)_5_ 甲基-1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-甲氧基苯甲酰胺實施例212A3-((1，3-二氧戊烷-2-基)甲基)_5_甲基噻唑_2 (3H)-亞胺使2-氨基-5-甲基噻唑(lg，8. 7mmol)和2_溴甲基-1，3_ 二氧戊烷(0.98ml， 9. 6mmol)的混合物升溫至85°C并且使其攪拌18小時。將混合物冷卻至環境溫度并且通過 柱色譜法(SiO2,10%甲醇/乙酸乙酯，然后9 1 0. 1 CH2Cl2 甲醇NH4OH)提純，得 到標題化合物。MS (DCI/NH3)m/z 201 (M+H)+.實施例212B5-氯-N- [ (2Z) -3- (1，3- 二 氧戊環-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-2-甲氧基苯甲酰胺如實施例208D 處理實施例 212A(0. 25g，1. 3mmol)，三乙胺(0. 52ml，3. 8mmol)和 實施例205B(1. 5mmol)/15ml的四氫呋喃，得到標題化合物。1HnmrGOOMHz, CD3OD) δ ppm 2. 33 (d, J=L 4Ηζ，3Η)，3· 86(s，3H)，3· 87-3. 99(m，4H)，4· 41 (d, J = 4. 1Ηζ，2Η)，5· 27 (t, J
117=4. 1Hz, 1H)，7. 07 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 12 (q, J=L 4Hz, 1H)，7. 40 (dd, J = 8. 8，2. 7Hz, 1H)，7· 87(d, J = 2. 7Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 369 (M+H)+. C16H17ClN2O4S 的計算值:C，52. 10 ； H, 4. 65 ；N, 7. 60.實測值C，52. 15 ；H, 4. 42 ；N, 7. 44.實施例2135-氯-N-[(2Z)-3-[2_(l，3- 二 氧戊烷 _2_ 基)乙基]_5_ 甲基 _1，3_ 噻 唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺實施例213A3-(2-(1，3-二氧戊烷-2-基)乙基)_5_甲基噻唑_2 (3H)-亞胺使2-氨基-5-甲基噻唑(1.0g，8.7mmOl)和2_ (2-溴乙基)_1，3_ 二氧戊烷 (1. Iml,8. 7mmol)的混合物升溫至85°C并且使其攪拌18小時。將混合物冷卻至環境溫度 并且通過柱色譜法(SiO2,10%甲醇/乙酸乙酯，然后9 1 0. 1 CH2Cl2 甲醇NH4OH) 提純，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 215 (M+H)+.實施例213B5-氯-N-[(2Z)-3-[2_(l，3- 二 氧戊烷 _2_ 基)乙基]_5_ 甲基 _1，3_ 噻 唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺如實施例208D 處理實施例 213A(0. 25g，1. 2mmol)，三乙胺(0. 49ml，3. 5mmol)和 實施例205B(1. 3mmol)/10mL的四氫呋喃，得到標題化合物。1HnmrGOOMHz, CD3OD) δ ppm 2. 18-2. 25 (m, 2H)，2. 33 (d, J=L OHz, 3H)，3. 82-3. 87 (m, 2H)，3. 86 (s, 3H)，3. 93-4. 01 (m, 2H), 4. 36 (dd, J = 7. 1Hz, 2H) ,4. 93 (t, J = 4. 4Hz, 1H)，7. 07 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 10 (q, J=L 4Hz, 1H)，7· 40 (dd, J = 8. 8,2. 7Hz, 1H)，7· 96 (d, J = 3. IHz, 1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 383 (M+H)+· C17H19ClN2O4S 的計算值:C，53. 33 ；Η，5· 00 ；Ν，7· 32.實測值:C，53. 02 ；Η，4· 52 ；N, 7. 22.實施例214N- [ (2Ζ) -3- (1，3_ 二氧戊環 _2_ 基甲基)_5_ 甲基 _1，3_ 噻唑 _2 (3Η)-亞基]_2_ 乙
氧基苯甲酰胺如實施例208D 處理實施例 212A(0. 20g，1. Ommol)，三乙胺(0. 42ml，3. Ommol)和 2-乙氧基苯甲酰氯(0. 17g，l. lmmol)/IOmL的四氫呋喃，得到標題化合物。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ ppm 1· 41 (t，J = 7. 0Hz，3H)，2. 33 (d，J = 1. 4Hz，3H)，3· 82-4. 01 (m，4H)，4· 12 (q，J =6. 9Ηζ，2Η)，4· 40 (d, J = 4. 4Ηζ，2Η)，5· 27 (t, J = 4. 2Hz, 1Η)，6· 96 (dt, J = 7. 5,0. 8Ηζ, 1Η)，7· 05 (d, J = 8. 5Hz, 1Η)，7· 09 (q, J=L 4Hz, 1Η)，7· 39(ddd, J = 8. 7,6. 9，1. 7Hz, 1Η)， 7. 83 (dd, J = 7. 6，1. 9Hz, 1Η)；MS (DCI/NH3)m/z 349 (M+H)+· C17H20N2O4S 的計算值C，58. 60 ;Η，5· 79 ;Ν，8· 04.實測 值:C,58. 22 ；Η，5· 32 ；Ν，7· 93.實施例2155-溴-2-乙氧基-N- [ (2Ζ) _5_甲基_3_ [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻 唑-2(3Η)_亞基]苯甲酰胺實施例215Α5-溴-2-乙氧基苯甲酸在0°C向2-乙氧基苯甲酸(3. 3g，20.0mmol)/75ml的乙腈溶液中添加N-溴代琥珀酰亞胺(3. 7g,21mmol)/15ml的乙腈。使反應混合物升溫至環境溫度并且攪拌混合物48小 時。用20ml的H2O猝滅混合物并且分離各層。用三個15mL部份的CH2Cl2萃取水層并且合 并的有機萃取物用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓濃縮。通過柱色譜法(Si02，10%己烷 /乙酸乙酯)提純得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 262，264 (M+NH4)+.實施例215B5-溴-2-乙氧基苯甲酰氯使實施例215A(0. 21g，0. 86mmol)/5mL的SOCl2溶液升溫至回流并且使其攪拌2小 時。將混合物冷卻至環境溫度并且在減壓濃縮。粗制材料用5mL的甲苯稀釋并且在減壓濃 縮。這種用甲苯稀釋和濃度被重復另外兩次，從而得到粗制的標題化合物，其被使用而沒有 另外的提純或表征。實施例215C5-溴-2-乙氧基-N- [ (2Z) _5_甲基_3_ [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺如實施例208D 處理實施例 208B(0. 17g，0. 86mmol)，三乙胺(0. 36ml, 2. 6mmol)和 實施例215B(0. 86mmol)/10mL的四氫呋喃，得到標題化合物。1HnmrGOOMHz, CD3OD) δ ppm 1. 39 (t, J = 7. 0Hz，3H)，1. 63-1. 78 (m, 1H)，1. 84-1. 96 (m，2H)，2. 00-2. 15 (m, 1H)，2. 34 (d, J =1.4Hz，3H)，3. 69-3. 81(m，lH)，3. 84-3. 95(m，lH)，4. 10 (q, J = 7. 0Hz，2H)，4. 19-4. 43 (m, 3H) ,6. 99 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 7. 14 (q, J = 1. 2Hz，1H)，7. 49 (dd，J = 8. 8，2. 7Hz，1H)， 7. 87(d, J = 2. 7Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 425，427 (M+H)+· C18H21BrN2O3S 的計算值:C，50. 83 ； H, 4. 98 ；N, 6. 59.實測值C，50. 89 ；H, 4. 87 ；N, 6. 51.實施例216 5-氯-2-乙氧基-N- [ (2Z) _5_甲基_3_ [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺實施例216A5-氯-2-乙氧基苯甲酸在30分鐘內在0°C向2-乙氧基苯甲酸(4. 4g，26. 6mmol)/80ml的乙腈溶液中滴加 N-氯琥珀酰亞胺(3.7g，28mmol)/20ml的乙腈。使反應混合物升溫至環境溫度并且攪拌混 合物70小時。用20ml的H2O猝滅混合物并且分離各層。用三個15mL部份的CH2Cl2萃取 水層并且合并的有機萃取物用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓濃縮。用乙醚和己烷通過 重結晶提純得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 201 (M+H)+，218 (M+NH4)+.實施例216B5-氯-2-乙氧基苯甲酰氯使實施例216A(0. 25g，1. 0mmol)/5mL的SOCl2溶液升溫至回流并且使其攪拌2小 時。將混合物冷卻至環境溫度并且在減壓濃縮。粗制材料用5mL的甲苯稀釋并且在減壓濃 縮。這種用甲苯稀釋和濃度被重復另外兩次，從而得到粗制的標題化合物，其被使用而沒有 另外的提純或表征。實施例216C5-氯-2-乙氧基-N- [ (2Z) _5_甲基_3_ [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺[1260]如實施例208D 處理實施例 208B(0. 20g, 1. Ommol)，三乙胺(0. 42ml, 3. Ommo 1)和 實施例216B(1. 0mmol)/10mL的四氫呋喃，得到標題化合物。1HnmrGOOMHz, CD3OD) δ ppm
1.39 (t, J = 7. 0Hz，3H)，1. 62-1. 77 (m, 1H)，1. 83-1. 97 (m, 2H)，1. 99-2. 14 (m, 1H)，2. 34 (d, J =1. 4Hz,3H)，3. 70-3. 80 (m, 1H)，3. 84-3. 93 (m, 1H)，4. 10 (q, J = 6. 9Hz,2H)，4. 20-4. 44 (m, 3H) ,7. 04 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 7. 14 (q, J = 1. 4Hz，1H)，7. 35 (dd，J = 8. 8，2. 7Hz，1H)， 7. 73 (d, J = 2. 7Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 381 (M+H)+· C18H21ClN2O3S 的計算值C，56. 76 ;H，
5.56 ；N, 7. 35.實測值C，56. 36 ；H, 5. 28 ；N, 7. 25.實施例2174-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)_5-甲基_3_(四氫呋喃_2_基甲基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺實施例217A4-氯-2-甲氧基苯甲酰氯使4-氯-2-甲氧基苯甲酸(0. 24g，1.3mm0l)/7ml的SOCl2溶液升溫至回流并且 使其攪拌2小時。將混合物冷卻至環境溫度并且在減壓濃縮。粗制材料用5mL的甲苯稀釋 并且在減壓濃縮。這種用甲苯稀釋和濃度被重復另外兩次，從而得到粗制的標題化合物，其 被使用而沒有另外的提純或表征。實施例217B4-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)_5-甲基_3_(四氫呋喃_2_基甲基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺如實施例208D 處理實施例 204A (0. 20g, 1. Ommol)，三乙胺(0. 42ml, 3. Ommol) 和實施例217A(1.3mm0l)/15ml的四氫呋喃和Iml的N，N-二甲基甲酰胺，得到標題化合 物。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 1. 61-1. 74 (m，1H)，1. 77-1. 98 (m，2H)，1. 99-2. 14 (m，1H)，
2.30 (d, J = 1.4Hz，3H)，3. 72-3. 82(m，lH)，3. 82-3. 90(m，lH)，3. 91(s，3H)，4. 11-4. 20 (m, 1H) ,4. 27(ddd, J = 13. 7,6. 8,2. 9Hz, 1H) ,4. 41-4. 51 (m, 1H) ,6. 87-6. 91 (m, 1H),
6.93-6. 99 (m, 2H)，7. 97 (d，J = 8. 8Hz，1H) ；MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H) +· C17H19ClN2O3S 的計 算值:C, 55. 66 ；H, 5. 22 ；N, 7. 64.實測值C，55. 40 ；H, 5. 31 ；N, 7. 48.實施例2185-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-1_(2-甲氧基乙基)_1，4，6，7_四氫_2H_吡喃并[4， 3-d] [1,3]噻唑-2-亞基]苯甲酰胺實施例218A6，7-二氫_4!1-吡喃并[4，3_d][l，3]噻唑 _2_ 胺向四氫-4H-吡喃-4-酮(Aldrich) (7. 22g，72. Ilmmol)/環己烷(70ml)溶液中添 加吡咯烷(6. 26ml, 7. 57mmol)和對甲苯磺酸一水合物(13. 72mg，0. 07mmol)。用迪安-斯達 克榻分水器使反應混合物回流3小時，冷卻和濃縮。將殘余物溶解在甲醇(20ml)中，然后添 加硫(2. 31g，72. llmmol)，隨后添加氨腈(3. 03g，72. llmmol) / 甲醇(5ml)溶液(在 0°C )。 在室溫下攪拌反應混合物過夜，過濾，濃縮并且使用Analogix IntelliflaSh280TM(Si02， 0-5%甲醇/ 二氯甲烷)通過柱色譜法提純，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 157 (M+H)+.實施例218Bl-(2-甲氧基乙基)_6，7-二氫-IH-吡喃并[4，3_d]噻唑_2 (4H)-亞胺氫溴酸鹽[1276]根據實施例2A的方法處理實施例218A的產物(1. Og, 6. 4mmol)和2_溴乙基甲基 醚(3. Oml, 32. Ommol)的混合物，得到標題化合物MS (LC/MS)m/z 213(M+H)+.實施例218C5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-1_(2-甲氧基乙基)_1，4，6，7_四氫_2H_吡喃并[4， 3-d] [1,3]噻唑-2-亞基]苯甲酰胺向實施例218B(150. 0mg，0. 51mmol)/四氫呋喃(IOml)溶液中添加N_(3_ 二甲 基氨基丙基)-N_乙基碳二亞胺鹽酸鹽(97.0mg，0. 51mmol)，l-羥基苯并三唑(69. Omg， 0. 51mmol)，三乙胺(178. O μ L, 1. 28mmol)，禾口 5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich) (95. Omg, 0.51mmol)。在80°C攪拌該混合物過夜，并且然后用乙酸乙酯稀釋，用IM NaHCO3水溶液洗 滌，干燥(Na2SO4)，過濾并且濃縮。在15分鐘內以70mL/分鐘的流速在Waters Symmetry C8柱(40mmX100mm，7 μ m粒徑)上使用10%至100%乙腈乙酸銨(IOmM)的梯度通過制 備 HPLC 提純得到標題化合物。1H NMR(300MHz，二 甲亞砜-d6) δ 2. 75 (t，J = 5. 4Hz，2H)， 3. 25(s，3H)，3. 69 (t, J = 5. 3Hz，2H)，3. 80(s，3H)，3. 95 (t, J = 5. 4Hz, 1H)，4. 27 (t, J = 5. 3Hz，2H)，4. 58(s，2H)，7. 12 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 46 (dd, J = 9. 0,2. 9Hz, 1H)，7. 69 (d, J =2·7Ηζ，1Η) ；MS (ESI+)m/z 383 _)+· C17H19ClN2O4S 的計算值:C，53.33 ；H, 5. 00 ；N, 7. 32. 實測值:C, 53. 21 ；H, 4. 80 ；N, 7. 27.實施例2195-溴-2-甲氧基-N-[(2Z)_5-甲基_3_[ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺實施例219A5-溴-2-甲氧基苯甲酸向2-甲氧基苯甲酸(6g，39. 4mmol)/80ml的乙腈溶液中添加N-溴代琥珀酰亞胺 (7. 4g，41. 4mmol)/20ml的乙腈。使反應混合物升溫至環境溫度并且攪拌混合物16小時。 添加另外的N-溴代琥珀酰亞胺(14. Sg, 82. Smmol)并且攪拌反應混合物另外的48小時。用 25ml的H2O猝滅混合物并且分離各層。用三個15ml部份的CH2Cl2萃取水層并且合并的有 機萃取物用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓濃縮。通過柱色譜法(Si02，50%己烷/乙酸 乙酯)提純得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 248，250 (M+NH4)+.實施例219B5-溴-2-甲氧基苯甲酰氯使實施例219A(0. 28g，1. 4mmol)/5mL的SOCl2溶液升溫至回流并且使其攪拌2小 時。將混合物冷卻至環境溫度并且在減壓濃縮。粗制材料用5mL的甲苯稀釋并且在減壓濃 縮。這種用甲苯稀釋和濃度被重復另外兩次，從而得到粗制的標題化合物，其被使用而沒有 另外的提純或表征。實施例219C5-溴-2-甲氧基-N-[(2Z)_5-甲基_3_[ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺如實施例208D 處理實施例 208B(0. 25g, 1. 3mmol)，三乙胺(0. 53ml, 3. 8mmol) 和實施例219B(1. 4mmol)/15ml的四氫呋喃，得到標題化合物。1HnmrGOOMHz, CD3OD) δ ppm 1. 65-1. 80(m，1H)，1. 85-1. 96(m，2H)，2. 01-2. 14(m，1H)，2. 34(d，J = 1.4Hz，3H)，3. 71-3. 80(m，lH)，3. 85(s，3H)，3. 85-3. 93(m，lH)，4. 21-4. 41(m，3H)，7. 02(d，J = 9. 2Hz， 1H) ,7. 14 (q，J=L IHz, 1H)，7. 53 (dd, J = 8. 8,2. 7Hz, 1H)，7. 95 (d, J = 2. 4Hz, 1H)； MS (DCI/NH3) m/z411,413 (M+H)+. C17H19BrN2O3S 的計算值:C，49. 64 ；H, 4. 66 ；Ν，6· 81.實測值 C, 49. 48 ；Η，4· 53 ；Ν，6· 72.實施例2205-氯-2-甲氧基-Ν-[(2Ζ)_5-甲基_3_ (2_四氫_2Η_吡喃_4_基乙基)_1，3_噻 唑-2(3Η)_亞基]苯甲酰胺實施例220Α4-甲苯磺酸2-(四氫-2Η-吡喃_4_基)乙酯按份地在15分鐘內向2-(四氫吡喃-4-基)-乙醇(1. 5g，11. 5mmol)/IOmL的 CH2Cl2和7ml的吡啶溶液中添加對甲苯磺酰氯(2. 4g，12. 7mmol)。在環境溫度攪拌混合物3 小時并且用IOmL的飽和NaHCO3水溶液猝滅。分離各層并且用三個5mL部份的CH2Cl2萃取 水層。合并的有機萃取物用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓濃縮。通過柱色譜法(SiO2, 70%己烷/乙酸乙酯)提純得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 302(M+NH4)+.實施例220B5-甲基-3-(2-(四氫-2H-吡喃_4_基)乙基)噻唑_2(3H)_亞胺使實施例220A(1.9g，6. 7mmol)，2-氨基-5-甲基噻唑(0. 77g,6. 7mmol)和碘化 四丁銨(1. Ig, 3. 3mmol)/2mL的N，N- 二甲基甲酰胺的混合物升溫至85°C并且使其攪拌18 小時。混合物用IOmL的CH2Cl2稀釋，用IOmL的10% NaHCO3水溶液洗滌，用無水Na2SO4干 燥，過濾并且在減壓濃縮。通過柱色譜法(Si02，10%甲醇/乙酸乙酯，然后9 1 0. 1 CH2Cl2 甲醇NH4OH)提純得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 227 (M+H)+.實施例220C5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)_5-甲基_3_ (2_四氫_2H_吡喃_4_基乙基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺如實施例208D 處理實施例 220B(0. 20g，0. 9mmol)，三乙胺(0. 37ml,0. 26mmol) 和實施例205B (0. 9mmol) /IOmL的四氫呋喃，得到標題化合物。1HNMR (300MHz，CD3OD) δ ppm 1. 26-1. 44 (m, 2H), 1. 47-1. 65 (m, 1H), 1. 71-1. 89 (m, 4H), 2. 34 (d, J = 1·4Ηζ，3Η)， 3. 32-3. 41 (m, 2H)，3. 86 (s, 3H)，3. 86-3. 94 (m, 2H)，4. 26-4. 35 (m, 2H)，7. 07 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7· 14 (q，J=L 4Hz, 1H)，7· 40 (dd, J = 9. 0,2. 9Hz, 1H)，7· 89 (d, J = 3. IHz, 1Η)； MS (DCI/NH3) m/z395 (M+H)+. C19H23ClN2O3S 的計算值C，57. 79 ；H, 5. 87 ；Ν，7· 09.實測值C， 57. 54 ；Η，5· 67 ；N, 7. 07.實施例2215-氯-Ν-[(2Ζ)_5-乙基_3_(四氫呋喃_2_基甲基)_1，3_噻唑_2(3Η)_亞 基]-2-甲氧基苯甲酰胺實施例22IA5-乙基-3-((四氫呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3Η)_亞胺使用描述于實施例2Α中的方法處理5-乙基噻唑-2-胺和2_(溴甲基)四氫呋喃 的混合物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 213 (M+H)+.實施例22 IB
122[1308]5-氯-N-[(2Z)_5-乙基_3_(四氫呋喃_2_基甲基)_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例2B中的方法處理實施例221A和5_氯_2_甲氧基苯甲酸，得到 標題化合物。1H 匪1 (5001泡，二甲亞砜-(16)5 111 1. 21 (t, J = 7. 63Hz, 3H) 1. 59-1. 68 (m, 1H) 1. 77-1. 85 (m, 2H) 1. 89-1. 97 (m, 1H) 2. 67 (dd, J = 15. 56，7. 63Hz, 2H) 3. 65 (dd, J =14. 95,7. 02Hz, 1H) 3. 75-3. 82 (m, 1H) 3. 78 (s,3H) 4. 13-4. 24 (m, 2H) 4. 24-4. 30 (m, 1Η)7· 10 (d, J = 8. 85Hz，1Η)7· 26 (t, J=L 22Hz，1Η)7· 44 (dd, J = 8. 85,2. 75Hz, 1H)7. 64 (d, J = 2. 75Hz, 1H) ；MS (ESI)m/z 381 (M+H)+.實施例2225-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)_5-丙基_3_(四氫呋喃_2_基甲基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺實施例222A5-丙基-3-((四氫呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)_亞胺使用描述于實施例2A中的方法處理5-丙基噻唑-2-胺和2_(溴甲基)四氫呋喃 的混合物，得到標題化合物。MS (ESI) m/z 227 (M+H)+.實施例222B5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)_5-丙基_3_(四氫呋喃_2_基甲基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例2B中的方法處理實施例222A和5_氯_2_甲氧基苯甲酸，得到 標題化合物。1H 匪R(500MHz，二 甲亞砜-d6) δ ppm 0. 93 (t, J = 7. 32Hz,3H) 1. 56-1. 67 (m, 3H) 1. 77-1. 85 (m, 2H) 1. 93 (dt, J = 19. 22，7. 02Hz，1H) 2. 62 (t，J = 7. 02Hz,2H)3. 65 (dd, J = 14. 95，6. 71Hz, 1H) 3. 74-3. 80 (m, 1H) 3. 77-3. 79 (m, 3H) 4. 15-4. 24 (m, 2H) 4. 24-4. 30 (m, 1H) 7. 10 (d, J = 8. 85Hz, 1H) 7. 25-7. 28 (m, 1H) 7. 44 (dd, J = 8. 85,2. 75Hz, 1H) 7. 64 (d, J = 2. 75Hz, 1H) ；MS (ESI) m/z 395 (M+H)+.實施例2235-氯-N- [ (2Z) -5-氯 _3_ (四氫呋喃 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]_2_ 甲 氧基苯甲酰胺實施例223A5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺在攪拌下在室溫下5-氯噻唑-2-胺鹽酸鹽(513mg，3mmol)，5_氯_2_甲氧基苯 甲酸(670mg，3.6mmol)，l-乙基_3-[3_( 二甲基氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽(1. 15g， 6mmol)，l-羥基苯并三唑水合物(810mg，6mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(73mg，0. 6mmol)/ 吡啶的混合物2小時。在真空條件下除去揮發物，并且所得的混合物用水稀釋和用乙酸乙 酯萃取。有機萃取物被干燥(Na2SO4),過濾并且濃縮。殘余物用少量的乙酸乙酯洗滌，并且 過濾，得到標題化合物。MS (ESI) m/z 303 (M+H)+.實施例223B5-氯-N- [ (2Z) _5_ 氯 _3_ (四氫呋喃 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]_2_ 甲
氧基苯甲酰胺用NaH (60% ) (40mg, 1. Ommol)處理實施例 223A (250mg，0. 83mmol) / 四氫呋喃/N，N-二甲基甲酰胺(1 2) (9ml) 10分鐘，然后添加2-(溴甲基)四氫呋喃(164mg， 1. Ommol)。在150°C加熱混合物2小時。在冷卻至環境溫度后，混合物用水稀釋并且用乙酸 乙酯萃取。有機萃取物被干燥(Na2SO4),過濾并且濃縮。通過反相HPLC提純得到標題化合 物。1H NMR(400MHz，二 甲亞砜-d6) δ ppm 1. 60-1. 70 (m，1H) 1. 79-1. 89 (m，2H) 1. 92-2. 01 (m， 1H) 3. 66 (dd, J = 15. 04，7. 06Hz, 1H) 3. 76-3. 83 (m, 1H) 3. 79-3. 81 (m, 3H) 4. 15-4. 23 (m, 1H) 4. 24-4. 33 (m, 2H) 7. 14 (d, J = 8. 90Hz, 1H) 7. 49 (dd, J = 8. 90,2. 76Hz, 1H) 7. 74 (d, J = 3. 07Hz, 1H) 7. 77 (s, 1H) · MS (ESI) m/z 387 (M+H) +·實施例2244，5- 二氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) _5_ 甲基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺實施例224A4，5-二氯-2-甲氧基苯甲酸向4-氯-2-甲氧基苯甲酸(5g，26. 8mmol)/200ml的乙腈溶液中添加N-氯琥珀酰 亞胺(17. 9g，134mmol)。在環境溫度攪拌混合物72小時并且用50ml的H2O猝滅。分離各層 并且用三個25mL部份的CH2Cl2萃取水層。合并的有機萃取物用無水Na2SO4干燥，過濾并且 在減壓濃縮。通過柱色譜法(Si02，25%己烷/乙酸乙酯)提純得到標題化合物。MS(DCI/ NH3) m/z 238 (M+NH4)+.實施例224B4，5-二氯-2-甲氧基苯甲酰氯使實施例224A(0. 18g，0. 81mmol)/5mL的SOCl2溶液升溫至回流并且使其攪拌2小 時。將混合物冷卻至環境溫度并且在減壓濃縮。粗制材料用5mL的甲苯稀釋并且在減壓濃 縮。這種用甲苯稀釋和濃縮被重復另外兩次，從而得到標題化合物，其被使用而沒有另外的 提純或表征。實施例224C4，5- 二氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) _5_ 甲基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺如實施例208D 處理實施例 208B(0. 16g，0. 81mmol)，三乙胺(0. 34ml, 2. 4mmol) 和實施例224B(0. 81mmol)/10mL的四氫呋喃，得到標題化合物。1HNMR(300MHz, CD3OD) δ ppm 1. 64-1. 79(m，1H)，1. 83-1. 96(m，2H)，2. 03-2. 15(m，1H)，2. 34(d，J = 1. 4Hz,3H), 3. 70-3. 80 (m, 1H)，3. 83-3. 93 (m, 1H)，3. 87 (s, 3H)，4. 20-4. 44 (m, 3H)，7. 15 (q, J=L IHz, 1Η) ,7. 26 (s, 1Η) ,7. 99 (s, 1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 401 (M+H)+· C17H18Cl2N2O3S 的計算值C， 50. 88 ；Η，4· 52 ；Ν，6· 98.實測值C，50. 63 ；Η，4· 41 ；Ν，6· 83.實施例2255-氯-2-甲氧基-Ν-[(2Ζ)_5-甲基_3_(四氫-2Η-吡喃_3_基甲基)_1，3_噻 唑-2(3Η)_亞基]苯甲酰胺實施例225Α4-甲苯磺酸(四氫-2Η-吡喃-3-基)甲酯按份地在10分鐘內向(四氫吡喃-3-基)-甲醇(Matrix, 1. 67g, 14. 4mmol)/15ml 的CH2CljP 15ml的吡啶溶液中添加對甲苯磺酰氯(2. 9g，15. lmmol)。在環境溫度攪拌混合物18小時并且用IOmL的飽和NaHCO3水溶液猝滅。分離各層并且用三個5mL部份的CH2Cl2 萃取水相。合并的有機萃取物用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓濃縮。通過柱色譜法 (SiO2, 70%己烷/乙酸乙酯)提純得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 288(M+NH4)+.實施例225B5-甲基-3_((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基)噻唑_2 (3H)-亞胺使實施例225A(1.0g，3. 7mmol)，2-氨基-5-甲基噻唑(0. 42g,3. 7mmol)和碘化 四丁銨(0. 68g，1. 85mmol)/lml的N，N- 二甲基甲酰胺的混合物升溫至85°C并且使其攪拌 16小時。混合物用IOmL的CH2Cl2稀釋，用IOmL的10% NaHCO3水溶液洗滌，用無水Na2SO4 干燥，過濾并且在減壓濃縮。通過柱色譜法(SiO2,10%甲醇/乙酸乙酯，然后9 1 0. 1 CH2Cl2 甲醇NH4OH)提純得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+.實施例225C5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)_5-甲基_3_(四氫-2H-吡喃_3_基甲基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺如實施例208D 處理實施例 225B(0. 19g，0. 89mmol)，三乙胺(0. 29ml, 2. Immo 1) 和實施例205B (0. 63mmol) /IOmL的四氫呋喃，得到標題化合物。1HNMR (300MHz，CD3OD) δ ppm 1. 33-1. 49 (m, 1H)，1. 50-1. 67 (m, 1H)，1. 69-1. 86 (m, 2H)，2. 20-2. 32 (m, 1H)，2. 34 (d, J = 1. 4Hz, 3H), 3. 32-3. 38 (m, 1H), 3. 50 (ddd, J = 11. 5,9. 5,3. 1Hz, 1H) ,3. 72-3. 82 (m, 2H)，3· 86(s，3H)，4· 17 (d, J = 7. 5Hz,2H) ,7. 07 (d, J = 8·8Ηζ，1Η)，7· 11 (q, J = 1. 4Hz, 1H) ,7. 40 (dd, J = 8. 8,2. 7Hz, 1H), 7. 85 (d, J = 2. 7Hz，lH) ；MS (DCI/NH3)m/z 381 (M+H)+. C18H21ClN2O3S 的計算值:C, 56. 76 ；H, 5. 56 ；N, 7. 35.實測值C，56. 84 ；H, 5. 32 ；N, 7. 29.實施例2262-氯-N- [ (2Z) -4，5- 二甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]煙酰胺在室溫下攪拌實施例186A(0. 15g)，2_氯煙酸(99mg)，1-羥基苯并三唑水合 物(80mg)，l-乙基-3-[3-( 二甲基氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽(120mg)和三乙胺 (0. 15mL)/N，N-二甲基甲酰胺的混合物過夜，倒入水中并且用乙醚(3X)萃取。合并的有機 萃取物被干燥(Na2SO4),過濾和溶劑蒸發。在硅膠上用乙酸乙酯己烷(1 4至1 1)洗脫 通過梯度快速色譜法提純粗制材料，得到標題化合物。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6) δ ppm 1. 65 (m, 1H)，1. 85 (m, 2H)，2. 0 (m, 1H)，2. 25 (s,3H)，2. 28 (s,3H)，3. 62 (dd, 1H)，3. 77 (dd, 1H)，4. 08 (dd, 1H)，4. 28 (m, 1H)，4. 38 (dd, 1H)，7. 50 (dd, 1H)，8. 24 (dd, 1H)，8. 45 (dd, 1H)； MS (ESI+) m/z 352 (M+H)+.實施例2275-氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-[(3-甲基-4，5-二氫異噁唑-5-基)甲基]_1， 3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺實施例227A3-烯丙基-4，5- 二甲基噻唑-2 (3H)-亞胺氫溴酸鹽加熱4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-胺(Ig)和烯丙基溴(0.95g)/甲苯(5ml)的混 合物至85°C達12小時，冷卻，用乙醚稀釋，過濾和蒸發溶劑，得到粗制品，其被直接用于下 一步而沒有其它表征。[1356]實施例227B(Z)-N-(3-烯丙基-4，5-二甲基噻唑-2 (3H)-亞基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺加熱實施例227A(1. 3g)，實施例205B(1. 36g)和三乙胺(1. Og)/四氫呋喃(40ml) 的混合物至60°C達4小時，冷卻，溶劑蒸發。粗制材料用乙醚研磨，過濾和溶劑蒸發。粗制 品在硅膠上用乙酸乙酯己烷(2 3至3 2)梯度洗脫快速色譜分離，得到標題化合物。 1H 匪R (300MHz，二 甲亞砜-d6) δ ppm 2· 22 (s，3H)，2· 23 (s，3H)，3· 78 (s，3H)，4· 85 (m，2H)， 4. 96，(dq, J = 17. 3，1. 3Hz, 1H)，5. 19(dq, J = 10. 5，1. 3Hz, 1H)，5. 92-6. 05 (m, 1H)，7. 10 (d, 1H) ,7. 44 (dd, 1H), 7. 66 (d, 1H) ；MS (ESI+) m/z 337 (M+H)+.實施例227C5-氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-[(3-甲基-4，5-二氫異噁唑-5-基)甲基]_1， 3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺在N2下向乙醛肟(56mg，1.48mmol)/CHC13 (IOml)溶液中添加N-氯琥珀酰亞 胺(200mg)和吡啶(10 μ L)。在室溫下4. 5小時后，添加實施例227Β (IOOmg)，隨后添 加三乙胺(0.15g)，繼續反應，在室溫下攪拌21小時。用水洗滌反應混合物并且進行分 配。此外用CH2Cl2萃取水層并且合并的有機萃取物干燥(MgSO4),過濾和溶劑蒸發。在硅 膠上用乙酸乙酯己烷(1 1)洗脫通過快速色譜法提純粗制品，得到標題化合物。1H NMR (300MHz, 二 甲亞砜-d6) δ ppml. 93 (s，3H)，2. 23 (s，6H)，2. 90 (dd，1H)，3. 14 (dd，1H)，
3.79 (s，3H)，4. 11 (dd, 1H) ,4. 27, (dd, 1H)，4. 98 (m, 1H)，7. 11 (d, 1H)，7. 44 (dd, 1H)，7. 67 (d, 1H). MS(ESI+)m/z 394(M+H)+.實施例228N-[(2Z)-4,5- 二甲基 _3_(四氫呋喃 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-4-(三氟甲基)煙酰胺根據實施例226的方法處理實施例186A(0. 15g)和4_(三氟甲基)煙酸(0. 12g)。 在 Waters Symmetry C8 柱(25mmX100mm，7 μ m粒徑)上使用 10% 至 100% 乙腈0.1% 三氟 乙酸水溶液的梯度在8分鐘內(10分鐘運行時間)以40mL/分鐘的流速通過反相制備HPLC 提純粗制品，得到標題化合物。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6) δ ppm 1. 63 (m，1H)，1. 85 (m， 2H)，1. 96 (m, 1H)，2. 25 (s, 3H)，2. 29 (s,3H)，3. 62 (dd, 1H)，3. 77 (dd, 1H)，4. 07 (dd, 1H)，
4.25 (m, 1H)，4. 38 (dd, 1H)，7. 80 (d, 1H)，8. 89 (d, 1H)，9. 12 (s, 1H) · MS (ESI+)m/z 386 (M+H) +·實施例229N- [ (2Z) -4，5- 二甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]_2_ 乙
氧基煙酰胺根據實施例226的方法處理實施例186A(0. 15g)和2_乙氧基煙酸(0. Ig)。在 Waters Symmetry C8 柱(25mmX100mm，7 μ m粒徑)上使用 10%至 100% 乙腈0.1%三氟乙 酸水溶液的梯度在8分鐘內(10分鐘運行時間)以40mL/分鐘的流速通過反相制備HPLC提 純粗制品，得到標題化合物。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6) δ ppm 1. 32 (t，3H)，1. 66 (m，1H)， 1. 85(m，2H)，1. 97 (m, 1H)，2. 22(s，3H)，2· 26(s，3H)，3· 62 (dd, 1Η)，3· 78 (dd, 1Η)，4· 06 (dd, 1Η)，4. 3-4. 42 (m, 3Η)，7. 02 (dd, 1Η) ,8. 13 (dd, 1Η)，8. 22 (dd, 1Η) · MS (ESI+) m/z 362 (M+H) +·實施例230N-[(2Z) -4，5_ 二甲基 _3_ (四氫呋喃 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]_2，
1263,6-三氟異煙酰胺根據實施例226的方法處理實施例186A(0. 15g)和2,3,6-三氟異煙酸(0. Ilg)。 在 Waters Symmetry C8 柱(25mmX100mm，7 μ m 粒徑)上使用 10 % 至 100 % 乙腈0. 1% 三氟乙酸水溶液的梯度在8分鐘內(10分鐘運行時間)以40mL/分鐘的流速通過反相制 備HPLC提純粗制品，得到標題化合物。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6) δρρπι 1.67(m，lH)， 1. 86 (m，2H)，2· 00 (m, 1H)，2. 27(s，3H)，2· 30(s，3H)，3· 62 (dd, 1H)，3· 78 (dd, 1Η)，4· 15 (dd, 1Η)，4. 28 (m, 1Η)，4. 43 (dd, 1Η)，7. 57 (t, 1H) · MS (ESI+)m/z 372 (M+H) +實施例2316-氯-N- [ (2Z) -4，5- 二甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-4-(三氟甲基)煙酰胺根據實施例226的方法處理實施例186A(0. 15g)和6_氯_4_(三氟甲基)煙 酸(0.17g)。在 Waters Symmetry C8 柱(25mmX100mm，7 μ m 粒徑)上使用 10 % 至 100 % 乙腈0.1%三氟乙酸水溶液的梯度在8分鐘內(10分鐘運行時間)以40mL/分鐘的流 速通過反相制備HPLC提純粗制品，得到標題化合物。1HnmrgoomHz,二甲亞砜-d6) δppm 1. 62 (m, 1H)，1. 85 (m, 2H)，1. 96 (m, 1H)，2. 25 (s,3H)，2. 29 (s,3H)，3. 62 (dd, 1H)，3. 77 (dd, 1H) ,4. 08 (dd, 1H) ,4. 24 (m, 1H) ,4. 38 (dd, 1H)，7. 99 (s，1H)，9· 00 (s，1H) ；MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.實施例2325-氯-2-甲氧基州-[(22)-5-甲基-3-[(3-甲基-4，5-二氫異噁唑-5-基)甲 基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]苯甲酰胺實施例232A3-烯丙基-5-甲基噻唑_2 (3H)-亞胺氫溴酸鹽根據實施例227A的方法處理2_氨基_5_甲基噻唑(2. 5g)和烯丙基溴(3. 31g) 的混合物，得到標題化合物，其直接用于下一步。MS(ESI+)m/z 155 (M+H)+.實施例232B(Z)-N-(3-烯丙基-5-甲基噻唑-2 (3H)-亞基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺根據227B的方法處理實施例實施例232A(0. 5g)和5_氯_2_甲氧基苯甲酰氯 (0. 57g)的混合物，得到標題化合物。1H NMR (300MHz，二甲亞砜-d6) δρρπι 2. 28 (d, J = 1. 4Ηζ，3Η)，3· 78(s，3H)，4· 77(d，2H)，5· 13 (dq, J = 16. 9，1. 3Hz, 1Η)，5· 24 (dq, J = 10. 5， 1·4Ηζ，2Η)，5· 94-6. 07 (m，1Η)，7· ll(d，lH)，7. 23 (q, J = 1·4Ηζ，1Η)，7· 43 (dd, 1H), 7. 68 (d, 1H) ；MS (ESI+) m/z 323 (M+H)+.實施例232C5-氯-2-甲氧基州-[(22)-5-甲基-3-[(3-甲基-4，5-二氫異噁唑-5-基)甲 基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]苯甲酰胺根據實施例227C的方法處理實施例232B，得到標題化合物。1H NMR(300MHz， 二 甲亞砜-d6) δ ppm 1. 90(s，3H)，2· 28(s，3H)，2· 87 (dd, 1Η)，3· 11 (dd, 1Η)，4· 23(d，2H)， 4. 94 (m, 1Η) ,7. 11 (d, 1Η)，7. 25 (s, 1H)，7. 45 (dd, 1H)，7. 67 (d, 1H) ；MS (ESI+)m/z 380 (M+H) +·實施例233N-[(2Z)-4,5- 二甲基 _3_(四氫呋喃 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞基]-2-(乙基氨基)苯甲酰胺根據實施例226的方法處理實施例186A(0. 15g)和2_乙基氨基苯甲酸(Pellon Syn. Lett. 2005，10，1606) (0. Ig)。在硅膠上用乙酸乙酯己烷(1 9至1 3)梯度 洗脫通過快速色譜法提純粗制品，得到標題化合物。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6) δρρπι 1. 25 (t, 3H)，1. 70 (m, 1H)，1. 87 (m, 2H)，2. 01 (m, 1H)，2. 20 (s,3H)，2. 26 (s, 3H)，3. 20 (m, 2H)， 3. 62 (dd, 1H)，3. 79 (dd, 1H)，4. 12 (dd, 1H)，4. 28 (m, 1H)，4. 38 (dd, 1H)，6. 55 (t, 1H)，6. 67 (d, 1H), 7. 27 (t, 1H), 8. 22 (dd, 1H), 8. 52 (t, 1H) ；MS (ESI+)m/z 360 (M+H)+.實施例234N-[(2Z)-4,5- 二甲基 _3_(四氫呋喃 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-5-碘-2-(甲基氨基)苯甲酰胺根據實施例226的方法處理實施例186A(0. 15g)和5_碘_2_甲基氨基苯甲酸 (0. 17g)。在硅膠上用乙酸乙酯己烷(1 19至1 10)梯度洗脫通過快速色譜法提純粗 制品，得到標題化合物。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6) δ ppml. 7-1. 82 (m，1H)，1. 84-1. 95 (m， 2H)，1. 95-2. 08 (m, 1H)，2. 22 9s, 3H)，2. 27 (s,3H)，2. 84 (d, 3H)，3. 65 (dd, 1H)，3. 82 (dd, 1H)，4. 12 (dd, 1H)，4. 28 (m, 1H)，4. 36 (dd, 1H)，6. 52 (d, 1H)，7. 53 (dd, 1H)，8. 46 (d, 1H)， 8. 52 (q, 1H) ；MS (ESI+) m/z472 (M+H) +·實施例2355-溴-N- [ (2Z) _5_ 叔丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-甲氧基苯甲酰胺向 3，3_二甲基丁酸(Aldrich) (5ml, 39. 8mmol)和實施例 278A(641. Omg, 4. Ommol) 的混合物中添加二甲亞砜(560μ L，anmol)和12N HCl水溶液(667 μ L，8_ο1)的混合 物。在40°C加熱反應混合物過夜。濃縮混合物并且殘余物在真空條件下干燥2小時。殘 余物(252mg，0.9mmol)溶于四氫呋喃(10ml)。向該溶液中添加5-溴-2-甲氧基-苯甲 酸(209. 0mg，0. 9mmol)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺(carbodimide)鹽酸鹽 (73mg, 0. 9mmol)，1-羥基苯并三唑(122. Omg, 0. 9mmol)和三乙胺(315. 0 μ L，2. 3mmol)。在 80°C攪拌該混合物過夜，并且冷卻至室溫。混合物用乙酸乙酯稀釋，用IM NaHCOyK溶液洗 滌，干燥(Na2SO4),過濾并且濃縮。使用 Analogix Intelliflash280 (Si02，0-75% 乙酸乙 酯/己烷)通過快速色譜法提純殘余物，得到標題化合物。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6) δ 1. 32 (s，9Η)，1. 58-1. 71 (m, 1H)，1. 75-1. 86 (m, 2H)，1. 87-2. 00 (m, 1H)，3. 64 (dd, J = 15，
6.8Hz, 1H)，3. 78 (s,3H)，3. 79-3. 83 (m, 1H)，4. 19 (d, J = 5. 8Hz,2H)，4. 23-4. 35 (m, 1H)，
7.05(d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 25 (s, 1H)，7. 56(dd, J = 8. 8,2. 7Hz, 1H)，7. 76(d, J = 2. 7Hz, 1H.實施例2365-氯-2-(環丙氧基)-N- [ (2Z) _5_甲基_3_ [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺實施例236A5-氯-2-(2-氯乙氧基)苯甲酸甲酯使5-氯水楊酸甲酯(19. 5g，105mmol)，對-甲苯磺酸2-氯乙酯(19. 3ml,107mmol) 和K2C03(28. 9g,210mmol)/105ml的N，N- 二甲基甲酰胺的混合物升溫至50°C并且使其攪 拌18小時。將混合物冷卻至環境溫度，用25ml的乙酸乙酯和25ml的H2O稀釋。分離各層
128并且有機層用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓濃縮。通過柱色譜法(Si02，75%己烷/乙 酸乙酯)提純得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 249 (M+H)+，266 (M+NH4)+.實施例236B5-氯-2-(乙烯基氧基)苯甲酸按份地在0°C向實施例236A(15g，60mmol)/IOOml的四氫呋喃中添加叔丁醇鉀 (8. 9g，75. 6mmol)，其中內反應溫度被維持低于5°C。在添加完成后，使混合物升溫至環境 溫度并且使其攪拌18小時。混合物用25ml的H2O和25ml的乙酸乙酯稀釋并且分離各層。 用IN HCl水溶液酸化水層至pH 7并且用三個15mL部份的乙酸乙酯萃取。這些有機萃取 物(不包括在酸化前的原始的有機層)被合并并且用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓濃 縮，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 216(M+NH4)+.實施例236C5-氯-2-(乙烯基氧基)苯甲酸甲酯向實施例236B(5. lg, 26mmol)/30ml 的 N，N-二甲基甲酰胺中添加 K2C03 (10. 7g， 78mmol)，隨后CH3I (1. 8ml,29mmol)。在環境溫度攪拌混合物3小時并且用20ml的H2O和 20ml的乙醚稀釋。分離各層并且用IOmL的乙醚萃取水層兩次。合并的有機萃取物用無水 Na2SO4干燥，過濾并且在減壓濃縮。通過柱色譜法(Si02，75%己烷/乙酸乙酯)提純得到 標題化合物。MS (DCI/NH3)m/z 213 (M+H)+，230 (M+NH4)+·實施例236D5-氯-2-環丙氧基苯甲酸甲酯在-5°C向實施例236C(1.29g，6. lmmol)/15ml的二氯乙烷溶液中添加氯-碘甲烷 (1.4ml, 19. 4mmol)0在1小時內使用注射泵滴加二乙基鋅(1M己烷溶液，9. 7ml，9. 7mmol) 溶液。在添加完成后，使混合物升溫至環境溫度并且使其攪拌45分鐘。冷卻混合物至0°C 并且用5mL的飽和NH4Cl水溶液和Iml的濃NH4OH猝滅。該混合物用IOmL的乙酸乙酯稀釋 并且分離各層。用IOmL的乙酸乙酯萃取水層兩次并且合并的有機萃取物用無水Na2SO4干 燥，過濾并且在減壓濃縮。通過柱色譜法(Si02，75%己烷/乙酸乙酯)提純得到標題化合 物。MS (DCI/NH3)m/z 227 (M+H)+，244 (M+NH4)+.實施例236E5-氯-2-環丙氧基苯甲酸在環境溫度向實施例236D(1. 24g，5. 5mmol)/10mL的乙醇溶液中添加5mL的40% KOH水溶液。在環境溫度攪拌該混合物2小時并且部分地濃縮而除去乙醇。殘余物水溶液 用三個IOmL部份的CH2Cl2萃取。用10% HCl水溶液酸化水層至約pH 1，然后用三個IOmL 部份的CH2Cl2萃取。合并的有機萃取物(來自兩次萃取)用無水Na2SO4干燥，過濾并且在 減壓濃縮，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 213 (M+H)+，230 (M+NH4)+.實施例236F5-氯-2-(環丙氧基)-N- [ (2Z) _5_甲基_3_ [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺在環境溫度攪拌實施例236E(0. 30g，1.4mmOl)和1，1，-羰二咪唑(0. 27g， 1. 7mmol)/10mL的乙酸乙酯的混合物4小時。添加實施例208B(0. 28g，1. 4mmol)/2mL的乙 酸乙酯和2mL的四氫呋喃并且使混合物升溫至回流16小時。將混合物冷卻至環境溫度并且用IOmL的H2O和5mL 5% HCl水溶液猝滅和用IOmL的乙酸乙酯稀釋。分離各層并且用 5mL的乙酸乙酯萃取水層兩次。合并的有機萃取物用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓濃 縮。通過柱色譜法(Si02，40%己烷/乙酸乙酯)提純得到標題化合物。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ ppm 0. 76-0. 82(m，2H)，1. 63-1. 77 (m, 1H)，1. 84-1. 96(m，2H)，2· 01-2. 14 (m, 1H)， 2. 33 (d, J = 1· 4Ηζ，3Η)，3· 69-3. 93(m，4H)，4· 18-4. 43(m，4H)，7· 13(q，J = 1·4Ηζ，1Η)， 7. 38-7. 41(m,2H),7. 74 (dd, J = 2. 0,1. OHz, 1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 393 (M+H)+· C19H21ClN2O3S 的計算值:C, 58. 08 ；H, 5. 39 ；N, 7. 13.實測值C，57. 77 ；H, 5. 45 ；N, 7. 09.實施例2375-氯-N- [ (2Z) -3- (1，4- 二噁烷-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-甲氧基苯甲酰胺實施例237A3-((1，4-二噁烷-2-基)甲基)-5-甲基噻唑-2 (3H)-亞胺使2-氨基-5-甲基噻唑(0. 77g，6. 7mmol)和2-碘甲基_1，4_ 二噁烷 (Synchem-OHG, 1. 5g，6. 7mmol)的混合物升溫至85°C并且使其攪拌18小時。將混合物冷 卻至環境溫度，通過柱色譜法(SiO2,10%甲醇/乙酸乙酯，然后9 1 0. 1 CH2Cl2 甲 醇NH4OH)提純粗制材料，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 215 (M+H)+.實施例237B5-氯-N- [ (2Z) -3- (1，4- 二噁烷-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-甲氧基苯甲酰胺如實施例208D所述處理實施例237A(0. 20g，0. 93mmol)，三乙胺(0. 39ml,
2.8mmol)和實施例205B(0. 93mmol)/10mL的四氫呋喃，得到標題化合物。1HNMR(300MHz， CD3OD) δ ppm 2. 33 (d, J = 1. 4Hz,3H) ,3. 34 (dd, J = 11. 5，9. 5Hz，1H)，3· 50-3. 71 (m，3H)，
3.82 (dt, J = 10. 5，3. 1Hz，2H)，3. 86 (s, 3H)，3. 99-4. 09 (m, 1H)，4. 19-4. 36 (m, 2H)，7. 08 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7· 09(q, J = 1. OHz, 1Η)，7. 40(dd, J = 9. 0,2. 9Hz, 1H)，7. 81(d，J = 2. 7Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3) m/z383 (M+H)+. C17H19ClN2O4S 的計算值:C，53. 33 ；H, 5. 00 ；Ν，7· 32.實測值 C，53. 51 ；Η，4· 93 ；N，7. 29.實施例238N- [ (2Ζ) -5-乙酰 ~4~ 甲基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3Η)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺實施例238ΑN-(5-乙酰-4-甲基噻唑-2-基)-5_氯_2_甲氧基苯甲酰胺向5-乙酰-2-氨基-4-甲基噻唑(5. 0g, 32mmol)/50ml的四氫呋喃溶液中添加三 乙胺(13. 4ml,96mmol)，隨后通過套管添加實施例205B(32mmol)/IOmL的四氫呋喃。使混合 物升溫至50°C并且使其攪拌18小時。將混合物冷卻至環境溫度，用15ml的NH4Cl猝滅并 且用15ml的乙酸乙酯稀釋。分離各層并且用三個IOmL部份的乙酸乙酯萃取水層。合并的 有機萃取物用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯洗滌并且剩余的 固體是純的標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 325 (M+H)+.實施例238BN- [ (2Z) -5-乙酰 ~4~ 甲基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞
130基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺使實施例238A(1. lg, 3. 2mmol)，實施例 208A(1. Og, 3. 9mmol)，碘化四丁銨 (0. 36g，0. 98mmol)和叔丁醇鉀(0. 58g，4. 9mmol)/12ml的N, N- 二甲基甲酰胺的混合物升 溫至65°C并且使其攪拌16小時。將混合物冷卻至環境溫度，用IOmL的NH4Cl猝滅并且 用IOmL的乙酸乙酯稀釋。分離各層并且用IOmL的乙酸乙酯萃取水層兩次。合并的有機 萃取物用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓濃縮。通過柱色譜法(Si02，30%己烷/乙酸乙 酯)提純得到標題化合物。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 1. 73-1. 87 (m, 1H)，1. 89-2. 05 (m, 2H)，2. 09-2. 22 (m, 1H)，2. 52 (s,3H)，2. 79 (s, 3H)，3. 69-3. 78 (m, 1H)，3. 85-3. 94 (m, 1H)，
3.88(s，3H)，4. 21-4. 31(m，lH)，4. 38-4. 49(m，lH)，4. 59 (dd, J = 13. 9,3. 1Ηζ，1Η)，7. 10 (d, J = 9. 2Hz, 1H) ,7. 44 (dd, J = 8. 8，2. 7Hz，1H)，7. 94 (d，J = 2·7Ηζ，1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 409 (M+H)+. C19H21ClN2O4S · 0. 12H20 的計算值:C，55. 52 ；H, 5. 21 ；Ν，6· 81.實測值:C，55. 83 ； Η，5· 21 ；Ν，6· 41.實施例2395-氯-Ν-[(2Ζ)-5-(1-羥基-1-甲基乙基)_4_甲基_3_[ (2R)-四氫呋喃_2_基甲 基]-1，3-噻唑-2 (3Η)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺在5分鐘內在-78°C向實施例238B(0. llg，0. 27mmol)/5mL的四氫呋喃中滴加甲基 鋰(1. 6M，在乙醚中，0. 50ml,0. 81mmol)溶液。在_78°C攪拌混合物1小時并且慢慢地升溫至 環境溫度并且使其攪拌18小時。混合物用5mL的NH4Cl猝滅并且用5mL的乙酸乙酯稀釋。 分離各層并且用5mL的乙酸乙酯萃取水層兩次。合并的有機萃取物用無水Na2SO4干燥，過 濾并且在減壓濃縮。通過柱色譜法(SiO2, 20%己烷/乙酸乙酯)提純得到標題化合物。1H 匪R (300MHz, CD3OD) δ ppm 1. 26 (none, 1H)，1· 61 (s，6H)，1. 73-1. 85 (m, 1H)，1. 88-2. 01 (m, 2H)，2. 05-2. 19 (m, 1H)，2. 52 (s, 3H)，3. 69-3. 78 (m, 1H)，3. 85 (s,3H)，3. 87-3. 93 (m, 1H)，
4.02-4. 19 (m, 2H)，4. 36-4. 45 (m, 1H)，4. 50 (dd, J = 13. 9,3. 1Hz, 1H)，7. 06 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ,7. 39 (dd, J = 8. 8，2. 7Hz，1H)，7. 83 (d，J = 2. 7Ηζ，1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 425 (M+H)+. C20H25ClN2O4S · 0. IH2O 的計算值C，56. 29 ；H, 5. 95 ；N, 6. 56.實測值C，55. 95 ；H, 5. 87 ；N, 6. 47.實施例240N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺實施例240A5-叔丁基噻唑-2-胺向3，3_ 二甲基丁醛(10g，99. 8mmol)/200ml的環己烷溶液中添加吡咯烷(8.7ml， 0. llmol)，隨后添加對甲苯磺酸一水合物(0. 95g，5. Ommol)。該反應燒瓶裝備有迪安-斯 達克分水器并且使混合物升溫至回流并且使其攪拌3小時。將混合物冷卻至環境溫度，過 濾并且在減壓濃縮。將殘余物溶解在75ml的CH3OH中，添加硫(3. 2g，99. 8mmol)，并且將混 合物冷卻至0°C。在10分鐘內按份地添加氨腈(4. 2g，99. 8mmol)并且使混合物升溫至環 境溫度和攪拌18小時。在減壓下濃縮反應混合物并且通過柱色譜法(Si02，乙酸乙酯，然后 10%甲醇/乙酸乙酯)提純，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 157 (M+H)+.實施例240B[1439]4-甲苯磺酸(R) _(四氫呋喃-2-基)甲酯按份地在15 分鐘內向(R)-四氫糖醇(Lancaster, 1. Og, 9. 8mmol)/5mL 的 CH2Cl2 和5mL的吡啶溶液中添加對甲苯磺酰氯(2. 8g，14. 7mmol)。在環境溫度攪拌該混合物3小 時并且用5mL的飽和NaHCO3水溶液猝滅。分離各層并且用三個5mL部份的CH2Cl2萃取水 層。合并的有機萃取物用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓濃縮，得到標題化合物。MS(DCI/ NH3) m/z 257(Μ+Η)+，274(Μ+ΝΗ4)+·實施例240C噻唑-2 (3Η)-亞胺4-甲苯磺酸(R) _5_叔丁基_3_ ((四氫呋喃_2_基)甲基)酯使實施例240Α(9. 8g，62. 7mmol)，實施例 240B(23. 5g，91. 7mmol)和碘化四丁銨 (11. 6g，31. 4mmol)/35ml的N，N- 二甲基甲酰胺的混合物升溫至85°C并且使其攪拌72小 時。混合物用50ml的CH2Cl2稀釋并且分離各層。將有機層用15ml的飽和NaHCO3水溶液 洗滌并且合并的水層用三個IOmL部份的CH2Cl2萃取。合并的有機萃取物用無水Na2SO4干 燥，過濾并且在減壓濃縮。通過柱色譜法(Si02，10%甲醇/乙酸乙酯，然后9 1 0. 1 CH2Cl2 甲醇NH4OH)提純得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 241 (M+H)+.實施例240D5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯使2-甲氧基-5-氯苯甲酸(6.9g，37mmol)/15ml的SOCl2溶液升溫至回流并且 使其攪拌2小時。將混合物冷卻至環境溫度并且在減壓濃縮。粗制材料用5mL的甲苯稀 釋并且在減壓濃縮。這種用甲苯稀釋和濃縮被重復另外兩次，從而得到標題化合物。1H 匪R(300MHz，二 甲亞砜-d6) δ ppm 3. 82(s,3H) ,7. 16 (d, J = 8. 8Hz，1H)，7· 49-7. 59 (m，1Η)， 7. 61 (d, J = 2. 7Ηζ，1Η).實施例240EN- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺在環境溫度向實施例240C(13. 9g, 34mmol)/120ml的四氫呋喃溶液中添加三乙胺 (19ml, 135mmol)，隨后通過套管添加實施例240D(7. 6g, 37mmol)/30ml的四氫呋喃。將該混 合物是升溫至60°C并且使其攪拌3小時，用30ml的NH4Cl猝滅并且用50ml的乙酸乙酯稀 釋。分離各層并且用三個5mL部份的乙酸乙酯萃取水層。合并的有機萃取物用無水Na2SO4 干燥，過濾并且在減壓濃縮。通過快速柱色譜(Si02，50%己烷乙酸乙酯)提純得到標題 化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ ppm 1· 35 (s，9H)，1· 64-1. 92 (m，3H)，2· 00-2. 14 (m，1H)， 3. 72-3. 88 (m, 2H)，3. 90 (s, 3H)，4. 19-4. 34 (m, 2H)，4. 40 (dd, J = 12. 9,2. 4Hz, 1H)，6. 86 (s, 1H) ,6. 90 (d, J = 9. 2Hz, 1H)，7. 32 (dd, J = 9. 0,2. 9Hz, 1H)，7· 95 (d, J = 3. IHz, 1Η)； MS (DCI/NH3)m/z 409 (M+H)+· C20H25ClN2O3S 的計算值:C，58. 74 ；Η，6· 16 ；Ν，6· 85.實測值C， 58. 74 ；Η，6· 27 ；Ν，6· 81.實施例241 N- [ (2Ζ) -5-叔丁基-3- (1，3- 二 氧戊環-2-基甲基)-1，3-噻唑 _2 (3Η)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺實施例24IA3-((1，3-二氧戊環-2-基)甲基)_5_叔丁基噻唑_2 (3Η)-亞胺[1454]使實施例240A(0. 17g，1. Immol)和 2_ 溴甲基 _1，3_ 二氧戊環(0. 21g，1. 2mmol) 的混合物升溫至85°C并且使其攪拌18小時。將混合物冷卻至環境溫度并且粗制材料通過 快速柱色譜(SiO2,10%甲醇/乙酸乙酯，然后9 1 0. 1 CH2Cl2 甲醇NH4OH)提純， 得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 243 (M+H)+.實施例24IBN- [ (2Z) -5-叔丁基-3- (1，3- 二 氧戊環-2-基甲基)-1，3-噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺如實施例208D 處理實施例 241A(64mg，0. 26mmol)，三乙胺(0. Ilml,0. 79mmol)和 實施例205B(0. 26mmol)/2mL的四氫呋喃和0. 5ml的N，N-二甲基甲酰胺，得到標題化合 物。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ ppm 1. 38 (s，9H)，3. 86 (s，3H)，3. 88-3. 98 (m，4H)，4. 42 (d，J = 4. 1Hz，2H)，5. 29 (dd, J = 4. IHz, 1Η)，7. 07 (d, J = 8. 8Hz, 1Η)，7. 12 (s, 1Η)，7. 40 (dd, J = 9. 0,2. 9Hz, 1H) ,7. 87 (d, J = 2. 7Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 411 (M+H)+· C19H23ClN2O4S 的計算 值:C, 55. 54 ；H, 5. 64 ；N, 6. 82.實測值C，55. 43 ；H, 5. 60 ；N, 6. 62.實施例2425-氯-N- [ (2Z) _5_ 氯 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-甲氧基苯甲酰胺實施例242A5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺在環境溫度攪拌2-氨基-5-氯噻唑氫氯酸(1.0g，5.9mmOl)，5-氯-2-甲氧基 苯甲酸(1.3g，7.0mmOl)，l-乙基_(3_ 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(Chem-Impex International，2. 2g, 12mmol)，1-羥基苯并三唑(0. 95g, 7. Ommo 1)和 4- 二 甲基氨基吡啶 (0. 14g，1. 2mmol)/6ml的吡啶的混合物72小時。在減壓下濃縮反應混合物并且添加IOmL 的H20。通過過濾分離所得的固體，用5mL的H2O洗滌并且用5mL的乙酸乙酯洗滌兩次，干 燥，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 303 (M+H)+.實施例242B5-氯-N- [ (2Z) _5_ 氯 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-甲氧基苯甲酰胺在0°C向氫化鈉(40mg的60%分散體，1. Ommol)/4mL的N，N- 二甲基甲酰胺的漿 液中添加實施例242A(0. 20g，0. 66mmol)。使該混合物升溫至環境溫度并且攪拌1小時。冷 卻混合物至0°C并且添加實施例208A(0. 19g,0. 73mmol)。使混合物升溫至80°C并且使其攪 拌24小時并且冷卻至環境溫度。用冰和5mL的飽和NH4Cl水溶液猝滅反應混合物并且用 5mL的乙酸乙酯稀釋。分離各層并且用三個5mL部份的乙酸乙酯萃取水層。合并的有機萃 取物用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓濃縮。通過快速柱色譜(Si02，50%己烷乙酸乙 酯)提純得到標題化合物。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 1. 65-1. 80 (m, 1H)，1. 85-1. 97 (m, 2H)，2. 02-2. 18 (m, 1H)，3. 72-3. 82 (m, 1H)，3. 84-3. 94 (m, 1H)，3. 87 (s, 3H)，4. 21-4. 38 (m, 2H), 4. 40-4. 48 (m, 1H)，7. 09(d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 43(dd, J = 9. 0,2. 9Hz, 1H)，7· 50 (s, 1Η)， 7. 90 (d, J = 2. 7Hz, 1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 387 (M+H)+. C16H16Cl2N2O3S 的計算值:C，49. 62 ；H, 4. 16 ；N, 7. 23.實測值:C, 50. 49 ；H, 4. 03 ；N, 6. 70.實施例243
133[1467]5-氯-N- [ (2Z) _5_ 氯 _3_ (四氫 _2H_ 吡喃 _4_ 基甲基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-甲氧基苯甲酰胺如實施例242B 處理實施例 242A(0. 20g，0. 66mmol)，實施例 203A(0. 20,0. 73mmol) 和NaH(40mg，lmmOl)/4mL的四氫呋喃和Iml的N，N-二甲基甲酰胺，得到標題化合物。 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 1. 36-1. 52 (m, 2H)，1. 53-1. 61 (m，2H)，2. 19-2. 38 (m, 1H)， 3. 40 (dt, J = 11. 7,2. 4Hz,2H) ,3. 88(s,3H) ,3. 92-4. 00(m,2H) ,4. 19 (d, J = 7·1Ηζ，2Η)，
7.10 (d, J = 8. 8Hz, 1Η)，7· 44 (dd, J = 9. 0,2. 9Hz, 1Η)，7· 55 (s, 1Η)，7· 91 (d, J = 2. 7Ηζ, 1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 401 (Μ+Η)+.實施例244Ν-[(2Ζ)_5-叔丁基-3_[(3-甲基-4，5-二氫異噁唑-5-基)甲基]_1，3_ 噻 唑-2 (3Η)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺實施例244ΑN-(5-叔丁基噻唑-2-基)-5_氯_2_甲氧基苯甲酰胺向實施例202A(0. 94g，6. Ommol)/四氫呋喃(40ml)溶液中添加實施例 205B(1. 23g，6. Ommol)，三乙胺(2. 4ml, 18mmol)，和 4-二 甲基氨基吡啶(7. 5mg，0. 06mmol)。 在60°C攪拌反應混合物14小時，然后冷卻至環境溫度，用飽和NaHCO3水溶液(20ml)稀釋 并且用乙酸乙酯萃取(3X30ml)。合并的有機萃取物用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓濃 縮。使用Analogix Intelliflash280 (Si02，0-100%乙酸乙酯/己烷)通過柱色譜法提 純殘余物，得到標題化合物。MS (ESI+) m/z 325 (Μ+Η)+實施例244ΒN- [ (2Ζ) -3-烯丙基_5_叔丁基_1，3_噻唑_2 (3Η)-亞基]_5_氯_2_甲氧基苯甲 酰胺在0°C向實施例244A(410mg，1.3謹ol)/5mL的四氫呋喃N，N-二甲基甲酰胺 (4/1)溶液中添加叔丁醇鉀(230mg，1. 9mmol)。攪拌反應混合物1小時，然后添加烯丙基溴 (0. 16ml，1.9mm0l)。使混合物升溫至65°C并且攪拌過夜。將混合物冷卻至環境溫度，濃縮， 用CH2Cl2稀釋和用水和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，和在減壓濃縮。色譜提純 (20-50%乙酸乙酯(ethylccetate)/己烷梯度)得到標題化合物。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ ppm 1. 34 (s,9H)，3. 90 (s,3H)，4. 78-4. 85 (m, 3H)，5. 22-5. 36 (m, 2H)，5. 90-6. 09 (m, J = 17. 0，10. 17Hz, 1H)，6· 62 (s, 1H)，6· 90 (d, J = 9. 2Hz, 1H)，7· 32 (dd, J = 8. 8,3. IHz, 1Η)，
8.00 (d, J = 2. 7Hz, 1Η)；MS (DCI/NH3)m/z 365 (Μ+Η)+.實施例244CN-[(2Z)_5-叔丁基-3_[(3-甲基-4，5-二氫異噁唑-5-基)甲基]_1，3_ 噻 唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺根據實施例227C的方法處理實施例244B，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 422 (Μ+Η) +·實施例245N- [ (2Ζ) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3Η)-亞 基]-2，2- 二甲基-4-氧-3，4- 二氫-2Η-吡喃-6-甲酰胺[1483]向實施例240C的產物(300mg，0. 94謹ol)和2，2_ 二甲基_4_氧_3，4_ 二氫_2H_吡 喃-6-甲酸(180mg，1. Ommol)/5mL的N，N- 二甲基甲酰胺溶液中添加1_羥基苯并三唑水 合物(190mg，1.4mmol)，三乙胺(0. 30ml, 2. Immo 1)，禾口 1-乙基 _3_[3_( 二甲基氨基)丙 基]-碳二亞胺鹽酸鹽(260mg，1. 4mmol)。使混合物升溫至65°C并且攪拌過夜。將混合物 冷卻至環境溫度，用CH2Cl2稀釋和用水和鹽水洗滌。有機萃取物被干燥(MgSO4),過濾，和 在減壓濃縮。通過柱色譜法提純(Si02，20-40%乙酸乙酯/己烷梯度)得到標題化合物。 1H 匪R (500MHz，CDCl3) δ ppm 1· 34 (s，9H)，1· 57 (s，6H)，1· 72-1. 84，(m，1H)，1· 83-1. 94 (m， 1H)，2. 00-2. 12 (m, 2H)，2. 55 (s,2H)，3. 73-3. 88 (m, 2H)，4. 10-4. 27 (m, 2H)，4. 39 (dd, J = 13. 7，2. 8Hz, 1H)，6. 48 (s, 1H)，6. 91 (s，1H)；MS (DCI/NH3)m/z 393 (M+H)+.實施例246N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ (四氫 _2H_ 吡喃-4-基甲基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺向實施例244A(1.0g，3. lmmol)/4 IN, N-二甲基甲酰胺/四氫呋喃(20ml)溶 液中添加叔丁醇鉀(Aldrch,0. 42g,3. 7mmol)和4_(碘甲基)四氫-2H-吡喃(Maybridge，
0.97g，4. 3mmol)。在80°C攪拌反應混合物16小時，冷卻至室溫，用飽和NaHCO3水溶液 (20ml)猝滅和用乙酸乙酯萃取(3X20mL)。合并的有機萃取物用無水Na2SO4干燥，過濾并且 在減壓濃縮。使用Analogix Intellif lash280 (Si02，0-100%乙酸乙酯/己烷)通過柱色 譜法提純殘余物，得到標題化合物。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6) δ ppm 1. 21_1. 51 (m，4H)，
1.32 (s，9H)，2. 06-2. 35 (m, 1H)，3. 20-3. 30 (m, 2H)，3. 79 (s, 3H)，3. 80-3. 91 (m, J = 9. 3，
2.2,2. 0Hz, 2H) ,4. 06 (d, J = 7. 1Hz, 2H) ,7. 11 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 30 (s, 1H)，7. 45 (dd, J =8. 8,3. IHz，1H)，7. 64 (d，J = 2. 7Hz，1H) ；MS (ESI+)m/z423 (M+H) + ；C21H27ClN2O3S 的計算值 C, 59. 63 ；H, 6. 43 ；N, 6. 62.實測值C，59. 66 ；H, 6. 36 ；N, 6. 56.實施例2475-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3_(四氫 _2H_ 吡喃 _4_ 基甲基)_4，5，6，7_ 四氫 _1， 3-苯并噻唑-2 (3H)-亞基]苯甲酰胺實施例247A5-氯-2-甲氧基-N-(4，5，6，7-四氫苯并[d]噻唑_2_基)苯甲酰胺使用描述于實施例58中的方法處理市售可得的4，5，6，7_四氫苯并[d]噻 唑-2-胺(Aldrich)和5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich)，得到標題化合物。MS(ESI+)m/ ζ 323(M+H)+實施例247B5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3_(四氫 _2H_ 吡喃 _4_ 基甲基)_4，5，6，7_ 四氫 _1， 3-苯并噻唑-2 (3H)-亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例246中的方法處理實施例203A和實施例247A，得到標題 化合物。1H NMR(300MHz, 二甲亞砜-d6) δ ppm 1· 25-1. 55 (m，4H)，1· 69-1. 94 (m，4H)，
2.07-2. 30 (m, 1H)，2. 52-2. 59 (m, 2H)，2. 58-2. 66 (m, 2H)，3. 18-3. 30 (m, 2H)，3. 80 (s,3H)，
3.81-3. 89(m,2H) ,4. 03 (d, J = 7. 1Ηζ，2Η)，7· 11 (d, J = 8. 8Hz，1H)，7. 45 (dd，J = 8. 8， 2. 7Hz, 1H) ,7. 69 (d, J = 3. IHz，1H) ；MS (ESI+) m/z 421 (M+H)+.[1496]實施例2485-氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) _3_ (2_甲氧基乙基)_4，4，6，6_四甲基_4，6_ 二氫呋喃 并[3，4-d][l，3]噻唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺實施例248A4-溴-2，2，5，5-四甲基二氫呋喃 _3 (2H)-酮在室溫下向市售可得的2，2，5，5-四甲基二氫呋喃-3 (2H)-酮(Aldrich, 10. Og,
0.07mol)/CH2Cl2 (IOOml)溶液中滴加溴(Aldrich, 3. 6ml, 0. 07mol，)。攪拌反應混合物 2 小 時，在此時間內反應混合物變澄清。然后，將反應混合物冷卻至0°c，以小部分地用NaHCO3 粉末猝滅，過濾并且在減壓濃縮，得到標題化合物。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6) Sppm
1.26 (s，3Η)，1. 27 (s, 3H)，1. 30 (s, 3H)，1. 39 (s, 3H)，5. 22 (s, 1H).實施例248B4，4，6，6-四甲基-4，6-二氫呋喃并[3，4_d]噻唑_2_胺向實施例248A(10. Og, 0. 045mol)/ 乙醇(100ml)溶液中添加硫脲(3. 8g，0. 05mol) 和三乙胺(6. 3ml,0. 045mol)。在回流下加熱反應混合物過夜，然后冷卻，和在減壓濃縮。殘 余物用水(25mL)稀釋和用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合并的有機萃取物被干燥(Na2SO4)、過 濾和濃縮。通過柱色譜法(Si02，0-5%甲醇/CH2Cl2)提純殘余物，得到標題化合物。MS(ESI+) m/z 199 (M+H)+.實施例248C5-氯-2-甲氧基-N-(4，4，6，6-四甲基-4，6-二氫呋喃并[3，4_d]噻唑-2-基) 苯甲酰胺使用描述于實施例244A中的方法處理實施例248B和實施例205B，得到標題化合 物。MS (ESI+) m/z 367 (M+H)+.實施例248D5-氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) _3_ (2_甲氧基乙基)_4，4，6，6_四甲基_4，6_ 二氫呋喃 并[3，4-d][l，3]噻唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例246中的方法處理實施例248C和市售可得的2_溴乙基甲醚 (Aldrich)，得到標題化合物。1H NMR(300MHz，二 甲亞砜 _d6) δ ppml. 48(s，6H)，1. 55(s，6H)， 3. 25(s，3H)，3· 71-3. 90 (m，2Η)，3· 81 (s，3Η)，4· 20 (t, J = 5. 6Ηζ，2Η)，7· 13 (d, J = 9. 2Ηζ, 1Η)，7· 48 (dd, J = 9. 0,2. 9Hz, 1Η)，7· 68 (d, J = 2. 7Hz, 1Η) ；MS (ESI+)m/z 425 (M+H) +實施例2495-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_6，6_ 二甲基_4_氧_4，6_ 二氫呋 喃并[3，4-d][l，3]噻唑-2 (3H)-亞基]苯甲酰胺實施例249A6，6-二甲基-4-氧-4，6-二氫呋喃并[3，4_d]噻唑_2_基氨基甲酸叔丁酯在_78°C向二異丙胺(23. 5ml，165mmol)/四氫呋喃(200ml)溶液中滴加丁基鋰 (103ml, 1. 6M，在己烷中，165mmol)。在_78°C攪拌溶液30分鐘，然后在_78°C通過套管轉移 到2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯(Combi-Blocks, 14. 2g,55mmol)/四氫呋喃 (300mL)溶液中。在_78°C攪拌30分鐘后，滴加無水丙酮(Acros，16. 2ml，220mmol)，使反應 混合物升溫至室溫并且攪拌過夜。用飽和NH4Cl水溶液(200ml)猝滅反應混合物并且用乙
136酸乙酯萃取水層(4X200ml)。合并的有機萃取物被干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮。通過柱色譜 法(SiO2，0-100%乙酸乙酯/己烷)提純殘余物，得到標題化合物。MS (ESI+) m/z285(M+H)+.實施例249B2-氨基-6，6-二甲基呋喃并[3,4-d]噻唑_4(6Η)_酮在0°C向實施例249A(7. 4g，26. Ommol)/CH2Cl2 (20ml)溶液中慢慢地添加三氟乙酸 (20.0ml，260mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，和然后在真空條件下濃縮。殘余物 用乙酸乙酯(IOOml)稀釋和用飽和NaHCO3水溶液中和。分離各層并且用乙酸乙酯萃取水相 (5X100ml)。合并的有機萃取物被干燥(Na2SO4),過濾并且濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+) m/z 185(M+H)+實施例249C2-亞氨基-3_(2-甲氧基乙基)-6，6_ 二甲基-2，3-二氫呋喃并[3，4_d]噻 唑-4 (6H)-酮氫溴酸鹽在120°C使用描述于實施例12A中的方法處理實施例249B和市售可得的2_溴乙 基甲醚(Aldrich)的混合物，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 243(M+H) +實施例249D5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_6，6_ 二甲基_4_氧_4，6_ 二氫呋 喃并[3,4-d] [1,3]噻唑-2 (3H)-亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例244A中的方法處理實施例249C和實施例205B，得到標題化合 物。1H NMR(300MHz，二 甲亞砜-d6) δ ppm 1· 71 (s，6H)，3· 26 (s，3H)，3· 78 (t，J = 5. 6Hz，2H)，
3.82(s，3H)，4· 46 (t, J = 5. 6Ηζ，2Η)，7· 17 (d, J = 8. 8Hz, 1Η)，7· 53 (dd, J = 9. 0,2. 9Ηζ, 1Η)，7· 77 (d, J = 2. 7Hz, IH)) ；MS (ESI+) m/z411 (Μ+Η)+ ；C18H19ClN2O5S 的計算值:C，52. 62 ；H,
4.66 ；N, 6. 82.實測值C，52. 72 ；H, 4. 49 ；N, 6. 90.實施例250N-[(2Z) -5-乙酰_4_甲基_3_ (氧雜環丁烷_2_基甲基)_1，3_噻唑_2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例246中的方法處理實施例238A和實施例211A，得到標題 化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ ppm 2. 49 (s，3H)，2. 54-2. 67 (m，1H)，2. 74-2. 82 (m， 1H)，2. 84 (s，3H)，3. 93 (s,3H)，4. 45-4. 74 (m, 4H)，5. 30 (d, 1H)，6. 93 (d, J = 9. 2Hz, 1H) ,7. 38 (dd, J = 8. 8，2. 7Hz，1H)，7. 97 (d，J = 2·7Ηζ，1Η) ；MS (ESI+) m/z 493 (M+H)+ ； C18H19ClN2O4S 的計算值:C, 54. 75 ；H, 4. 85 ；N, 7. 09.實測值C，54. 68 ；H, 4. 70 ；N, 7. 07.實施例2515-氯-N- [ (2Z) _4，4_ 二甲基 (氧雜環丁烷 _2_ 基甲基)_1，4，6，7_ 四氫 _2H_ 吡 喃并[4, 3-d] [1,3]噻唑-2-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺實施例25IA2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基)乙酸乙酯按照描述于JP 06345736中的程序由市售可得的2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙 酯(Aldrich)獲得標題化合物。MS (ESI+) m/z 287 (M+H)+.實施例25 IB4-(2-羥乙基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯
137[1534]在0°C向實施例251A/四氫呋喃(IOOml)的冷卻溶液中添加硼氫化鋰(Aldrich， IOOml，2M溶液，在四氫呋喃中)。在回流下加熱反應混合物過夜，然后冷卻至0°C，用水猝滅 并且用乙酸乙酯萃取(3x100ml)。合并的有機萃取物被干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮。通過柱 色譜法(SiO2,0-5%甲醇/CH2Cl2)提純殘余物，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 245_) +實施例25IC4-(2-(四氫-2H-吡喃_2_基氧基)乙基)噻唑_2_基氨基甲酸叔丁酯向實施例251B(6. 3g,27. 4mmol)/CH2Cl2 (100ml)溶液中添加市售可得的 3，4_ 二 氫-2H-吡喃(Aldrich, 21g, 250mmol)和吡啶鐵-ρ-甲苯磺酸(Aldrich, 3. 5g, 14. Ommo 1)。 在室溫下攪拌反應混合物過夜并且用CH2Cl2稀釋，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并且濃縮。 通過柱色譜法(Si02，0-100%乙酸乙酯/己烷)提純殘余物，得到標題化合物。MS(ESI+)m/ ζ 329(M+H)+實施例25ID5-(2-羥基丙烷-2-基)-4-(2-(四氫_2!1-吡喃-2-基氧基)乙基)噻唑_2_基 氨基甲酸叔丁酯如實施例249A所述的，處理實施例251C，二異丙胺，丁基鋰，和無水丙酮(Acros)， 獲得標題化合物。MS (ESI+) m/z 387 (M+H)+.實施例25 IE4，4-二甲基-6，7-二氫-4H-吡喃并[4, 3-d]噻唑 _2_ 胺向實施例251D(4.6g，Ilmmol)/四氫呋喃溶液中添加濃HCl (6. 9ml)。在回流 下加熱反應混合物過夜，然后冷卻。混合物用5N Na0H(17ml)堿化并且用乙酸乙酯萃取 (3X50mL)。合并的有機萃取物被干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮。通過柱色譜法(Si02，0_10% 甲醇/CH2Cl2)提純殘余物，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 185 (M+H)+.實施例25 IF5-氯-N-(4，4-二甲基-6，7-二氫-4H-吡喃并[4，3_d]噻唑 _2_ 基)_2_ 甲氧基 苯甲酰胺使用描述于實施例244A中的方法處理實施例251E和實施例205B，得到標題化合 物。MS (ESI+) m/z 353 (M+H)+實施例25IG5-氯-N- [ (2Z) _4，4_ 二甲基 (氧雜環丁烷 _2_ 基甲基)_1，4，6，7_ 四氫 _2H_ 吡 喃并[4, 3-d] [1,3]噻唑-2-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例246中的方法處理實施例251F和實施例211A，得到標題化 合物。1H NMR(300MHz，二 甲亞砜-d6) δρρπι 1. 45 (s，3Η)，1. 46 (s，3Η)，2. 67-2. 75 (m，2Η)， 2. 74-2. 83 (m, 2H)，3. 79 (s,3H)，3. 90-4. 01 (m, 2H)，4. 32-4. 44 (m, 2H)，4. 45-4. 58 (m, 2H)， 5. 06(d，lH)，7. 11 (d, J = 8. 8Ηζ，1Η)，7. 45 (dd, J = 8. 8,2. 7Ηζ，1Η)，7· 62 (d, J = 2. 7Hz, 1H) ；MS (ESI+) m/z 423 (M+H) + ；C20H23ClN2O4S ·0· 2C4H802 的計算值:C，56. 71 ；Η，5· 63 ；Ν，6· 36. 實測值:C, 56. 33 ；H, 5. 39 ；N, 6. 41.實施例252 5-氯-N- {(2Z) -4，4- 二甲基-1- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，4，6，7_ 四 氫-2H-吡喃并[4，3-d][l，3]噻唑-2-亞基}-2-甲氧基苯甲酰胺[1552]使用描述于實施例246中的方法處理實施例251F和實施例208A，得到標題化 合物。1H NMR(300MHz，二 甲亞砜-d6) δρρπι 1· 45 (s，6Η)，1· 61-2. 04 (m，4Η)，2· 71 (t，J = 5. 8Hz，2H)，3. 56-3. 70(m，1H)，3. 73-3. 84(m，1H)，3. 79(s，3H)，3. 96(t，J = 5. 3Hz，2H)，
4.00-4. 05(m，1H)，4. 20-4. 38(m，2H)，7. 11 (d, J = 8. 8Hz，1H)，7. 46 (dd，J = 9. 0,2. 9Hz, 1H), 7. 66 (d, J = 3. IHz，1H) ；MS (ESI+) m/z 437 (M+H). ；C21H25ClN2O4S 的計算值:C，57. 72 ；H,
5.77 ；N, 6. 41.實測值:C, 57. 58 ；H, 5. 86 ；N, 6. 33.實施例253N-[(2Z)_5-乙酰-4-甲基 _3_ (四氫 _2H_ 吡喃 _2_基甲基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例246中的方法處理市售可得的2_(溴甲基)四氫_2H_吡 喃(Aldrich)和實施例238A，得到標題化合物。1H NMR (300MHz，二甲亞砜_d6) δρρπι 1. 28-1. 38 (m, 1H)，1. 41-1. 52 (m, 3H)，1. 62-1. 71 (m, 1H)，1. 78-1. 88 (m, 1H) ,2. 50 (s, 3H), 2. 61-2. 84 (m, 3H), 3. 64-3. 93(m，3H)，3. 83(s，3H)，4· 14 (dd, J = 14. 1,8. 6Hz, 1H)， 4. 37 (dd, J = 14. 2，3. 1Hz, 1H)，7. 16 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 51 (dd, J = 9. 0，2. 9Hz, 1H)， 7. 79 (d, J = 2. 7Hz, 1H) ；MS (ESI+)m/z423 (M+H) + ；C20H23ClN2O4S 的計算值:C，56. 80 ；H, 5. 48 ； N, 6. 62.實測值:C, 56. 53 ；H, 5. 27 ；N, 6. 55.實施例254N-[(2Z)_5-乙酰-4-甲基 _3_ (四氫 _2H_ 吡喃 _3_基甲基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例246中的方法處理實施例225A和實施例238A，得到標題化 合物。1H NMR (300MHz，二 甲亞砜-d6) δρρπι 1. 47 (s, 6Η) 1. 52 (s, 6H) 3. 72 (s, 3H) 5. 35 (s, 2H) 7. 07 (d, 3H) 7. 32 (d, 1H) 7. 37 (d, J = 2. 71Hz, 1H)7. 40-7. 50 (m, J = 8. 81Hz, 1H)； MS (ESI+)m/z 423 (M+H) + ；C20H23ClN2O4S · 0. 2H20 的計算值:C，56. 32 ；H, 5. 53 ；Ν，6· 57.實測 值:C,56. 19 ；Η，5· 50 ；Ν，6· 62.實施例2555-氯-Ν-[(2Ζ)-5-(1-羥基-1-甲基乙基)_4_甲基_3_(四氫_2Η_吡喃_2_基甲 基)-1，3-噻唑-2 (3Η)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺在-78°C(向)甲基鋰(Aldrich，1.6M，在二乙醚中，0. 41ml，0. 66mmol)溶液慢 慢地添加實施例253(0. 14g，0. 33mmol)/四氫呋喃(3ml)溶液。在_78°C攪拌反應混合 物30分鐘并且使其到達室溫。用水(6ml)猝滅反應混合物并且用乙酸乙酯(2x10ml) 萃取。合并的有機萃取物用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓濃縮。使用Analogix Intelliflash280TM(Si02，0-5%甲醇/CH2Cl2)通過柱色譜法提純殘余物，得到標題化合 物。1H 匪R(300MHz，二 甲亞砜-d6) δ ppml. 21-1. 36 (m，1H)，1. 41-1. 48 (m，3H)，1. 49 (s，3H)， 1. 50 (s，3H)，1· 57-1. 67 (m, 1H)，1. 74-1. 85 (m, 1H)，2. 42 (s, 3H)，3. 68-3. 89 (m, 3H)，3. 79 (s, 3H)，3. 92-4. 09 (m, 1H)，4. 17-4. 38 (m, 1H)，5. 60 (s, 1H)，7. 10 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 44 (dd, J =8. 8,2. 7Hz, 1H) ,7. 68 (d, J = 2. 7Hz, 1H) ；MS (ESI+)m/z 439 (M+H) + ；C21H27ClN2O4S 的計算 值:C, 57. 46 ；H, 6. 20 ；N, 6. 38.實測值C，57. 44 ；H, 5. 88 ；N, 6. 06.實施例2565-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)_4-甲基 _3_[(2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_5_[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]苯甲酰胺實施例256A2- (2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙 _2_ 醇使用描述于EuropeanJournal of Organic Chemistry, (21)，4286-4291 ；2003 中 的程序，由市售可得的4-甲基噻唑-2-胺(Aldrich)和三水六氟丙酮(Aldrich)制備標題 化合物。MS(ESI+)m/z 281 (M+H)+.實施例256B5-氯-N-(5-(l，l，l，3，3，3-六氟-2-羥基丙-2-基)-4_ 甲基噻唑 _2_基)_2_ 甲
氧基苯甲酰胺使用描述于實施例58中的方法處理市售可得的5-氯-2-甲氧基苯甲酸 (Aldrich)和實施例 256A，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 449 (M+H)+.實施例256C5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)_4-甲基 _3_[(2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_5_[2，2， 2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例246中的方法處理實施例256B和實施例208A，得到標題 化合物。1H NMR(300MHz, 二甲亞砜-d6) δ ppm 1· 62-1. 76 (m，1H)，1· 78-1. 93 (m，2H)， 1. 93-2. 09 (m, 1H)，2. 57 (s, 3H)，3. 57-3. 70 (m, 1H)，3. 74-3. 88 (m, 1H)，3. 80 (s,3H)， 4. 12-4. 26 (m, 1H), 4. 39 (d, 2H), 7. 14 (d，J = 8. 8Hz，1H)，7. 49 (dd，J = 8. 8，2. 7Hz，1H)， 7. 74 (d, J = 2. 7Hz, 1H) ,9. 34 (s, 1H) ；MS (ESI+)m/z 533 (M+H)+.實施例2575-氯-N-[(2Z)-5-(l-羥基-1-甲基乙基)_4_甲基_3_(四氫_2H_吡喃_3_基甲 基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例255中的方法處理實施例254和市售可得的甲基鋰(Aldrich， 1.6M，在二乙醚中)，得到標題化合物。1H NMR(300MHz，二 甲亞砜-d6) δ ppm 1. 32-1. 48 (m, 2H)，1. 51 (s，6H)，1. 57-1. 80 (m, 2H)，2. 02-2. 23 (m, 1H)，2. 41 (s,3H)，3. 19-3. 28 (m, 1H)， 3. 35-3. 43 (m, 1H)，3. 55-3. 73 (m, 2H)，3. 79 (s, 3H)，3. 95-4. 29 (m, 2H)，5. 60 (s, 1H)，7. 10 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ,7. 44 (dd, J = 8. 8,3. 1Hz, 1H), 7. 67 (d, J = 2·7Ηζ，1Η) ；MS (ESI+)m/z 439 (M+H)+ ；C21H27ClN2O4S 的計算值C，57. 46 ；H, 6. 20 ；N, 6. 38.實測值C，57. 14 ；H, 6. 23 ；N, 6. 53.實施例2585-氯-N-[(2Z)-3-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲基}_5-(1_ 羥 基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺實施例258A5-氯-N-(5-(2-羥基丙烷-2-基)-4-甲基噻唑_2_基)_2_甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例255中的方法處理實施例238A和甲基鋰(Aldrich，1. 6M，在二 乙醚中)，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 341 (M+H)+.實施例258B5-氯-N-[(2Z)-3-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲基}_5-(1_ 羥 基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺[1583]使用描述于實施例246中的方法處理實施例258A和市售可得的4-甲苯 磺酸(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲酯(Aldrich)，得到標題化合物。 1HNMR (300MHz, 二 甲亞砜 _d6) δ ppm 1· 25 (s，3H)，1· 31 (s，3H)，1· 50 (s，6H)，2· 45 (s，3H)， 3. 78(s，3H)，3· 84 (dd, J = 8. 8,6. IHz, 1Η)，4· 04 (dd, J = 8. 5,6. 4Hz, 1Η)，4· 18-4. 29 (m, 1Η)，4. 32-4. 42 (m, 1Η)，4. 46-4. 58 (m, 1Η)，5. 63 (s, 1Η)，7. 10 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 43 (dd, J =8. 8,2. 7Hz, 1H) ,7. 64 (d, J = 2·7Ηζ，1Η) ；MS (ESI+)m/z 455 (M+H)+;C21H27ClN2O5S 的計算 值:C, 55. 44 ；H, 5. 98 ；N, 6. 16.實測值C，55. 34 ；H, 5. 79 ；N, 6. 21.實施例2595-氯-N- [ (2Z) _6，6_ 二甲基 _4_ 氧 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_4，6_ 二氫 呋喃并[3，4-d][l，3]噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺實施例259A5-氯-N-(6，6-二甲基-4-氧-4，6-二氫呋喃并[3，4_d]噻唑_2_基)_2_甲氧基 苯甲酰胺如實施例244A所述的，處理實施例249B，三乙胺，4-二甲基氨基吡啶，和實施例 205B，獲得標題化合物。MS (ESI+) m/z 353 (M+H)+.實施例259B5-氯-N- [ (2Z) -6，6- 二甲基-4-氧 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_4，6_ 二氫 呋喃并[3，4-d][l，3]噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例246中的方法處理實施例259A和實施例208A，得到標題化合 物。1H NMR (300MHz，二 甲亞砜-d6) δρρπι 1. 71 (s，6Η)，1. 73-2. 05 (m，4Η)，3. 60-3. 69 (m， 1H)，3. 72-3. 81 (m, 1H)，3. 82 (s,3H)，4. 18-4. 35 (m, 2H)，4. 35-4. 47 (m, 1H)，7. 17 (d，J = 8. 8Hz, 1H)，7· 53(dd, J = 8. 8,2. 7Hz, 1H)，7. 76(d, J = 2. 7Hz, 1H) ；MS (ESI+)m/z 437 (M+H) + ； C20H21ClN2O5S · 0. 4H20 的計算值C，54. 09 ；H, 4. 95 ；N, 6. 31.實測值C，53. 81 ；H, 4. 55 ；N, 5. 99.實施例2605-氯-N-[(2Z)-3-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲基}-5-(1_ 羥 基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例246中的方法處理實施例258A和市售可得的4-甲苯 磺酸(R)_(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲酯(Aldrich)，得到標題化合物。 1HNMR (300MHz, 二 甲亞砜 _d6) δ ppm 1· 25 (s，3H)，1· 31 (s，3H)，1· 50 (s，6H)，2· 45 (s，3H)， 3. 78(s，3H)，3· 84 (dd, J = 8. 5,6. IHz, 1Η)，4· 04 (dd, J = 8. 8,6. 4Hz, 1Η)，4· 14-4. 30 (m, 1Η)，4. 32-4. 43 (m, 1Η)，4. 43-4. 63 (m, 1Η)，5. 63 (s, 1Η)，7. 10 (d, J = 9. 2Hz, 1H)，7. 43 (dd, J =9. 0,2. 9Hz, 1H) ,7. 64 (d, J = 2. 7Hz, 1H) ；MS (ESI+)m/z 455 (M+H)+;C21H27ClN2O5S 的計算 值:C, 55. 44 ；H, 5. 98 ；N, 6. 16.實測值C，55. 73 ；H, 6. 07 ；N, 6. 07.實施例261N-[(2Z)-5-乙酰 _3_(1，4_ 二噁烷 _2_ 基甲基)_4_ 甲基 _1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例246中的方法處理實施例238A和市售可得的2_(碘甲基)_1， 4-二噁烷(Synchem)，得到標題化合物。1H 匪R(300MHz，二 甲亞砜 _d6) δ ppm 2. 50(s,3H),
1412.72 (s，3H)，3. 33-3. 42 (m, 1H)，3. 45-3. 56 (m, 2H)，3. 59-3. 77 (m, 2H)，3. 78-3. 87 (m, 1H)，
3.83 (s，3H) ,4. 00-4. ll(m，lH)，4. 12-4. 25 (m，1H)，4. 31-4. 43 (m，1H)，7. 16 (d, J = 8. 8Hz， 1H) ,7. 52 (dd, J = 8. 8，3. 1Hz，1H)，7. 79 (d，J = 2. 7Hz, 1H) ；MS (ESI+) m/ζ 425 (M+H)+ ； C19H21ClN2O5S 的計算值:C, 53. 71 ；H, 4. 98 ；N, 6. 59.實測值C，53. 32 ；H, 4. 73 ；N, 6. 59.實施例2625-氯-Ν-[(2Ζ)-5-(1-羥基-1-甲基乙基)_4_甲基_3_(氧雜環丁烷_2_基甲 基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例246中的方法處理實施例258A和實施例211A，得到標題 化合物。1H NMR (300MHz，二 甲亞砜-d6) δρρπι 1. 50 (s，6Η)，2. 47 (s，3Η)，2. 59-2. 84 (m， 1H)，3. 78 (s，3H)，4. 25-4. 64 (m, 5H)，5. 00-5. 19 (m, 1H)，5. 63 (s, 1H)，7. 09 (d, J = 9. 2Hz, 1H) ,7. 43 (dd, J = 8. 8，3. 1Hz，1H)，7. 60 (d，J = 2. 7Ηζ，1Η) ；MS (ESI+) m/ζ 411 (Μ+Η)+ ； C19H23ClN2O4S 的計算值:C, 55. 54 ；H, 5. 64 ；N, 6. 82.實測值C，55. 41 ；H, 5. 51 ；N, 6. 78.實施例2635-氯-N- [ (2Z) -5- (1-羥基甲基乙基)_4_甲基_3_ (四氫呋喃_3_基甲基)_1，
3-噻唑-2(3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例246中的方法處理實施例258A和實施例162A，得到標題化合 物。1H NMR (300MHz，二 甲亞砜-d6) δρρπι 1. 51 (s，6Η)，1. 65-1. 82 (m，1Η)，1. 84-2. 03 (m， 1H)，2. 43 (s，3H)，2. 68-2. 89 (m, 1H)，3. 48-3. 71 (m, 3H)，3. 78 (s,3H)，3. 80-3. 93 (m, 1H)，
4.08-4. 34 (m, 2H), 5. 62 (s, 1H), 7. 09 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ,7. 43 (dd, J = 8. 8，3. 1Hz，1H)， 7. 65(d,J = 2. 7Hz, 1H) ；MS (ESI+) m/z 425 (M+H) + ；C2tlH25ClN2O4S 的計算值:C，56. 53 ；Η，5· 93 ； Ν，6· 59.實測值:C,56. 35 ；Η，5· 55 ；Ν，6· 56.實施例2645-氯州-[(22)-3-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-5-(1-羥基_1-甲基乙基)_4_甲 基-1，3-噻唑-2 (3Η)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例246中的方法處理實施例258Α和市售可得的2_(碘甲基)_1，
4-二噁烷(Synchem)，得到標題化合物。1HNMR(300MHz，二 甲亞砜 _d6) δ ppm 0. 93 (t, J = 7. 46Hz，3H) 1. 28-1. 38(m，2H) 1. 45(s，6H) 1. 63-1. 78(m，2H)2. 69(t，J = 5. 42Hz, 2H) 3. 79 (s，3H) 3. 97 (t，J = 5. 42Hz,2H) 4. 07-4. 17 (m, 2H) 7. 11 (d，J = 8. 81Hz, 1H) 7. 46 (dd, J = 8. 81，2. 71Hz, 1H)7. 69 (d, J = 2. 71Hz, 1H) ；LCMS (ESI+) m/z 441 (M+H)+ ；C20H25ClN2O5S 的 計算值:C, 54. 48 ；H, 5. 71 ；N, 6. 35.實測值C，54. 54 ；H, 5. 38 ；N, 6. 43.實施例265N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-3-甲氧基-2-萘甲酰胺使用描述于實施例240E中的方法處理市售可得的3-甲氧基-2-萘甲酸 (Aldrich)和實施例240C，得到標題化合物。1H NMR(300MHz, 二甲亞砜_d6) δ ppm 1. 32(s，9H)，1. 58-1. 74 (m, 1H)，1. 75-1. 88 (m, 2H)，1. 88-1. 97 (m, 1H)，3. 60-3. 71 (m, 1H)，3. 74-3. 85 (m, 1H)，3. 88 (s,3H)，4. 15-4. 26 (m, 2H)，4. 27-4. 41 (m, 1H)，7. 24 (s, 1H)， 7. 31-7. 43 (m, 2H)，7. 45-7. 55 (m, 1H)，7. 86 (dd, J= 13. 6,8. 5Hz,2H)，8. 12 (s, 1H) ；MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+ ；C20H23ClN2O4S .0· 2C4H802 ·0· 2Η20 的計算值:C，66. 82 ；Η，6· 78 ；Ν，6· 28.實測
142值:C,66. 70 ；H, 6. 65 ；N, 6. 33.實施例266N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]_1，3_噻唑_2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺向實施例244A(0. 75g，2. 31謹ol)/N，N-二甲基甲酰胺/四氫呋喃(1 4,20ml) 溶液中添加叔丁醇鉀(0. 39g，3. 46mmol)，碘化四丁銨(0. 09mg,0. 23mmol)和市售可得的 3_(氯甲基)-3_甲基氧雜環丁烷(TCI，0. 28g，2. 31mmol)。在80°C攪拌反應混合物16小 時，冷卻，用乙酸乙酯(20ml)稀釋并且用飽和NaHCO3水溶液(20ml)猝滅。用乙酸乙酯 (2x20mL)萃取水層。將合并的有機層用水(lX25ml)洗滌。合并的有機萃取物用無水Na2SO4 干燥，過濾并且在減壓濃縮。使用Analogix Intelliflash280 (Si02，0-100%乙酸乙酯 /己烷)通過柱色譜法提純殘余物，得到標題化合物。1H匪1 (30011泡，二甲亞砜-(16)5 111 1. 24(s，3H)，1. 33(s，9H)，3. 77(s，3H)，4· 19 (d, J = 6. 1Hz, 2H) ,4. 38(s，2H)，4· 69 (d, J = 6. 1Hz, 2H) ,7. 10 (d, J = 9. 2Hz, 1H)，7. 29 (s, 1H)，7. 44 (dd, J = 9. 0,2. 9Hz, 1H)，7. 58 (d, J =2. 7Hz, 1H) ；MS (ESI+) m/z 409 (M+H)+ ；C20H25ClN2O3S 的計算值C，58. 74 ；H, 6. 16 ；N, 6. 85. 實測值:C, 58. 92 ；H, 6. 04 ；N, 6. 84.實施例2675-氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) _3_ (四氫呋喃_2_基甲基)-3，4，5，6_四氫_2H_環戊 二烯并[d][l，3]噻唑-2-亞基]苯甲酰胺實施例267A5，6-二氫_4!1-環戊二烯并[d]噻唑_2_胺在70°C加熱2-氯環戊酮(5. 0g，40mmol)和硫脲(3. 0g，40mmol)的混合物3小時。 冷卻后，固體用乙醇研磨并且通過過濾收集，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 141 (M+H)+.實施例267B使用描述于實施例223A中的方法處理實施例267A和5_氯_2_甲氧基苯甲酸，得 到標題化合物。MS (ESI) m/z 309 (M+H)+.實施例267C 5-氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) _3_ (四氫呋喃_2_基甲基)_3，4，5，6_四氫_2H_環戊 二烯并[d][l，3]噻唑-2-亞基]苯甲酰胺用NaH(60 % ) (24mg，0. 58mmol)處理實施例 267B (150mg，0. 49mmol) / 四氫呋 喃/N，N-二甲基甲酰胺(2 l)(10ml)。10分鐘后，添加2_(溴甲基)四氫呋喃(96mg， 0. 58mmol)并且在95°C加熱混合物12小時。冷卻至環境溫度后，混合物用水稀釋，用乙 酸乙酯萃取。有機萃取物被干燥(Na2SO4),過濾并且濃縮。色譜提純得到標題化合物。 1H NMR (400MHz, 二 甲亞砜-d6) δ ppm 1. 62-1. 73 (m，1H) 1. 79-1. 88 (m，2H) 1. 91-2. 02 (m， 1H)2. 35-2. 44(m,2H)2. 77-2. 91 (m，4H)3. 64 (dd，J = 14. 7,7. 1Hz, 1H) 3. 74-3. 81 (m, 1H)3. 79(s，3H)4. 00 (dd, J = 13. 5,8. OHz, 1H)4. 23 (dd, J = 13. 5,3. 7Hz, 1H)4. 26-4. 33 (m, 1H)7. 11 (d, J = 8. 9Hz, 1H) 7. 44 (dd, J = 8. 9，2. 8Hz，1H) 7. 68 (d，J = 2·8Ηζ，1Η) ；MS (ESI) m/z 393 (M+H)+.實施例2685-氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) -3-(四氫 _2H_ 吡喃 _4_ 基甲基)_3，4，5，6_ 四氫 _2H_ 環
143戊二烯并[d][l，3]噻唑-2-亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例267C中的方法處理實施例267B和4_(溴甲基)四氫_2H_吡 喃，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，二 甲亞砜-d6) δρρπι 1. 33 (ddd，J = 24. 7，11. 90， 4. 3Hz，2H) 1. 40-1. 54 (m, 2H) 1. 83-1. 86 (m, 1H)2. 15-2. 26 (m, 1H) 2. 36-2. 45 (m, 2H) 2. 82 (dt, J = 20. 8,6. 7Hz，4H)3. 26 (td, J = 11. 9，1. 8Hz, 1H) 3. 80(s，3H)3. 84 (dd, J = 11. 6,2. 4Hz, 2H)3. 99 (d, J = 7. 3Hz，2H)7. 11 (d, J = 8. 9Hz, 1H) 7. 45 (dd, J = 8. 9,2. 8Hz, 1H) 7. 70 (d, J =2. 8Hz，lH) ；MS (ESI)m/z 407 (M+H)+.實施例269N- [ (2Z) -4，5- 二甲基-3-(四氫 _2H_ 吡喃 _4_ 基甲基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2，2- 二甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺實施例269A使用描述于實施例223A中的方法處理4，5-二甲基噻唑-2-胺(Aldrich)和2， 2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酸(Chembridge Building BlockLibrary (Chembridge 結構 單元庫))的混合物，得到標題化合物。MS (ESI) m/z269(M+H)+.實施例269B N- [ (2Z) -4，5- 二甲基-3-(四氫 _2H_ 吡喃 _4_ 基甲基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2，2- 二甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺使用描述于實施例267C中的方法處理實施例269A和4_(溴甲基)四氫_2H_吡 喃，得到標題化合物。1H NMR(300MHz，二 甲亞砜 d6) δ ppm 1. 11-1. 14(m,3H) 1. 15-1. 18 (m, 3H) 1. 30-1. 43 (m, 4H) 1. 43-1. 56 (m, 2H) 1. 68-1. 80 (m, 2H) 2. 14-2. 18 (m, 3H) 2. 19-2. 23 (m, 3Η)2· 55-2. 71 (m, 1Η) 3. 16-3. 26(m，2H)3. 35-3. 41 (m, 1Η) 3. 60 (dd, J = 11. 9,2. 4Hz, 1Η) 3. 63-3. 68 (m, 1Η) 3. 79-3. 83 (m, 1Η) 3. 83-3. 87 (m, 1Η) 4. 01-4. 03 (m, 1Η) 4. 03-4. 06 (m, 1Η) ；MS (ESI)m/z 376 (M+H)+.實施例270N-[(2Z)-5-叔 丁 基 _3_(氧雜環丁烷 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例244B中的方法處理實施例244A和實施例的產物211A，得到 標題化合物。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ ppm 1. 35 (s, 9H) 2. 39-2. 56 (m, 1H) 2. 68-2. 83 (m, 1H) 3. 86-3. 90 (s,3H) 4. 34-4. 38 (m, 1H) 4. 37-4. 43 (m, 1H) 4. 55 (dd, J = 14. 1,5. 8Hz, 1H) 4. 62-4. 68 (m, 1H) 5. 15-5. 22 (m, 1H) 6. 89 (d, J = 8. 9Hz, 1H) 6. 93-6. 94 (m, 1H) 7. 31 (dd, J =8. 9, 2. 8Hz, 1H) 7. 89 (d, J = 2. 8Hz, 1H) ；MS (ESI)m/z 395 (M+H)+.實施例271N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ (四氫 _2H_ 吡喃 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例246中的方法處理實施例244A和2-(溴甲基)四氫_2H_吡喃， 得到標題化合物。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 1. 20-1. 34 (m, 2H) 1. 34 (s, 9H) 1. 51-1. 55 (m, 2H) 1. 71 (dt, J = 12. 8，1. 8Hz，1H) 1. 85-1. 92(m，1H)3. 39(td，J = 14. 3,11. 3,3. 4Hz, 1H) 3. 70-3. 77 (m, 1H) 3. 90 (s, 3H) 3. 94-4. 00 (m, 2H) 4. 40 (dd, J = 14. 0,3. OHz, 1H) 6. 78 (s, 1H)6. 90 (d, J = 8. 9Hz, 1H) 7. 32 (dd, J = 8. 9,2. 8Hz, 1H) 7. 95 (d, J = 2. 8Hz, 1H) ；MS (ESI)m/z 423 (M+H)+.實施例272N-[(2Z)-5-叔 丁 基-3-(l，4- 二 噁烷 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺實施例244A和2_(碘甲基)_1，4_ 二噁烷使用描述于實施例246中的方法處理， 得到標題化合物。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 1. 34(s,9H)3. 32 (dd, J = 11. 60,10. IHz, 1Η)3· 52-3. 62 (m, 1Η) 3. 68-3. 76(m，2H)3. 80 (dd, J = 11. 0,2. 8Hz, 1Η) 3. 85-3. 91 (m, 1Η)3. 90(s，3H)4. 00-4. 06 (m, 1Η)4. 05(dd, J = 19. 5,6. 71Hz, 1Η)4. 33(dd, J = 10. 7,3. IHz, 1Η)6· 74 (s，1Η)6· 90 (d, J = 8. 9Hz, 1Η) 7. 33 (dd, J = 8. 9,2. 8Hz, 1Η) 7. 92 (d, J = 2. 8Ηζ, 1Η) ；MS (ESI) m/z 425 (M+H)+.實施例273Ν-[(2Ζ)_5-叔丁基-3-{[(4S)_2，2-二甲基-1，3_ 二氧戊環-4-基]甲基}_1， 3-噻唑-2(3Η)_亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例246中的方法處理實施例244Α和4_甲苯磺酸(R)-(2，2_ 二甲 基-1，3-二氧戊環-4-基)甲酯，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3) δ ppm 1. 34(s, 9H) 1. 36 (s, 3H) 1. 37 (s, 3H) 3. 76 (dd, J = 8.9,6. 7Hz, 1H) 3. 90 (s, 3H) 4. 11 (dd, J = 8.9， 6. 4Hz, 1H) 4. 31-4. 42 (m, 2H) 4. 47-4. 53 (m, 1H) 6. 80 (s, 1H) 6. 90 (d, J = 8. 9Hz, 1H) 7. 32 (dd, J = 8. 9, 2. 75Hz, 1H) 7. 90 (d, J = 3. IHz，1H) ；MS (ESI)m/z 439 (M+H)+.實施例274^[(22)-5-叔丁基-3-{[(41 )-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲基}_1， 3-噻唑-2(3H)_亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例246中的方法處理實施例244A和4_甲苯磺酸(S)_(2，2_ 二甲 基-1，3-二氧戊環-4-基)甲酯，得到標題化合物。1H NMR (500MHz，CDCl3) δ ppm 1. 35(s, 9H) 1. 36 (s, 3H) 1. 37 (s, 3H) 3. 76 (dd, J = 8. 9，6. 71Hz，1H) 3. 90 (s，3H) 4. 11 (dd, J = 8. 9， 6. 4Hz, 1H) 4. 33-4. 43 (m, 2H) 4. 48-4. 54 (m, 1H) 6. 81 (s, 1H) 6. 90 (d, J = 8. 9Hz, 1H) 7. 33 (dd, J = 8. 9, 2. 8Hz, 1H) 7. 89 (d, J = 2. 8Hz, 1H) ；MS (ESI)m/z 439 (M+H)+.實施例275N-[(2Z)-5-叔 丁 基 _3_(四氫呋喃 _3_ 基甲基)_1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例246中的方法處理實施例244A和實施例162A的產物，得到 標題化合物。1H 匪 R (500MHz，CDCl3) δ ppm 1. 35 (s, 9H) 1. 71-1. 79 (m, 1H) 1. 98-2. 10 (m, 1H) 2. 90-3. 02 (m, 1H) 3. 64 (dd, J = 9. 15,5. 19Hz, 1H) 3. 76-3. 83 (m, 2H) 3. 90 (s, 3H) 3. 95-4. 01 (m, 1H) 4. 08 (dd, J = 13. 43，7. 93Hz，1H) 4. 24 (dd，J = 13. 12，7. 32Hz， 1H)6. 63(s, 1H)6. 91(d, J = 8. 85Hz, 1H)7. 33 (dd, J = 8. 85，3. 05Hz，1H) 7. 97 (d，J = 3. 05Hz，lH) ；MS (ESI) m/z 409 (M+H)+.實施例276N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ (四氫 _2H_ 吡喃 _3_ 基甲基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例246中的方法處理實施例244A和實施例225A的產物，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 1. 34(s，9H) 1. 39-1. 48 (m, 1H) 1. 56-1. 67 (m, 1H) 1. 69-1. 77 (m, 1H) 1. 78-1. 89 (m, 1H) 2. 23-2. 34 (m, 1H) 3. 34 (dd, J = 11. 0,8. 2Hz, 1H) 3. 53 (ddd, J = 9. 2,3. 1Hz, 1H) 3. 74-3. 85 (m, 2H) 3. 90 (s, 3H) 4. 04-4. 16 (m, 2H) 6. 60 (s, 1H)6. 90 (d, J = 8. 9Hz, 1H) 7. 33(dd, J = 8. 9,2. 75Hz, 1H) 7. 98 (d, J = 2. 8Hz, 1H) ；MS (ESI) m/z 423(M+H)+.實施例277N-[(2Z)-5-叔 丁 基-3-{[(2S)_5-氧四氫呋喃 _2_ 基]甲基}_1，3_ 噻 唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺實施例277A4-甲苯磺酸⑶-(5-氧四氫呋喃-2-基)甲酯使用描述于實施例162A中的方法處理(S)_5_(羥甲基)二氫呋喃_2 (3H)-酮，對 甲苯磺酰氯和吡啶的混合物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 288(M+18)+.實施例277BN-[(2Z)-5-叔 丁 基-3-{[(2S)_5-氧四氫呋喃 _2_ 基]甲基}_1，3_ 噻 唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例246中的方法處理實施例244A和實施例277A的產物，得到 標題化合物。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ ppm 1. 34 (s, 9H) 2. 07-2. 20 (m, 1H) 2. 34-2. 48 (m, 2H) 2. 49-2. 61 (m, 1H) 3. 90 (s, 3H) 4. 39 (dd, J = 14. 4，6. IHz，1H) 4. 55 (dd，J = 14.4， 3. 1Ηζ，1Η)4. 92-5. 01(m，lH)6. 75(s，lH)6. 92 (d, J = 8. 9Hz，lH)7. 35 (dd, J = 8. 9,2. 8Hz, 1H)7. 92 (d, J = 2. 8Hz, 1H) ；MS (ESI) m/z 423 (M+H)+.實施例278N- [ (2Z) -5-乙酰 ~4~ 甲基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺實施例278A(R)-l_((四氫呋喃-2-基)甲基)硫脲向(R)-(四氫呋喃-2-基)甲胺(5. Og, 49. 5mmol)和三乙胺(690uL,4. 95mmol)/ 四氫呋喃(IOOml)的0°C溶液中添加二硫化碳(5. 65g，74. 3mmol)。繼續攪拌0. 5小時，隨 后滴加30%過氧化氫(5. 6g，49. 5mmol)，以便溫度維持低于40°C。反應混合物倒入水中，用 乙酸乙酯萃取。有機萃取物被干燥(Na2SO4),過濾并且濃縮，得到油。將殘余物溶解在四氫 呋喃中，用7N氨/甲醇(14.3ml，100mmOl)處理。通過過濾收集沉淀物并且用水洗滌，得到 標題化合物。實施例278B(R)-1-(2-亞氨基-4-甲基-3-((四氫呋喃-2-基)甲基)-2，3_ 二氫噻唑_5_基) 乙酮向戊燒 _2，4-二酮(451mg，4. 5mmol)和實施例 278A 的產物(786mg，4. 5mmol) / 四 氫呋喃(5ml)溶液中添加二甲基亞砜(0. 64ml，9. Ommol)和濃HCl (0. 75ml，9. Ommol)的混 合物。在40°C加熱反應混合物12小時。冷卻至環境溫度后，混合物用乙酸乙酯稀釋并且 用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機萃取物被干燥(Na2SO4),過濾并且濃縮，得到標題化合物。 MS (ESI) m/z 241 (M+H)+.
146[1670]實施例 278C N- [ (2Z) -5-乙酰-4-甲基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺使用描述于實施例223A中的方法處理實施例298B和苯并呋喃_5_甲酸，得到標 題化合物。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1. 73-1. 84 (m, 1H) 1. 91-2. 03 (m, 2H) 2. 16-2. 26 (m, 1H)2. 50(s,3H)2. 81 (s, 3H) 3. 75 (dd, J = 14. 12,6. 44Hz, 1H) 3. 90 (dd, J= 14. 1, 7. 4Hz, 1H)4. 16 (dd, J = 13. 8，8. 0Hz，1H) 4. 41—4. 51 (m，1H) 4. 71 (dd，J = 13. 8,3. 4Hz, 1H)6. 88 (s，1H)7. 55 (d, J = 8. 6Hz, 1H) 7. 68 (t, J = 2. 2Hz, 1H)8. 30 (dt, J = 8. 6，1. 5Hz, 1H) 8. 57-8. 59 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 385 (M+H) +·實施例279N- [ (2Z) -5- (1-羥基甲基乙基)~4~甲基_3_ [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]_1， 3-噻唑-2 (3H)-亞基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺在_78°C用甲基鋰/ 二乙醚(1. 56ml，l. 56mmol)溶液處理實施例278C(300mg，
0.78mmol)/四氫呋喃(20ml)。在_78°C攪拌反應混合物4小時并且用飽和NH4Cl水溶液 猝滅，升溫至環境溫度并且用乙酸乙酯萃取。有機萃取物被干燥(Na2SO4),過濾并且濃縮。 通過反相 HPLC 提純得到標題化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3) δ ppm 1. 65 (s, 3H) 1. 67 (s, 3H) 1. 74-1. 84 (m, 1H) 1. 89-2. 00 (m, 2H) 1. 99-2. 02 (m, 1H) 2. 12-2. 22 (m, 1H) 2. 55(s, 3Η)3· 76(dd, J = 14. 3,7. 6Hz, 1Η) 3. 90(dd, J = 15. 0,6. 7Ηζ, 1Η)4· 06(dd, J = 13. 7,7. 3Hz, 1Η)4· 40-4. 49 (m, 1Η)4· 64 (dd, J = 14. 0,3. 7Ηζ, 1Η)6· 85 (dd, J = 2. 1,0. 9Hz, 1Η) 7. 52 (d, J =8. 5Ηζ, 1Η)7· 66 (d, J = 2. IHz, 1Η)8· 30(dd, J = 8. 5，1. 5Ηζ, 1Η)8· 57 (d, J = 1. 5Hz, 1Η)； MS (ESI) m/z 401 (M+H)+.實施例280N- [ (2Ζ) -5-乙酰 _4_ 甲基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3Η)-亞 基]-5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺實施例280ΑN-((2Ζ)-5-乙酰-4-甲基-3-(((2R)-四氫呋喃-2-基)甲基)噻唑_2 (3Η)-亞 基)-5-氯-2-氟苯甲酰胺使用描述于實施例223Α中的方法處理實施例278Β和5_氯_2_氟苯甲酸，得到標 題化合物。MS (ESI) m/z 397 (M+H)+.實施例280BN- [ (2Z) -5-乙酰 ~4~ 甲基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺向實施例280A的產物(360mg，0. 91mmol)/四氫呋喃(4ml)的溶液添加2，2，2-三 氟乙醇(227mg，2. 27mmol)和叔丁醇鉀/四氫呋喃(2. 27ml, 2. 27mmol)的1. OM溶液。在室 溫下攪拌反應混合物24小時。混合物用水稀釋，并且用乙酸乙酯萃取。有機萃取物被干燥 (Na2SO4)，過濾并且濃縮。通過反相HPLC提純得到標題化合物。1H NMR(500MHz，⑶Cl3) δ ppm
1.64-1. 75 (m, 1H) 1. 90-2. 00 (m, 2H) 2. 10-2. 20 (m, 1H) 2. 51 (s, 3H) 2. 80 (s, 3H) 3. 73 (dd, J = 15. 9,7. 3Hz, 1Η)3· 88(dd, J = 15. 3,6. 7Hz, 1H)4. 07(dd, J = 13. 7,8. 2Hz, 1H)4. 33-4. 41 (m, 1H)4. 47 (dd, J = 16. 8，8. 2Hz，2H) 4. 62 (dd，J = 13. 7，2. 8Hz，1H) 7. 03 (d，J = 8. 5Hz，
1471H)7. 39 (dd, J = 8. 5,2. 8Hz, 1H)8. 02 (d, J = 2. 8Hz, 1H) ；MS (ESI)m/z 477 (M+H)+.實施例281N-[(2Z)_5-叔丁基-3_[(5-甲基四氫呋喃-2-基)甲基]_1，3_噻唑_2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺實施例28IA己-5-烯-2-醇用氫化鋰鋁(4.0g, IlOmmol)處理己 _5_ 烯 _2_ 酮(10g，102mmol)/ 乙醚(60ml) 溶液并且在室溫攪拌該混合物1小時。用飽和NH4Cl水溶液猝滅反應混合物，并且用乙醚 萃取。有機萃取物被干燥(Na2SO4),過濾并且濃縮，得到標題化合物。實施例28IB2_(溴甲基)-5_甲基四氫呋喃用N-溴代琥珀酰亞胺(14. 7,83mmol)處理實施例281A的產物(6. 9g,69mmol)/ CH2Cl2(IOOml)溶液。在室溫下攪拌反應混合物48小時，倒入水中，并且用CH2Cl2萃取。有 機萃取物被干燥(Na2SO4),過濾并且濃縮，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 179 (M+H)+.實施例28ICN-[(2Z)_5-叔丁基-3_[(5-甲基四氫呋喃-2-基)甲基]_1，3_噻唑_2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例246中的方法處理實施例244A和實施例281B的產物，得 到標題化合物。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 1. 22 (d, J = 6. IHz，3H) 1. 33-1. 37 (m, 9H) 1. 46-1. 54(m，2H) 1. 67-1. 76 (m, 1H) 1. 91-2. 00 (m, 1H) 3. 90(s,3H)4. 01-4. 08 (m, 1H) 4. 29-4. 34 (m, 2H) 4. 39-4. 46 (m, 1H) 6. 89-6. 90 (m, 1H) 6. 90-6. 91 (m, 1H) 7. 32 (dd, J = 8. 5,3. IHz, 1H)7. 94 (d, J = 2. 8Hz, 1H) ；MS (ESI)m/z 423 (M+H)+.實施例282N-[(2Z)-5-叔 丁 基-3_[(5，5_ 二 甲基四氫呋喃 _2_ 基)甲基]_1，3_ 噻 唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺實施例282A2-甲基己-5-烯-2-醇在20分鐘內用甲基碘化鎂/乙醚(102ml，306mmol)的3. OM溶液滴加處理 己-5-烯-2-酮(10g，102mmol)/乙醚(200ml)的0°C溶液。反應混合物逐漸地升溫至室 溫，并且攪拌1小時，用水猝滅，并且濾過硅藻土(乙醚洗滌)。濃縮濾液并且蒸餾所得 的殘余物(27-30°C，在 5mmHg)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 1. 23(s, 6H) 1. 54-1. 62 (m, 2H) 2. 11-2. 19(m，2H)4. 96(dq, J = 11. 29，1. 83，1. 22Hz, 1H) 5. 05(dq, J = 17. 39，1. 53Hz, 1H) 5. 80-5. 91 (m, 1H).實施例282B5-(溴甲基)-2，2-二甲基四氫呋喃使用描述于實施例281B中的方法處理282A產物，得到標題化合物。 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1. 23(s，3H) 1. 29(s，3H) 1. 73-1. 82 (m, 2H) 1. 81-1. 91 (m, 1H) 2. 10-2. 22 (m, 1H) 3. 32 (dd, J = 10. 13，7. 06Hz，1H) 3. 43 (dd，J = 9. 82,4. 60Hz, 1H)4. 16-4. 27 (m, 1H).[1703]實施例282CN-[(2Z)-5-叔 丁 基-3-[(5，5_ 二 甲基四氫呋喃 _2_ 基)甲基]_1，3_ 噻 唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例246中的方法處理實施例244A和實施例282B的產物，得 到標題化合物。1H NMR(400MHz，二 甲亞砜-d6) δρρπι 1· 13 (s，3Η) 1· 17 (s，3Η) 1· 31 (s， 9H) 1. 54-1. 62 (m, 1H) 1. 64-1. 72 (m, 1H) 1. 72-1. 80 (m, 1H) 1. 93-2. 04 (m, 1H)3. 78 (s, 3H)4. 12 (dd, J = 15. 34，6. 75Hz，1H) 4. 29-4. 39 (m，2H) 7. 10 (d，J = 8. 59Hz，1H) 7. 20 (s， 1H)7. 44 (dd, J = 8. 59,2. 76Hz, 1H) 7. 64 (d, J = 2. 76Hz, 1H) ；MS (ESI)m/z 437 (M+H)+.實施例283N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺實施例283A使用描述于實施例223A中的方法處理實施例240C和5_氯_2_氟苯甲酸，得到標 題化合物。MS (ESI) m/z 397 (M+H)+.實施例283BN- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺使用描述于實施例280B中的方法處理實施例283A和2_甲氧基乙醇，得到標 題化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3) δ ppm 1. 36 (s, 9H) 1. 62-1. 71 (m, 1H) 1. 74-1. 83 (m, 1H) 1. 84-1. 93 (m, 1H) 2. 02-2. ll(m，lH)3. 42(s，3H)3. 77 (m, 3H) 3. 84 (dd, J = 15. 0,6. 71Hz, 1H) 4. 21 (t，J = 5. 2Hz,2H) 4. 22-4. 31 (m, 2H) 4. 43 (dd, J = 10. 4Hz, 1H) 6. 90 (s, 1H) 6. 97 (d, J =8. 9Hz, 1H)7. 30 (dd, J = 8. 5,2. 8Hz, 1H) 7. 89 (d, J = 2. 8Hz, 1H)MS (ESI)m/z 477 (M+H)+.實施例284N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-6-氯喹啉-8-甲酰胺使用描述于實施例223A中的方法處理實施例240C和6_氯喹啉_8_甲酸，得到 標題化合物。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1. 38(s，9H) 1. 63-1. 74 (m, 1H) 1. 74-1. 83 (m, 1H) 1. 82-1. 93 (m, 1H) 1. 98-2. 08 (m, 1H) 3. 72-3. 88 (m, 2H) 4. 18-4. 30 (m, 2H) 4. 40 (dd, J = 13. 2,2. 5Hz, 1H)6. 90 (s, 1H) 7. 40 (dd, J = 8. 3,4. OHz, 1H) 7. 82 (d, J = 2. 5Hz, 1H) 7. 99 (d, J = 2. 2Hz, 1H)8. 06 (dd, J = 8. 3，1. 84Hz, 1H)9. 02 (dd, J = 4. 3，1. 84Hz, 1H) ；MS (ESI) m/z 430 (M+H)+.實施例2855-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5_(1-甲基環丙基)_3_[ (2R)-四氫呋喃_2_基甲 基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]苯甲酰胺實施例285A2- (2-氨基噻唑-5-基)丙-2-醇向噻唑-2-胺(7.0g，69.9mmol)/四氫呋喃(200ml)的_78°C溶液中添加丁基鋰/ 己烷(14ml，140mmol)的10. OM溶液。在_78°C攪拌該混合物1小時并且滴加三甲基氯硅烷 (15. 2g，140mmol)。使混合物升溫至-40°C，冷卻至-78°C，添加丁基鋰/己烷(7. 0，70mmol)的10. 0M溶液。10分鐘后，添加丙-2-酮(8. 12g，140mmol)并且攪拌該混合物12小時。用 飽和NH4C1水溶液猝滅反應混合物并且用乙醚萃取。有機萃取物被干燥(Na2S04)，過濾并且 濃縮。使用Analogix Intelliflash280 (Si02，0-100%乙酸乙酯/己烷)通過柱色譜法 提純殘余物，得到標題化合物。咕 NMR(500MHz, CDC13) 6 ppm 1. 61 (s，6H) 5. 04-5. 19 (brs， 2H)6. 89 (s, 1H) ；MS (ESI)m/z 159 (M+H)+.實施例285B00-5-(丙-1-烯-2-基)-3-((四氫呋喃-2_基)甲基)噻唑_2 (3H)-亞胺使用描述于實施例240C中的方法處理實施例285A和實施例208A的產物，得到標 題化合物。MS (ESI)m/z 225 (M+H)+.實施例285C(R，Z) -5-氯-2-甲氧基-N- (5-(丙烯_2_基)_3_ ((四氫呋喃_2_基)甲基) 噻唑-2 (3H)-亞基)苯甲酰胺使用描述于實施例223A中的方法處理實施例285B和實施例205B的產物，得到標 題化合物。MS (ESI)m/z 393 (M+H)+.實施例285D5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5_(1-甲基環丙基)_3_[ (2R)-四氫呋喃_2_基甲 基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]苯甲酰胺20mL小瓶裝有lml的CH2C12和1，2_ 二甲氧基乙烷(llOmg，1. 22mmol)。溶液被 冷卻至-10°c并且添加二乙基鋅(151mg，1.22mm0l)。向該混合物滴加二碘甲烷(654mg， 2.44mmol)。添加完成后，在-10°C攪拌所得的澄清溶液10分鐘。添加實施例285C溶液 (80mg，0. 204mmol)。使混合物升溫至室溫，攪拌16小時，然后濃縮。在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7 ii m粒徑)上使用10%至100%乙腈0. 三氟乙酸水溶液的梯度 在8分鐘內(10分鐘運行時間)以40mL/分鐘的流速通過反相制備HPLC提純得到實施 例 28OT 和實施例 286。實施例 28OT 的表征屯 NMR(400MH, CDC13) 6 ppm 0. 97-1. 02 (m, 2H) 1. 02-1. 08(m，2H) 1. 50(s，3H) 1. 62-1. 72 (m, 1H) 1. 82-1. 91 (m, 1H) 1. 93-2. 04 (m, 1H) 2. 21-2. 31 (m, 1H) 3. 72-3. 86 (m,2H)4. 04(s,3H)4. 29-4. 39 (m, 1H)4. 48-4. 61 (m, 1H) 4. 80-4. 93 (m, 1H) 7. 02 (d, J = 9. 2Hz, 1H) 7. 54 (dd, J = 8. 9，2. 8Hz，1H) 7. 53-7. 55 (m, 1H)8. 04 (d, J = 2. 8Hz, 1H) ；MS (ESI)m/z 407 (M+H)+.實施例2865-氯-N-[(2Z)-5_(1-羥基-3-碘-1-甲基丙基)_3_[ (2R)-四氫呋喃_2_基甲 基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺實驗細節參見實施例28 ^ NMR(500MHz，CDC13) S ppm 1. 61 (d, J = 1. 53Hz, 3H) 1. 63-1. 72 (m, 1H) 1. 79-1. 96 (m, 2H) 2. 03-2. 14 (m, 2H) 2. 40-2. 47 (m, 2H) 3. 02-3. 11 (m, 1H) 3. 19 (dd, J = 17. 4，9. 2Hz, 1H) 3. 78 (dd, J = 15. 0，7. 0Hz, 1H) 3. 83-3. 89 (m, 1H) 3. 91 (s, 3H)4. 15-4. 22(m，1H)4. 25-4. 31 (m，1H)6. 91 (d，J = 8. 9Hz，1H) 7. 11 (d，J = 5. 5Hz， 1H)7. 34 (dd, J = 8. 5,3. 1Hz, 1H) 7. 96 (d, J = 2. 8Hz, 1H) ；MS (ESI)m/z 550 (M+H)+.實施例287N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-[(1-甲基環丙基)甲氧基]苯甲酰胺
150[1735]使用描述于實施例280B中的方法處理283A的產物和(1_甲基環丙基)甲 醇，得到標題化合物。力 NMR (500MHz, CDC13) 6 ppm 0. 36 (t, J = 4. 8Hz,2H)0. 55 (t, J =4. 6Hz,2H) 1. 22 (s,3H) 1. 36 (s,9H) 1. 61-1. 70 (m, 1H) 1. 74-1. 83 (m, 1H) 1. 83-1. 92 (m, 1H)2. 01-2. 10 (m, 1H)3. 77 (dd, J = 14. 3,7. 6Hz, 1H) 3. 81(s，2H)3. 84 (dd, J = 15. 9,8. 2Hz, 1H) 4. 21 (dd, J = 13. 4，6. 41Hz, 1H) 4. 23-4. 29 (m, 1H) 4. 42 (dd, J = 13. 4，2. 4Hz, 1H) 6. 86 (d, J = 9. 5Hz, 1H) 6. 87-6. 88 (m, 1H) 7. 26 (dd, J = 7. 9，3. 7Hz，1H) 7. 81 (d，J = 2. 8Hz，lH)； MS (ESI)m/z 463 (M+H)+.實施例288N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-異丙氧基苯甲酰胺使用描述于實施例280B中的方法處理實施例283A和丙_2_醇，得到標題化 合物。NMR(500MHz，CDC13) S ppm 1. 35(s,9H) 1. 35 (d, J = 5. 8Hz，6H) 1. 63-1. 71 (m， 1H) 1. 75-1. 82 (m, 1H) 1. 83-1. 92 (m, 1H) 2. 01-2. 10 (m, 1H) 3. 77 (dd, J = 14. 65，7. 32Hz, 1H)3. 85(dd, J = 14. 7,6. 7Hz, 1H)4. 20(dd, J = 13. 7,6. 4Hz, 1H)4. 24-4. 30 (m, 1H)4. 42 (dd, J = 13. 4, 2. 8Hz, 1H) 4. 49-4. 57 (m, 1H) 6. 86 (s, 1H) 6. 89 (d, J = 8. 9Hz, 1H) 7. 26 (dd, J = 8. 9,2. 8Hz, 1H)7. 84 (d, J = 2. 8Hz, 1H) ；MS (ESI)m/z 437 (M+H)+.實施例289N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺使用描述于實施例280B中的方法處理實施例283A和乙醇，得到標題化合 物。NMR(500MHz, CDC13) 6 ppm 1. 35 (s，9H) 1. 44 (t，J = 7. 02Hz，3H) 1. 62-1. 73 (m， 1H) 1. 75-1. 83 (m, 1H) 1. 84-1. 92 (m, 1H) 2. 01-2. 11 (m, 1H) 3. 77 (dd, J = 13. 7,7. 6Hz, 1H)3. 84 (dd, J = 14. 7,6. 7Hz, 1H)4. 13 (dd, J = 14. 0，7. 2Hz，2H) 4. 22 (dd，J = 13.4， 6. 0Hz, 1H) 4. 25-4. 31 (m, 1H) 4. 41 (dd, J = 13. 4，2. 8Hz, 1H) 6. 86 (s, 1H) 6. 89 (d, J = 8. 9Hz, 1H)7. 29 (dd, J = 8. 9,2. 8Hz, 1H) 7. 91 (d, J = 2. 8Hz, 1H) ；MS (ESI)m/z 423 (M+H)+.實施例290N- [ (2z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-(四氫呋喃-3-基氧基)苯甲酰胺使用描述于實施例280B中的方法處理實施例283A和四氫呋喃_3_醇，得 到標題化合物。NMR(500MHz, CDC13) 6 ppm NMR(500MHz, CDC13) 8 ppm 136 (s, 9H) 1. 61-1. 70 (m, 1H) 1. 76-1. 83 (m, 1H) 1. 84-1. 93 (m, 1H)2. 03-2. 10 (m, 1H) 2. 11-2. 25 (m, 2H)3. 77 (dd, J = 14. 0,7. 3Hz, 1H) 3. 82-3. 91(m，2H)3. 98 (dd, J = 15. 3,8. 5Hz, 1H)4. 02 (d, J = 3. 7Hz，2H)4. 20(ddd, J = 6. 4，1. 5Hz, 1H)4. 23-4. 30 (m, 1H)4. 41 (dd, J = 13. 7,3. 1Hz, 1H) 4. 88-5. 00 (m, 1H) 6. 83 (dd, J = 8. 9,0. 6Hz, 1H) 6. 88 (d, J = 0. 9Hz, 1H) 7. 28 (dd, J = 8. 9,2. 75Hz, 1H)7. 87 (t, J = 3. 1Hz，1H) ；MS (ESI)m/z 423 (M+H)+.實施例291N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺在120°C在微波(CEM)中加熱實施例283A的產物(120mg，0. 3mmol)，2-甲氧
151基-N-甲基乙胺(54mg,0. 6mmol)和三乙胺(127uL,0. 91mmol)/四氫呋喃(lml)的混合 物2小時。用水稀釋反應混合物并且用乙酸乙酯萃取。有機萃取物被干燥(Na2S04)，過 濾，和濃縮。在 Waters Symmetry C8 柱(25mmX100mm，7 ii m 粒徑)上使用 10 % 至 100 % 乙腈0.1%三氟乙酸水溶液的梯度在8分鐘內(10分鐘運行時間)以40mL/分鐘的 流速通過反相制備HPLC提純，得到標題化合物得到標題化合物。屮NMR(500MHz,⑶Cl3) 8 ppm 1. 36(s，9H) 1. 62-1. 71 (m, 1H) 1. 78-1. 86 (m, 1H) 1. 86-1. 93 (m, 1H)2. 01-2. 11 (m, 1H)2. 89(s，3H)3. 26(s，3H)3. 29 (t, J = 6. lHz，2H)3. 54 (t, J = 6. 4Hz，2H)3. 78 (dd, J = 14. 7,7. 3Hz, 1H)3. 85(dd, J = 15. 0,8. 2Hz, 1H)4. 18(dd, J = 13. 7,6. 4Hz, 1H)4. 23-4. 30 (m, 1H)4. 40 (dd, J = 13. 7,3. 1Hz, 1H)6. 85 (s, 1H)6. 92 (d, J = 8. 9Hz, 1H) 7. 20 (dd, J = 8. 9， 2. 8Hz, 1H) 7. 67 (d, J = 2. 4Hz, 1H) ；MS (ESI)m/z 466 (M+H)+.實施例292N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-( 二氟甲氧基)苯甲酰胺使用描述于實施例223A中的方法處理實施例240C和5_氯_2_( 二氟甲氧 基)苯甲酸，得到標題化合物。NMR (500MHz, CDC13) 6 ppm 1. 36 (s，9H) 1. 60-1. 69 (m， 1H) 1. 76-1. 84 (m, 1H) 1. 85-1. 93 (m, 1H) 2. 02-2. 12 (m, 1H) 3. 78 (dd, J = 13. 7,7. 3Hz, 1H)3. 85(dd, J = 15. 0,6. 7Hz, 1H)4. 20(dd, J = 13. 4,6. 4Hz, 1H)4. 24-4. 30 (m, 1H)4. 44 (dd, J = 13. 7,2. 8Hz, 1H)6. 73 (t, J = 6. 3Hz, 1H)6. 91 (s, 1H) 7. 17 (d, J = 8. 5Hz, 1H) 7. 38 (dd, J =8. 5,2. 8Hz, 1H)8. 05 (d, J = 2. 8Hz, 1H) ；MS (ESI)m/z 445 (M+H)+.實施例293N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺使用描述于實施例223A中的方法處理實施例240C和5_氯_2_(三氟甲氧 基)苯甲酸，得到標題化合物。屯 NMR (500MHz, CDC13) 6 ppm 1. 36 (s，9H) 1. 58-1. 67 (m， 1H) 1. 75-1. 83 (m, 1H) 1. 84-1. 93 (m, 1H) 2. 01-2. 11 (m, 1H) 3. 77 (dd, J = 13. 7,6. 4Hz, 1H)3. 84(dd, J = 15. 0,6. 7Hz, 1H)4. 18(dd, J = 13. 7,6. 7Hz, 1H)4. 22-4. 29 (m, 1H)4. 46 (dd, J = 13. 7，2. 8Hz，1H) 6.91 (s，lH) 7.23 (dd，J = 8. 5，1. 2Hz，1H) 7. 40 (dd，J = 8. 9,2. 8Hz, 1H)8. 06 (d, J = 2. 8Hz, 1H) ；MS (ESI)m/z 463 (M+H)+.實施例294N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺使用描述于實施例280B中的方法處理283A的產物和2，2，2_三氟乙醇，得到 標題化合物。'H 匪 R (500MHz，CDC13) S ppm 1. 37 (s, 9H) 1. 60-1. 69 (m, 1H) 1. 76-1. 84 (m, 1H) 1. 85-1. 93(m，1H)2. 02-2. 11 (m，1H) 3. 78 (dd，J = 13. 7,7. 3Hz, 1H) 3. 85 (dd, J = 15.0， 7. 0Hz, 1H)4. 21 (dd, J = 13. 4，6. 4Hz，1H) 4. 24-4. 29 (m，1H) 4. 43 (dd，J = 11. 0,2. 8Hz, 1H)4. 47 (dd, J = 17. 1，8. 5Hz，2H) 6. 91 (s，1H) 7. 01 (d，J = 8. 9Hz, 1H) 7. 33 (dd, J = 8. 5， 2. 8Hz，1H) 7. 99 (d, J = 2. 8Hz，1H) ；MS (ESI) m/z 477 (M+H) + 實施例295N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞
152基]-5-氯-2-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯甲酰胺使用描述于實施例280B中的方法處理283A的產物和3_( 二甲基氨基)丙醇， 得到標題化合物。'H 匪R(500MHz，CDC13) 8 ppm 1. 38(s，9H) 1. 62-1. 71 (m, 1H) 1. 84-1. 91 (m, 1H) 1. 91-1. 98 (m, 1H)2. 09-2. 19 (m, 1H) 2. 29-2. 36 (m, 2H) 3. 04-3. 09 (m, J = 4. 9Hz, 2H)3. 81 (dd, J = 13. 7,6. 4Hz，lH)3. 87 (dd, J = 15. 0,7. 0Hz，lH)4. 25-4. 34 (m，4H) 4. 51 (d， J = 12. 8Hz, 1H)6. 93 (d, J = 9. 2Hz，1H) 7. 00-7. 02 (m，1H) 7. 44 (dd，J = 8. 9,2. 9Hz, 1H)8. 20(d，J = 2. 8Hz，lH)10. 35-10. 51(m，lH) ；MS (ESI)m/z 480 (M+H)+.實施例2965,6- 二 氯-N-[(2Z)_4，5- 二甲基 _3_(四氫呋喃 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻 唑-2 (3H)-亞基]喹啉-8-甲酰胺在70°C在振蕩器上加熱實施例186A(145mg)，5，6-二氯喹啉-8-甲酸(99. 65mg) (Bailey J. Heterocycl. Chem. 1974，11，229)，羥基苯并三唑水合物(55mg)，1-乙 基-3_[3-( 二甲基氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽(79mg)和三乙胺(0. 14ml)/四氫呋喃 (3ml)的混合物過夜，冷卻，在飽和NaHC03中猝滅并且用乙酸乙酯萃取(2x)。有機萃取 物被干燥(Na2S04)，過濾并且蒸發溶劑。在WatersSymmetry C8柱(25mmX100mm，7 y m粒 徑)上使用10%至100%乙腈10mM乙酸銨的梯度在8分鐘內(10分鐘運行時間)以 40mL/分鐘的流速通過反相制備HPLC提純粗制材料，得到標題化合物。屮NMR(300MHz, CDC13) 6 ppml. 62-1. 75 (m, 1H)，1. 85-1. 95 (m, 2H)，2. 0-2. 1 (m, 1H)，2. 26 (s,3H)，2. 30 (s, 3H)，3. 70-3. 77 (m, 1H)，3. 83-3. 90 (m, 1H)，3. 97 (dd, 1H)，4. 35-4. 42 (m, 1H)，4. 55 (dd, 1H)， 7. 53 (dd, 1H)，8. 60 (dd, 1H)，9. 07 (m, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 436，438 (M+H)+.實施例2976-氯-N- [ (2Z) -4，5- 二甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]喹啉-8-甲酰胺在振蕩器上將實施例186A(106mg)，6-氯-喹啉_8_甲酸(73mg) (ffeyer等， Arzneim. Forsch 1974，24，269)，1-羥基苯并三唑水合物(47mg)，1-乙基 _3-[3_( 二甲基 氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽(69mg)，和三乙胺(0. 15mL)/四氫呋喃(2ml)的混合物 加熱到70°C過夜，冷卻，倒入飽和NaHC03*并且用乙酸乙酯萃取(2x)。有機萃取物被干 燥(Na2S04)，過濾并且蒸發溶劑。粗制材料溶于溫甲醇中并且使其冷卻過夜。固體沉淀 物被丟棄，濃縮濾液至干燥，用冷甲醇研磨，并且收集，得到標題化合物。屮NMR(300MHz, 二 甲亞砜-d6) 8 ppm 1. 56-1. 64 (m, 1H)，1. 70-1. 95 (m, 3H)，2. 26 (s, 3H)，2. 27 (s, 3H)， 3. 57-3. 65 (m, 1H)，3. 73-3. 80 (m, 1H)，3. 97-4. 05 (m, 1H)，4. 24-4. 35 (m, 2H)，7. 60 (dd, 1H)， 7. 78 (d, 1H)，8. 15 (d, 1H)，8. 38 (dd, 1H)，8. 91 (dd, 1H) ；MS (DCI/NH3) m/z402 (M+H) + 實施例2986-氯-N-[(2Z)_5-甲基_3_(四氫呋喃_2_基甲基)_1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]喹 啉-8-甲酰胺加熱實施例149A(142mg)，6_ 氯-喹啉-8-甲酸(105mg) (Weyer 等，Arzneim. Forsch 1974，24，269)，1-羥基苯并三唑水合物(67mg)，1-乙基_3-[3_( 二甲基氨基)丙 基]-碳二亞胺鹽酸鹽(94mg)，和三乙胺(0. 15mL)/四氫呋喃(3ml)的混合物至70°C 24小 時，冷卻，倒入飽和NaHC03*并且用乙酸乙酯萃取(2x)。有機萃取物被干燥(Na2S04)，過濾并且蒸發溶劑。在Waters Symmetry C8柱(25mmX10(kim，7 ii m粒徑)上使用10%至100% 乙腈10mM乙酸銨的梯度在8分鐘內(10分鐘運行時間)以40mL/分鐘的流速通過反相制 備 HPLC 提純粗制材料，得到標題化合物。NMR (300MHz, CDC13) 6 ppm 1. 65-1. 72 (m, 1H)， 1. 80-1. 95 (m, 2H)，2. 0-2. 1 (m, 1H)，2. 34 (d，J = 1. 4Hz,3H)，3. 74-3. 90 (m, 2H)，4. 14 (dd, 1H)，4. 2-4. 3(m, 1H)，4. 47 (dd, 1H)，6. 95 (q, J = 1. 4Hz, 1H)，7. 42 (dd, 1H)，7. 84 (d, 1H)， 8. 03 (d, 1H)，8. 08 (dd, 1H)，9. 04 (dd, 1H) ；MS (DCI/NH3) m/z388 (M+H) + 實施例2995，6_ 二氯-N-[(2Z)_5-甲基 _3_(四氫呋喃 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]喹啉-8-甲酰胺根據實施例298的方法處理和提純實施例149A(117mg)，5，6_ 二氯喹啉-8-甲酸 (71mg)，l-羥基苯并三唑水合物(51mg)，l-乙基_3-[3_( 二甲基氨基)丙基]-碳二亞胺 鹽酸鹽(79mg)和三乙胺(0. 15mL)/四氫呋喃的混合物，得到標題化合物。咕NMR(300MHz, CDC13) 6 ppm 1. 6-1. 71 (m, 1H), 1. 78-1. 95 (m, 2H), 2. 0-2. 1 (m，1H)，2. 34 (d，J = 1.4Hz，3H)， 3. 72-3. 90 (m, 2H)，4. 12 (dd, 1H)，4. 2-4. 3 (m, 1H)，4. 46 (dd, 1H)，6. 94 (q，J = 1. 4Hz，1H)， 7. 53 (dd, 1H)，8. 60 (dd, 1H)，9. 06 (dd, 1H) ；MS (DCI/NH3) m/z 422 (M+H) +.實施例3003-甲氧基-N-[(2Z)_5-甲基_3_(四氫呋喃_2_基甲基)_1，3_噻唑_2 (3H)-亞 基]-2-萘甲酰胺在室溫下搖動實施例149A(113mg)，3-甲氧基_2_萘甲酸(Aldrich) (69mg)，l_羥 基苯并三唑水合物(50mg)，1-乙基-3-[3-( 二甲基氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽(79mg) 和三乙胺(0. 15mL)/四氫呋喃(2ml)的混合物過周末，倒入飽和NaHC03中并且用乙酸乙 酯萃取(2x)。有機萃取物被干燥(Na2S04)，過濾并且蒸發溶劑。在硅膠上用乙酸乙酯己 烷(7 3)洗脫通過快速色譜法提純粗制材料，得到標題化合物。^ NMR(300MHz,⑶Cl3) 8 ppm 1. 64-1. 78(m，1H)，1. 80-1. 95(m，2H)，2. 02-2. 15(m，1H)，2. 32(d，J = 1.4Hz，3H)， 3. 74-3. 92 (m, 2H)，4. 01 (s，3H)，4. 2 (dd, 1H)，4. 27-4. 35 (m, 1H)，4. 51 (d, 1H) ,6. 91 (br s, 1H)，7. 20 (s, 1H)，7. 33 (m, 1H)，7. 46 (m, 1H)，7. 73 (d, 1H)，7. 81 (d, 1H)，8. 42 (s, 1H) ；MS (DCI/ NH3)m/z 383 (M+H)+.實施例301N-[(2Z)_5-叔丁基-3-[(順)-(3-甲氧基環丁基)甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺實施例301A順-3-芐氧基甲基環丁醇甲基醚在 0°C 向順-3-芐氧基甲基環丁醇(Albany Molecular Research Institute, 1. 0g，5. 2mmol)/10mL的四氫呋喃溶液中添加NaH(0. 62g，15. 6mmol)。攪拌混合物15分鐘 并且添加碘甲烷(0.49ml，7. 8mmol)并且使混合物升溫至環境溫度和攪拌16小時。一些原 材料由于TLC剩余，因此添加另外的NaH(0. 21，5. 2mmol)和碘甲烷(0. 32ml, 5. 2mmol)并且 攪拌混合物另外的2小時。混合物用10mL的NH4C1猝滅并且用10mL的乙酸乙酯稀釋。分 離各層并且用5mL部份的乙酸乙酯萃取水層兩次。合并的有機萃取物用無水Na2S04干燥， 過濾并且在減壓濃縮。通過柱色譜法(Si02，75%己烷/乙酸乙酯)提純得到標題化合物。MS (DCI/NH3)m/z 207 (M+H)+.實施例30 IB(順-3-甲氧基環丁基)甲醇使實施例301A(1.05g，5. 2mmol)/10mL的乙醇溶液脫氣并且填充燒瓶以N2。將其 重復另外兩次。添加Pd/C(0. lg，10wt%)并且此外使混合物脫氣和用N2沖洗。將其重復 另外的兩次并且將燒瓶置于1大氣壓的H2下并且在環境溫度攪拌混合物72小時。使混合 物脫氣并且填充燒瓶以N2。反應混合物被過濾，在減壓下濃縮和通過柱色譜法(Si02，25% 己烷/乙酸乙酯)提純，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 134(M+NH4)+.實施例301C4-甲苯磺酸(順-3-甲氧基環丁基)甲酯如實施例203A處理實施例301B (0. 49g，4. 2mmol)和對甲苯磺酰氯(0. 80g，
4.2mmol)/5mL 的 CH2C12 和 5mL 的吡啶，得到標題化合物。MS (DCI/NH3)m/z288 (M+NH4)實施例30 ID5-叔丁基-3_((順-3-甲氧基環丁基)甲基)噻唑-2 (3H)-亞胺如實施例240C 處理實施例 240A(0. 25g, 1. 6mmol)，實施例 301C(0. 44g, 1. 6mmol) 和碘化四丁銨(0. 30g，0. 81mmol)/0. 5ml的N，N_ 二甲基甲酰胺，得到標題化合物。MS(DCI/ NH3)m/z 266 (M+H)+.實施例30 IEN-[(2Z)_5-叔丁基-3-[(順)-(3-甲氧基環丁基)甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺如實施例208D 處理實施例 301D(0. 19g，0. 75mmol)，三乙胺(0. 31ml,2. 2mmol) 和實施例205B(0. 75mmol)/10mL的四氫呋喃，得到標題化合物(0. 105g，0. 25mmol,33% 收率)。NMR (300MHz, CD30D) 8 ppm 1. 38 (s，9H)，1. 71-1. 84 (m，2H)，2. 31-2. 47 (m，3H)， 3. 21(s，3H)，3. 71-3. 83 (m，1H)，3. 86(s，3H)，4. 29 (d, J = 6. 4Hz，2H)，7. 07 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 14 (s，1H)，7. 40 (dd, J = 8. 8,3. 1Hz, 1H)，7. 83 (d, J = 2. 7Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 423 (M+H)+ C21H27C1N203S 的計算值:C，59. 63 ；H，6. 43 ；N，6. 62.實測值:C，59. 66 ；H，6. 28 ；N, 6. 44.實施例302N-[(2Z)_5-叔丁基-3-[(順)-(3_ 羥基環丁基)甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺實施例302A(順-3-(芐氧基甲基)環丁氧基)(叔丁基)二甲甲硅烷向順-3-芐氧基甲基環丁醇(Albany Molecular Research Institute, 1. Og,
5.2mmol)/50ml的CH2C12溶液中添加咪唑(2. 7g，39mmol)，隨后叔丁基二甲基甲硅烷基氯 (3. 9g,26mmol)。在環境溫度攪拌該混合物2小時并且用10mL的飽和NH4C1水溶液猝滅。 分離各層并且用三個5mL部份的CH2C12萃取水層。合并的有機萃取物用無水Na2S04干燥， 過濾并且在減壓濃縮。通過柱色譜法(Si02，75%己烷/乙酸乙酯)提純得到標題化合物。 MS (DCI/NH3)m/z 307 (M+H)+.實施例302B
155[1798](順-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)環丁基)甲醇使實施例302A(3. 7g，12mmol)/20ml的乙醇溶液脫氣并且燒瓶用N2沖洗。將其重 復另外的兩次。添加Pd/C(0.37g，10wt% )并且此外使混合物脫氣和用N2沖洗。將其重 復另外的兩次，然后將燒瓶置于1大氣壓的H2下并且在環境溫度攪拌反應混合物48小時。 使混合物脫氣并且填充燒瓶以N2。然后，反應混合物被過濾，在減壓下濃縮和通過柱色譜法 (Si02，50%己烷/乙酸乙酯)提純，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 217_H4)+.實施例302C4-甲苯磺酸(順-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)環丁基)甲酯如實施例203A處理實施例302B(1. 2g，5. 5mmol)和對甲苯磺酰氯(1. lg， 5. 5mmol)/7ml 的 CH2C12 和 7ml 的吡啶，得到標題化合物。MS (DCI/NH3)m/z371 (M+H) 388 (M+NH4)+.實施例302D5-叔丁基-3_((順-3_(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)環丁基)甲基)噻 唑-2 (3H)-亞胺如實施例240C 處理實施例 240A(0. 72g，4. 6mmol)，實施例 302C (1. 7g，4. 6mmol)和 碘化四丁銨(0. 85g，2. 3mmol)/l. 5ml的N，N-二甲基甲酰胺，得到標題化合物。MS(DCI/NH3) m/z 355 (M+H)+.實施例302E(Z)-N_(5-叔丁基-3_((順-3_(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)環丁基)甲基)噻 唑-2 (3H)-亞基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺如實施例208D 處理實施例 302D(0. 57g, 1. 6mmol)，三乙胺(0. 67ml, 4. 8mmol)和實 施例 205B(1. 6mmol)/10mL 的四氫呋喃，得到標題化合物。MS (DCI/NH3)m/z 523 (M+H)+.實施例302FN-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(順)-(3_ 羥基環丁基)甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺通過注射泵在30分鐘內在環境溫度向實施例302E(0. 78g，l. 5mmol)/10mL的四 氫呋喃中滴加氟化四丁銨(1M，在四氫呋喃中，1.8ml，1.8mm0l)。在環境溫度攪拌反應混 合物2小時并且在減壓下濃縮和通過柱色譜法(Si02，50 %己烷/乙酸乙酯，然后100 %乙 酸乙酯)提純,得到標題化合物。NMR(300MHz, CD30D) 8 ppm 1. 38 (s，9H)，1. 70-1. 82 (m， 2H)，2. 25-2. 42 (m, 3H)，3. 86 (s, 3H)，4. 00-4. 10 (m, 1H)，4. 28 (d, J = 6. 4Hz,2H)，7. 07 (d, J =9. 2Hz, 1H)，7. 12 (s，1H)，7. 39(dd, J = 8. 8,2. 7Hz, 1H)，7. 80(d, J = 2. 7Hz, 1H) ；MS (DCI/ NH3)m/z 409 (M+H)+.實施例303N-[(2Z)_5-叔丁基-3_[((順)-3_羥基-3-甲基環 丁基)甲基]_1，3_ 噻 唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺實施例303A(2)4-(5-叔丁基-3-((3-氧環丁基)甲基)噻唑-2 (3H)-亞基)-5-氯-2-甲氧 基苯甲酰胺向實施例302F(0. 57g，1.4謹ol)/15ml的CH2C12中添加4-甲基嗎啉N-氧化物(0. 82g，7. Ommol)，隨后大約0. 5g粉末化的4埃分子篩。在環境溫度攪拌該混合物15分 鐘并且冷卻至0°C和按份地在5分鐘內添加四丙基高釕酸銨(49mg，0. 14mmol)。在0°C攪 拌該混合物5分鐘并且使其升溫至環境溫度和攪拌另外90分鐘。使混合物濾過硅藻土 (Celite)，在減壓下濃縮和通過柱色譜法(Si02，20%己烷/乙酸乙酯)提純，得到標題化合 物。MS(DCI/NH3)m/z 407 (M+H)+.實施例303BN-[(2Z)_5-叔丁基-3_[((順)_3_羥基-3-甲基環 丁基)甲基]_1，3_ 噻 唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺在5分鐘內在_78°C向實施例302A(0. 21g，0. 52mmol)/10mL的四氫呋喃中滴加甲 基鋰/ 二乙醚(1. 0ml, 1. 6mmol)的1. 6M溶液。在_78°C攪拌該混合物2小時和慢慢地升 溫至環境溫度并且使其攪拌18小時。混合物用5mL的飽和NH4C1水溶液猝滅并且用5mL 的乙酸乙酯稀釋。分離各層并且用5mL的乙酸乙酯萃取水層兩次。合并的有機萃取物用 無水Na2S04干燥，過濾并且在減壓濃縮。通過柱色譜法(Si02，30%己烷/乙酸乙酯)提純 得到標題化合物。'H 匪R(300MHz，CD30D) S ppm 1. 32 (s，3H)，1. 38 (s，9H)，1. 90-2. 00 (m， 2H)，2. 06-2. 16 (m, 2H)，2. 35-2. 52 (m, 1H)，3. 86 (s, 3H)，4. 30 (d, J = 7. 1Hz，2H)，7. 07 (d, J =8. 8Hz, 1H)，7. 12 (s，1H)，7. 39(dd, J = 8. 8,2. 7Hz, 1H)，7. 80(d, J = 3. 1Hz, 1H) ；MS (DCI/ NH3)m/z 423 (M+H)+ C21H27C1N203S 0. 1H20 的計算值:C，59. 38 ；H，6. 45 ；N，6. 59.實測值C， 59. 17 ；H，6. 62 ；N，6. 28.實施例3045-氯-N-[(2Z)-5_(1-羥基-1-甲基乙基)-3_[((順)-3_甲氧基環丁基)甲 基]-4-甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺實施例304A(Z)-N_(5-乙酰_3-(((順)_3_甲氧基環丁基)甲基)_4_甲基噻唑_2 (3H)-亞 基)-5_氯-2-甲氧基苯甲酰胺如對實施例238B方法中所述處理實施例238A (0. 57g，1. 8mmol)，實施例 301C(0. 48g, 1. 8mmol)和叔丁醇鉀(0. 42g，3. 5mmol)，得到標題化合物。MS (DCI/NH3)m/z 423 (M+H) + 實施例304B5-氯-N-[(2Z)-5_(1-羥基-1-甲基乙基)-3_[((順)-3_甲氧基環丁基)甲 基]-4-甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺如實施例239中所述處理實施例304A(20mg，0. 047mmol)和甲基鋰(1.6M，在乙 醚中，88iiL，0. 14mmol)/lml 的四氫呋喃，得到標題化合物。^NMR(300MHz，CD30D) 8 ppm 1. 61 (s，6H)，1. 80-1. 87 (m, 2H)，2. 32-2. 43 (m, 2H)，2. 49 (s, 3H)，3. 20-3. 24 (m, 1H)，3. 20 (s, 3H)，3. 34-3. 41 (m, 1H)，3. 68-3. 78 (m, 1H)，3. 86 (s, 3H)，4. 38 (d, J = 6. 1Hz，2H)，7. 06 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ,7. 39 (dd, J = 8. 8，2. 7Hz，1H)，7. 86 (d，J = 2. 7Hz, 1H)MS (DCI/NH3)m/z 439 (M+H)+.實施例305N-[(2Z)_5-叔丁基-3-[2_(2-甲氧基乙氧基)乙基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺[1830]實施例305A5-叔丁基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)噻唑_2 (3H)-亞胺氫溴酸鹽使實施例240A(0. 20g，1.3mmol)和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0. 27g， 1. 4mmol)的混合物升溫至85°C并且使其攪拌24小時。將混合物冷卻至環境溫度并且粗制 固體用乙醇和乙醚研磨，得到標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z259 (M+H) +.實施例305BN-[(2Z)_5-叔丁基-3-[2_(2-甲氧基乙氧基)乙基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺如實施例208D 所述處理實施例 305A(0. 3g，0. 88mmol)，三乙胺(0. 49ml, 3. 5mmol) 和實施例205B (0. 88mmol) /10mL的四氫呋喃和1. 5ml的N，N- 二甲基甲酰胺，得到標 題化合物。NMR(300MHz, CD30D) 8 ppm 1. 38 (s，9H)，3. 31 (s，3H)，3. 47-3. 52 (m，2H)， 3. 59-3. 65 (m, 2H)，3. 87 (dd, J = 5. 4Hz,2H)，3. 86 (s, 3H)，4. 42 (dd, J = 5. 1Hz，2H)，7. 07 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 18 (s，1H)，7. 39 (dd, J = 8. 8,2. 7Hz, 1H)，7. 82 (d, J = 2. 7Hz, 1H)； MS (DCI/NH3)m/z 427 (M+H)+. C20H27C1N204S 的計算值:C，56. 26 ；H，6. 37 ；N，6. 56.實測值C， 56. 06 ；H，5. 50 ；N，6. 43.實施例306^[(22)-5-叔丁基-3-(3_ 甲氧基丙基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]_5_ 氯 _2_ 甲 氧基苯甲酰胺實施例306A5-叔丁基-3-(3-甲氧基丙基)噻唑_2(3H)_亞胺使實施例240A(0. 20g, 1. 3mmol)和 1_ 溴 _3_ 甲氧基丙烷(0. 22g，1. 4mmol)的混 合物升溫至85°C并且使其攪拌24小時。將混合物冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮和通過柱 色譜法(Si02，10%甲醇/乙酸乙酯，然后9 1 0. 1 CH2C12 甲醇NH40H)提純，得到 標題化合物。MS (DCI/NH3)m/z 229 (M+H)+.實施例306B^[(22)-5-叔丁基-3-(3_ 甲氧基丙基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]_5_ 氯 _2_ 甲
氧基苯甲酰胺如實施例208D 處理實施例 306A(0. 25g，0. 81mmol)，三乙胺(0. 34ml, 2. 4mmol)和 實施例205B(0. 81mmol)/10mL的四氫呋喃和1ml的N，N-二甲基甲酰胺，得到標題化合物。咕 匪R(300MHz，CD30D) 8 ppm 1. 38 (s，9H)，2. 05-2. 17 (m，2H)，3. 32 (s，3H)，3. 41 (t，J = 5. 9Hz, 2H), 3. 86(s，3H)，4. 33 (t, J = 7. 0Hz，2H)，7. 07 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 11 (s，1H)，7. 40 (dd, J =9. 0,2. 9Hz, 1H), 7. 89 (d, J = 2. 7Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 397 (M+H)+ C19H25C1N203S 的計 算值:C, 57. 49 ；H, 6. 35 ；N, 7. 06.實測值C，57. 18 ；H, 6. 21 ；N, 6. 94.實施例307^[(22)-5-叔丁基-3-(2_ 乙氧基乙基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]_5_ 氯 _2_ 甲 氧基苯甲酰胺實施例307A5-叔丁基-3-(2-乙氧基乙基)噻唑_2(3H)_亞胺使實施例240A(0. 17g，1. lmmol)和 2_(溴甲基)醚(0. 20g, 1. 2mmol)的混合物升溫至85°C并且使其攪拌24小時。將混合物冷卻至環境溫度，濃縮和通過柱色譜法(Si02， 10%甲醇/乙酸乙酯，然后9 1 0. 1 CH2C12 甲醇NH40H)提純，得到標題化合物。 MS (DCI/NH3)m/z 229 (M+H)+.實施例307B^[(22)-5-叔丁基-3-(2_ 乙氧基乙基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]_5_ 氯 _2_ 甲
氧基苯甲酰胺如實施例208D 處理實施例 307A(0. 24g, 1. 05mmol)，三乙胺(0. 44ml, 3. 2mmol)和 實施例205B(1. 05mmol)/15ml的四氫呋喃，得到標題化合物。^NMR(300MHz，CD30D) 8 ppm 1. 14 (t，J = 7. 0Hz，3H)，1. 38(s，9H)，3. 52(q，J = 6. 9Hz，2H)，3. 81 (t，J = 5.3Hz，2H)， 3. 86(s，3H)，4.41(t，J = 5. 3Hz，2H)，7. 07 (d, J = 8. 8Hz，lH)，7. 14 (s, 1H), 7. 39 (dd, J =
8.8,2. 7Hz, 1H), 7. 83 (d, J = 3. 1Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 397 (M+H)+ C19H25C1N203S 的計算 值:C, 57. 49 ；H, 6. 35 ；N, 7. 06.實測值C，57. 34 ；H, 6. 04 ；N, 6. 94.實施例308N-[(2Z) -5-叔 丁 基-3-(3-羥基-3-甲基丁基)_1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺實施例308A4-甲苯磺酸3-羥基-3-甲基丁酯在15 分鐘內在 0°C 向 3-甲基丁烷-1，3-二醇(2. 13ml，20mmol)/吡啶(20ml)溶 液中滴加對甲苯磺酰氯(3.8g，20mmol)/吡啶(10ml)。在環境溫度攪拌該混合物3小時 并且添加35mL H20，混合物用乙酸乙酯萃取(2x50ml)。將合并的有機層用H20 (2x50ml)洗 滌，用18304干燥，過濾，在減壓下濃縮，在真空(約ImmHg)條件下干燥，得到標題化合物。 MS (ESI)m/z 276(M+18)+.實施例308BN-[(2Z) -5-叔 丁 基-3-(3-羥基-3-甲基丁基)_1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺實施例244A(75mg，0. 23謹ol)/N，N_ 二甲基甲酰胺(2ml)溶液用NaH 60%在油 中的分散體(9. 5mg，0. 23mmol)處理，隨后用實施例308A(60mg，0. 23mmol)處理。在室溫 下攪拌反應混合物18小時，倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。將有機層用H20(2x50ml)洗 滌，用18304干燥，過濾，在減壓下濃縮和在真空(約ImmHg)條件下干燥，得到標題化合物。
匪R(300MHz，二 甲亞砜-d6) 8 ppm 1. 17 (s，6H)，1. 32 (s，9H)，1. 76-1. 91 (m，2H)，3. 79 (s， 3H),4. 14-4. 3 l(m, 2H), 4. 43(s,lH),7. 10 (d, J = 8. 8Hz，1H)，7. 31 (s，1H)，7. 44 (dd，J =
9.0,2. 9Hz, 1H) ,7. 76 (d, J = 3. 1Hz，1H) ；MS (ESI)m/z 411 (M+H)+ C2。H27C1N203S 的計算值 C， 58. 45H, 6. 62N, 6. 82.實測值 C, 58. 30H, 6. 51N, 6. 71.實施例309^[(22)-5-叔丁基-3-(3-羥基-3_ 甲基丁基)_4_ 甲基-1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺實施例309A(Z)-N_(5-叔丁基-4-甲基噻唑-2 (3H)-亞基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺5-叔丁基-4-甲基噻唑_2(3H)_亞胺(250mg, 1. 5mmol)/四氫呋喃(10ml)的混合物用三乙胺(0. 25ml, 1. 8mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯(307mg，1. 5mmol)處理。在 60°C攪拌反應混合物18小時然后在減壓下濃縮。殘余物用乙酸乙酯和H20稀釋。有機萃 取物用MgS04干燥，過濾，在減壓下濃縮和在真空條件下干燥，得到標題化合物(490mg，96 % 收率)。MS(ESI)m/z 339 (M+H)+.實施例309B^[(22)-5-叔丁基-3-(3-羥基-3_ 甲基丁基)_4_ 甲基-1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例308B中的方法處理實施例308A和實施例309A，得到標題 化合物。NMR (300MHz，二 甲亞砜-d6) Sppm 1. 19 (s，6H)，1. 38 (s，9H)，1. 65-1. 81 (m， 2H)，2. 41(s，3H)，3. 78(s，3H)，4. 17-4. 33 (m，2H)，4. 49 (s，1H)，7. 09 (d，J = 8. 8Hz，lH)，
7.43 (dd，J = 8. 8，3. 1Hz，1H)，7. 78 (d，J = 2. 7Hz，1H) MS (ESI) m/z 425 (M+H) + C21H29C1N203S 的計算值 C, 59. 35H, 6. 88N, 6. 55.實測值 C, 58. 83H, 7. 13N, 6. 41.實施例310^[(22)-5-叔丁基-3-(2_ 甲氧基乙基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]_5_ 氯 _2_ 甲
氧基苯甲酰胺使用描述于實施例246中的方法處理市售可得的2-溴乙基甲基醚(Aldrich)和 實施例 244A，得到標題化合物。NMR (300MHz，二 甲亞砜 _d6) 8 ppm 1. 35(s，9H)，3. 36 (s, 3H)，3. 68-3. 84 (m, 2H)，3. 90 (s, 3H)，4. 36 (t，J = 5. 1Hz，2H)，6. 77 (s, 1H)，6. 90 (d, J =
8.8Hz，1H)，7. 32 (dd，J = 8. 8，2. 7Hz，1H)，7. 95 (d，J = 2. 7Hz，1H) ；MS (ESI+) m/z 383 (M+H)+ ； C18H23C1N203S 的計算值:C, 56. 46 ；H, 6. 05 ；N, 7. 32.實測值C，56. 69 ；H, 6. 02 ；N, 7. 42.實施例3115-氯-N-[(2Z)-5_(1-羥基-1-甲基乙基)-3_(2_甲氧基乙基)_4_甲基_1，3_噻 唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺實施例311A(2)4-(5-乙酰-3-(2_甲氧基乙基)_4_甲基噻唑_2 (3H)-亞基)_5_氯_2_甲氧 基苯甲酰胺使用描述于實施例246中的方法處理市售可得的2-溴乙基甲基醚(Aldrich)和 實施例238A，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 383 (M+H)+.實施例31 IB5-氯-N-[(2Z)-5_(1-羥基-1-甲基乙基)-3_(2_甲氧基乙基)_4_甲基_1，3_噻 唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例255中的方法處理實施例311A和市售可得的甲基鋰(Aldrich， 1.6M，在二乙醚中)，得到標題化合物。NMR (300MHz，二甲亞砜-d6) Sppm 1.50(s，6H)， 2. 42(s，3H)，3. 25(s，3H)，3. 68 (t, J = 5. 4Hz，2H)，3. 78(s，3H)，4. 30 (t, J = 5. 4Hz，2H)，
5.62 (s, 1H), 7. 09 (d, J = 9. 2Hz, 1H)，7. 43 (dd, 1H)，7. 63 (d, J = 2. 7Hz, 1H) ；MS (ESI+)m/z 399 (M+H) + ；C18H23C1N204S 的計算值:C，54. 20 ；H，5. 81 ；N，7. 02.實測值:C，54. 30 ；H，5. 68 ；N,
6.91.實施例312N-[(2Z)-5-叔 丁 基-3_(2-甲氧基 _2_ 甲基丙基)_1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞
160基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例246中的方法處理實施例244A和1_溴_2_甲氧基_2_甲 基丙燒，得到標題化合物。'H 匪 R (500MHz，CDC13) S ppm 1. 23 (s，6H) 1. 36 (s，9H) 3. 22 (s， 3H)3. 89(s，3H)4. 32 (s，2H) 6. 89 (s，1H) 6. 91 (s，1H) 7. 33 (dd, J = 8. 9，2. 8Hz，1H) 7. 92 (d，J = 2.8Hz，lH) ；MS (ESI)m/z 411 (M+H)+.實施例313N-[(2Z)_3-丁基-5_(1-羥基-1-甲基乙基)_4_ 甲基 _1，3-噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺實施例313A(Z)-N_(5-乙酰-3-丁基-4-甲基噻唑_2 (3H)-亞基)_5_氯_2_甲氧基苯甲酰胺使實施例238A(0. 40g, 1. 2mmol)，1-溴丁烷(0. 16ml, 1. 5mmol)，和叔 丁醇鉀 (0. 22g，1. 9mmol)/5mL N，N_ 二甲基甲酰胺的混合物升溫至65°C并且攪拌20小時。將混合 物冷卻至環境溫度，用5mL的飽和NH4C1水溶液猝滅并且用5mL的乙酸乙酯稀釋。分離各層 并且用5mL的乙酸乙酯萃取水相兩次。合并的有機萃取物用無水Na2S04干燥，過濾并且在減 壓濃縮。通過柱色譜法(Si02，40%己烷/乙酸乙酯)提純得到標題化合物。NMR(300MHz, CD30D) 8 ppm 1. 04(t, J = 7. 3Hz，3H)，1.42-1.55 (m，2H)，1.77-1. 90 (m，2H)，2.51 (s，3H)， 2. 76(s，3H)，3. 88(s，3H)，4. 32-4. 41(m，2H)，7. 10 (d, J = 8. 8Hz，1H)，7. 45 (dd，J = 8. 8， 2. 7Hz, 1H), 7. 99 (d, J = 3. 1Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z381 (M+H)+. C18H21C1N203S 的計算值C， 56. 76 ；H, 5. 56 ；N, 7. 35.實測值C，56. 68 ；H, 5. 49 ；N, 7. 26.實施例313BN-[(2Z)_3-丁基-5_(1-羥基-1-甲基乙基)_4_ 甲基 _1，3-噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺在5分鐘內在_78°C向實施例313A的產物(90mg，0. 24mmol)/5mL的THF中滴加 甲基鋰(1.6M，在二乙醚中，0.44ml，0.71mmol)溶液。在_78°C攪拌該混合物4小時并且慢 慢地升溫至環境溫度并且使其攪拌12小時。混合物用3mL的飽和NH4C1水溶液猝滅并且 用5mL的乙酸乙酯稀釋。分離各層并且用5mL乙酸乙酯萃取水相兩次。合并的有機萃取物 用無水Na2S04干燥，過濾并且在減壓濃縮。通過柱色譜法(Si02，20%己烷/乙酸乙酯)提 純得到標題化合物。屯 NMR(300MHz, CD30D) 8 ppm 1. 02 (t, J = 7. 3Hz，3H)，1. 39-1. 54 (m, 2H)，1. 61 (s,6H)，1. 71-1. 84 (m, 2H)，2. 51 (s，3H)，3. 85 (s, 3H)，4. 23-4. 31 (m, 2H)，7. 06 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ,7. 39 (dd, J = 9. 0，2. 9Hz，1H)，7. 87 (d，J = 3. 1Hz，1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 397 (M+H)+ C19H25C1N203S 的計算值:C，57. 49 ；H，6. 35 ；N，7. 06.實測值:C，57. 36 ；H，6. 33 ；N, 6. 85.實施例314(5-氯-N-[(2Z)-3_(環丁基甲基)-5_(l-羥基-1-甲基乙基)_4_甲基_1，3_噻 唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺實施例314A(Z)-N_(5-乙酰_3-(環丁基甲基)_4_甲基噻唑_2 (3H)-亞基)_5_氯_2_甲氧基 苯甲酰胺使實施例238A 的產物(0. 75g，2. 3mmol)，(溴乙烷)環丁烷(0. 31ml, 2. 8mmol)，和叔丁醇鉀(0. 41g，3. 5mmol)/7mLN，N- 二甲基甲酰胺的混合物升溫至65°C并且攪拌16小 時。將混合物冷卻至環境溫度，用5mL的飽和NH4C1水溶液猝滅和用10mL的乙酸乙酯稀釋。 分離各層并且用7ml的乙酸乙酯萃取水相兩次。合并的有機萃取物用無水Na2S04干燥，過 濾并且在減壓濃縮。通過柱色譜法(Si02，40%己烷/乙酸乙酯)提純得到標題化合物。咕 NMR (300MHz, CD30D) 8 ppm 1. 88-2. 15 (m，6H)，2. 51 (s，3H)，2. 75 (s，3H)，2. 83-2. 96 (m，1H)， 3. 89(s，3H)，4. 46(d，J = 7. 5Hz，2H)，7. 11 (d, J = 9. 2Hz，lH)，7. 45 (dd, J = 8. 8,2. 7Hz, 1H), 7. 99(d, J = 3. 1Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 393 (M+H)+. C19H21C1N203S 的計算值:C，58. 08 ； H, 5. 39 ；N, 7. 13.實測值C，58. 06 ；H, 5. 20 ；N, 7. 06.實施例314B(5-氯-N-[(2Z)-3_(環丁基甲基)-5_(l-羥基-1-甲基乙基)_4_甲基_1，3_噻 唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺在5分鐘內在_78°C向實施例314A的產物(0. 13g，0. 33mmol)/5mL的四氫呋喃中 滴加甲基鋰(1. 6M，在二乙醚中，0. 62ml,0. 99mmol)溶液。在_78°C攪拌該混合物1小時， 然后慢慢地升溫至環境溫度并且使其攪拌16小時。混合物用5mL的飽和NH4C1水溶液猝 滅并且用5mL的乙酸乙酯稀釋。分離各層并且用5mL乙酸乙酯萃取水相兩次。合并的有機 萃取物用無水Na2S04干燥，過濾并且在減壓濃縮。通過柱色譜法(Si02，30%己烷/乙酸乙 酯)提純得到標題化合物。NMR(300MHz, CD30D) 8 ppm 1. 61 (s，6H)，1. 86-2. 13 (m，6H)， 2. 49 (s, 3H)，2. 79-2. 93 (m, 1H)，3. 86 (s, 3H)，4. 37 (d, J = 7. 1Hz，2H)，7. 06 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ,7. 39 (dd, J = 8. 8,2. 7Hz, 1H), 7. 87 (d, J = 2.7Hz，lH) ；MS (DCI/NH3)m/z 409 (M+H)+. C20H25C1N203S 的計算值:C,58. 74 ；H，6. 16 ；N，6. 85.實測值:C，58. 70 ；H，6. 12 ；N，6. 74.實施例315N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2S)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺實施例315A5-叔丁基-3-[(S)-l_(四氫-呋喃-2-基)甲基]-3H-噻唑-2-亞基胺向3，3_ 二甲基丁醛(Aldrich) (1.52ml，12. lmmol)和(S)-(四氫呋喃-2-基)甲 胺(Aldrich) (1. 00g，9. 89mmol)/12ml的乙腈溶液中添加1. 20g的分子篩(4埃珠粒，8-12 目)。在22°C攪拌該混合物12小時。過濾混合物并且向該濾液中添加硫氰酸鉀(1.42g， 14.6mmol)。在50°C調節溫度并且攪拌該混合物直到全部的固體被溶解，然后添加碘 (5. 58g，22.0mmol)。在50°C攪拌反應12小時。將反應冷卻至室溫并且用EtOAc稀釋。將 溶液用硫酸氫鈉溶液洗滌。通過添加NaOH水溶液(25% )使水層變成pH = 9并且用EtOAc 萃取。有機萃取物被合并，用硫酸鈉干燥，過濾，和濃縮。由EtOAc/己烷結晶殘余物而得到 標題化合物。MS(ESI+)m/z 241 (M+H)+.實施例315BN- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2S)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例300中的方法處理實施例315A的產物和5_氯_2_甲氧基-苯 甲酸，得到標題化合物。NMR (300MHz，CDC13) S ppm 1. 35 (s，9H)，1. 62-1. 95 (m，3H)， 2. 00-2. 12 (m, 1H)，3. 72-3. 87 (m, 2H)，3. 90 (s, 3H)，4. 18-4. 34 (m, 2H)，4. 42 (dd, J = 12. 0，
1622. 4Hz, 1H)，6. 86 (s, 1H)，6. 90 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 32 (dd, J = 8. 8,2. 7Hz, 1H)，7. 95 (d, J =2. 7Hz，1H) MS (ESI+) m/z 409 (M+H) + 實施例3165-氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) -4，4，6，6-四甲基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_4， 6_ 二氫呋喃并[3，4-d][l，3]噻唑-2 (3H)-亞基]苯甲酰胺實施例316A4，4，6，6_四甲基-3-[(R)-l_(四氫-呋喃-2-基)甲基]_4，6_ 二氫_3H_呋喃并 [3,4-d]噻唑-2-亞基胺使用描述于實施例315A中的方法處理2，2，5，5-四甲基二氫呋喃-3 (2H)-酮 (Aldrich)和(R)_(四氫呋喃-2-基)甲胺(Aldrich)，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 283 (M+H) + 實施例316B5-氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) -4，4，6，6-四甲基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-4， 6_ 二氫呋喃并[3,4-d] [1,3]噻唑-2 (3H)-亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例300中的方法處理實施例316A的產物和5_氯_2_甲氧基-苯 甲酸，得到標題化合物。NMR (300MHz，CDC13) S ppm 1. 52 (s，3H)，1. 55 (s，3H)，1. 58 (s， 3H)，1. 66 (s,3H)，1. 70-1. 82 (m, 1H)，1. 90-2. 02 (m, 2H)，2. 10-2. 24 (m, 1H)，3. 70-3. 82 (m, 2H)，3. 83-3. 89 (m, 1H)，3. 90 (s,3H)，4. 42 (dd, J = 13. 6,3. 7Hz, 1H)，4. 54-4. 66 (m, 1H)，
6.91 (d，J = 8. 8Hz, 1H), 7. 35(dd, J = 8. 8,2. 7Hz, 1H)，7. 99 (d, J = 2. 7Hz, 1H). MS (ESI+)m/ z 451 (M+H)+.實施例317N-[ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺實施例317A5-叔丁基-3-[(R)-l_(四氫-呋喃-2-基)甲基]-3H-噻唑-2-亞基胺使用描述于實施例315A中的方法處理3，3-二甲基丁醛(Aldrich)和(R)_(四氫 呋喃-2-基)甲胺(Aldrich)，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 241 (M+H)+.實施例317B5-氰基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯在60psi的C02下加熱高壓容器中的3-溴-4-甲氧基芐腈(Aldrich) (10. 0g, 47. 2mmol), PdC12 (dppf) _CH2C12 加合物(Aldrich) (1. OOg, 1. 22mmol)和三乙胺(12. 5ml, 89. 7mmol)/100ml的甲醇的混合物至100°C 4小時。混合物被冷卻至室溫并且過濾。在減 壓下濃縮混合物，得到標題化合物。NMR(500MHz, CDC13) 6 ppm 3. 91 (s，3H)，3. 98 (s，3H)，
7.06 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，7. 76 (dd, J = 8. 7,2. 3Hz, 1H) ,8. 10 (d, J = 2. 1Hz, 1H).實施例317C5-氰基-2-甲氧基-苯甲酸在22 °C攪拌實施例317B(6. 10g，31.9mmol)和氫氧化鋰一水合物(5. 36g， 128mmol)/150ml的THF/水(2/1)的混合物3小時。有機溶劑在減壓下蒸發并且用6N HC1 酸化水溶液至PH 2。混合物用二氯甲烷萃取。有機萃取物用硫酸鈉干燥，過濾，和在減壓濃縮，得到標題化合物。NMR (500MHz, CDC13) 6 ppm 4. 15(s，3H)，7. 17 (d, J = 8.8Hz，lH)， 7. 86 (dd, J = 8. 7,2. 3Hz，lH)，8. 47 (d, J = 2. 1Hz，1H)，9. 50-10. 21 (brs，1H).實施例317DN- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例300中的方法處理實施例317A的產物和實施例317C，得到 標題化合物。'H 匪R(300MHz，CDC13) S ppm 1. 36 (s，9H)，1. 60-1. 97 (m，3H)，2. 01-2. 16 (m， 1H)，3. 73-3. 89(m，2H)，3. 97(s，3H)，4. 18-4. 34 (m，2H)，4. 39 (dd, J = 12. 0,2. 4Hz, 1H)， 6. 90 (s, 1H)，7. 03 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 67 (dd, J = 8. 8,2. 4Hz, 1H)，8. 29 (d, J = 2. 4Hz, 1H).MS (ESI+)m/z 400 (M+H)+.實施例318N- [ (2Z) -4-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺實施例318A4-叔丁基-3-[(R)-l_(四氫-呋喃-2-基)甲基]-3H-噻唑-2-亞基胺使用描述于實施例315A中的方法處理3，3-二甲基丁-2-酮(Aldrich)和 (R)_(四氫呋喃-2-基)甲胺(Aldrich)，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 241 (M+H)+.實施例318BN- [ (2Z) -4-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例300中的方法處理實施例318A的產物和5_氯_2_甲氧 基-苯甲酸，得到標題化合物。屮 NMR (300MHz, CDC13)-2. 23 (m，1H)，3. 67-3. 76 (m，1H)， 3. 83-3. 89 (m, 1H)，3. 90 (s, 3H)，4. 40 (dd, J = 15. 0,7. 5Hz, 1H)，4. 57-4. 68 (m, 2H)，6. 35 (s, lH)，6.91(d，J = 8. 7Hz, 1H), 7. 33 (dd, J = 8. 7，2. 8Hz，1H)，8. 04 (d，J = 2.8Hz，lH). MS (ESI+)m/z 409 (M+H)+.實施例319N-[(2Z)-5-叔 丁基-4-甲基 _3_[(2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻 唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺實施例319AN-(5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-基)_5_氯_2_甲氧基苯甲酰胺在0°C向 5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-胺(Matrix，204mg，1. 2mmol)/CH2C12 (10ml)中 添加實施例205B(246mg，1. 2mmol)，隨后添加三乙胺(0. 2ml, l,44mmol)。在室溫攪拌該混 合物4小時并且用LC/MS檢查。當原材料消失時，添加水(20ml)和CH2Cl2(20ml)。將有機 層用鹽水洗滌并且在減壓濃縮。在硅膠筒上，用5-30%梯度的乙酸乙酯/己烷洗脫通過色 譜法提純殘余物，得到標題化合物(305mg,75% ) NMR(300MHz，DMS0_d6) 8ppmll.64(s, 1H) ,7. 47-7. 77(m，2H)，7. 22 (d, J = 8. 82Hz, 1H)，3. 89(s，3H)，2. 34(s，3H)，1. 39(s，9H). MS (ESI)m/z 339[M+H]+，337{M-Hr.實施例319BN-[(2Z)-5-叔 丁基-4-甲基 _3_[(2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺向實施例 319A(160mg，0. 472mmol)，實施例 208A (182mg，0. 71mmol)和 K2C03(131mg，0. 944mmol)/ 甲苯(6ml)的混合物中添加 n_Bu4NI (5% )和 n_Bu4NHS04 (5% ) 的相轉移劑。在100°C加熱反應混合物24小時，然后冷卻至環境溫度和過濾。將固體用乙 酸乙酯(10mLX2)洗滌并且在減壓下濃縮該濾液。使用10%至100%乙腈乙酸銨(10mM) 的梯度通過制備反相HPLC提純殘余物，得到標題化合物(101mg，50. 6%). NMR(300MHz, DMS0-d6) 8 ppm 7. 64 (d, J = 2. 71Hz，1H)，7. 40-7. 46 (m，1H)，7. 09 (d，J = 8. 81Hz, 1H), 4. 23-4. 38 (m, 2H)，4. 03-4. 13 (m, 1H)，3. 74-3. 83 (m, 4H)，3. 59-3. 68 (m, 1H)，2. 41 (s,3H)，
1.63-2. 02(m，4H)，1. 38(s，9H) ；MS(ESI)m/z 423[M+H]+.實施例3205-氯-2-甲氧基-N-{(2Z)-3-[(2R)-四氫呋喃-2_ 基甲基]_3，4，5，6，7，8_ 六 氫-2H_4，7-環氧環庚二烯并(cycloh印ta) [d] [1,3]噻唑_2_亞基}苯甲酰胺實施例320A3_[ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-3，4，5，6，7，8-六氫-2H-4，7_環氧環庚二烯并 (cycloh印ta) [d] [1,3]噻唑-2-亞胺在環境溫度攪拌8-氧雜二環[3.2. 1]辛-2-酮(如Vogel等Tetrahedron 1993， 49 (8) ,1649-1664 中所述獲得的)(0. 53g，4. 2mmol)，(R)-(四氫呋喃-2-基)甲胺(0.43ml， 4. 2mmol)和lg的4埃分子篩(8_12目珠粒)/乙腈(4ml)的混合物16小時。與乙腈(另 外的10mL) —起，該材料濾過Celite(R)，然后添加用硫氰酸鉀(0. 54g,5. 6mmol)處理的該 濾液并且使混合物升溫至50°C。添加碘(2. lg，8. 4mmol)并且在50°C攪拌混合物72小時。 將混合物冷卻至環境溫度并且在減壓下濃縮。粗制材料用20mL CH2C12稀釋并且用焦亞硫 酸鈉(20ml的20%水溶液)攪拌15分鐘。分離各層并且水層被萃取3X10mL CH2C12。合并 的有機層用Na2S04干燥，過濾并且在減壓濃縮而得到粗制材料(1.0g，3. 8!1111101，89%收率)， 使用其而無需進一步提純。MS(DCI/NH3)m/z 267(M+H)+.實施例320B5-氯-2-甲氧基-N-{(2Z)-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_3，4，5，6，7，8_ 六 氫-2H_4，7-環氧環庚二烯并(cycloh印ta) [d] [1,3]噻唑_2_亞基}苯甲酰胺向實施例320A的產物(1.0g，3.8mmol)/THF(25mL)溶液中添加三乙胺(1.6ml， 11. 3mmol)。向該混合物中添加實施例205B(0. 77g，3. 8mmol)。使混合物升溫至50°C并且 使其攪拌16小時。將混合物冷卻至環境溫度，然后用飽和NaHC03水溶液猝滅，用EtOAc萃 取，用Na2S04干燥，過濾并且在減壓濃縮。混合物通過柱色譜法(Si02，40%己烷/EtOAc) 提純，然后通過 HPLC (Waters XTerra RP18 5 u 柱，30x100mm，40ml/min 流速，5-95% 乙腈 /0. 三氟乙酸水溶液的梯度，在22min內，在254nm下UV檢測)進一步提純而得到標題 化合物(0.4(^，0.92讓01，25%收率)。NMR(300MHz，CDC13) S ppm 1. 64-2. 02 (m，4H)，
2.08-2. 33 (m, 5H)，3. 19 (dt, J = 10. 9，5. 4Hz, 1H)，3. 69-3. 88 (m, 2H)，3. 88-3. 95 (m, 1H)，
3.90 (s, 3H)，4. 17-4. 78 (m, 2H)，4. 80-4. 89 (m, 1H)，5. 29 (dd, J = 12. 2,5. 8Hz, 1H)，6. 91 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 7. 36(ddd, J = 8. 8,2. 7，1. 4Hz, 1H)，7. 96 (d, J = 2. 7Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3) m/z 435 (M+H)+ ；C21H23C1N204S .0. 5 CF3C02H&計算值C，53. 71 ；H，4. 81 ；N，5. 69.實測值C， 53. 95 ；H，4. 95 ；N, 5. 80.[1952]實施例3215-氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) _3_ [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]_6，7_ 二氫_4H_吡喃 并[3，4-d][l，3]噻唑-2 (3H)_亞基]苯甲酰胺實施例321A(R)-3-((四氫呋喃-2-基)甲基)_3，4，6，7_四氫-2H-吡喃并[3，4_d]噻唑_2_亞 胺使用描述于實施例315A中的方法處理市售可得的二氫-2H-吡喃_3(4H)_酮 (Small Molecules Inc)，(R) _ (四氫呋喃 _2_ 基)甲胺(Aldrich)，硫氰酸鉀(Aldrich)和 碘(Aldrich)，得到標題化合物。LCMS(ESI+)m/z 241_)+.實施例32 IB5-氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) _3_ [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]_6，7_ 二氫_4H_吡喃 并[3，4-d][l，3]噻唑-2 (3H)_亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例58中的方法處理實施例321A和5-氯-2-甲氧基苯甲 酸(Aldrich)，得到標題化合物。NMR(300MHz, DMS0_d6) 8 ppm 1. 49-1. 74(m, 1H)， 1. 75-1. 89 (m，2H)，1. 91-2. 06 (m, 1H) , 2. 67 (t，J = 5. 4Hz，2H) , 3. 57-3. 68 (m, 1H)，
3.72-3. 83 (m, 1H)，3. 79 (s,3H)，3. 87-3. 95 (m, 3H)，4. 16-4. 35 (m, 2H)，4. 59-4. 78 (m, 2H)， 7. 12(d, J = 8. 8Hz, 1H), 7. 46(dd, J = 8. 8,2. 7Hz, 1H)，7. 69(d, J = 2. 7Hz, 1H) ；MS (ESI.) m/ z 409 (M+H)+ ；C19H21C1N204S 的計算值:C，55. 81 ；H，5. 18 ；N，6. 85.實測值:C，55. 88 ；H，5. 00 ； N，6. 84.實施例3225-氯-2-甲氧基-N-{(2Z)-1-[(2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，4，6，7_ 四 氫-2H-吡喃并[4，3-d][l，3]噻唑-2-亞基}苯甲酰胺實施例322A6，7- 二氫-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑 _2_ 胺使用描述于實施例240A中的方法處理市售可得的二氫-2H-吡喃_4 (3H)-酮 (Aldrich),吡咯烷(Aldrich)，對甲苯磺酸一水合物(Aldrich)硫(Aldrich)和氨腈 (Aldrich)，得到標題化合物。MS (ESI+)m/z 157 (M+H)+.實施例322B(Z)-5_ 氯-N_(6，7-二氫-1H-吡喃并[4, 3-d]噻唑 _2 (4H)-亞基)_2_ 甲氧基苯 甲酰胺使用描述于實施例58中的方法處理實施例322A和5-氯-2-甲氧基苯甲酸 (Aldrich)，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 325 (M+H)+.實施例322C5-氯-2-甲氧基-N-{(2Z)-1-[(2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，4，6，7_ 四 氫-2H-吡喃并[4，3-d][l，3]噻唑-2-亞基}苯甲酰胺使用描述于實施例246中的方法處理實施例322B和實施例208A，得到標題化合 物。NMR(300MHz, DMS0-d6) 8 ppm 1. 60-2. 05 (m，4H)，2. 64-2. 88 (m，2H)，3. 56-3. 69 (m， 1H) , 3. 73-3. 84 (m, 1H) , 3. 79(s，3H) , 3. 95 (t, J = 5. 6Hz，2H) , 3. 97-4. 12 (m, 1H)，
4.19-4. 34(m，2H)，4. 58(s，2H)，7. 12(d，J = 9. 2Hz，1H)，7. 46 (dd，J = 8. 8，2. 7Hz，1H)，
1667.69(d，J = 2.7Hz，lH) ；MS (ESI+)m/z 409 (M+H) + ;C19H21C1N204S 的計算值C，55. 81 ；H，5. 18 ； N, 6. 85.實測值:C, 55. 77 ；H, 4. 93 ；N, 6. 72.實施例323N-[(2Z) -5-叔 丁 基-3-(2-嗎啉-4-基乙基)_1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺實施例323A5-叔丁基-3-(2-嗎啉代乙基)噻唑_2(3H)_亞胺使用描述于實施例315A中的方法處理市售可得的3，3-二甲基丁醛(Aldrich)， 2-嗎啉代乙胺(ethanamine) (Aldrich)，硫氰酸鉀(Aldrich)和碘(EMDchemicals)，得到標 題化合物。MS (ESI+)m/z 270 (M+H)+.實施例323BN-[(2Z) -5-叔 丁 基-3-(2-嗎啉-4-基乙基)_1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例244A中的方法處理實施例323A和實施例205B，得到標題化合 物。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) 8 ppm 1. 32 (s，9H)，2. 39-2. 49 (m，4H)，2. 69 (t，J = 6. 3Hz，2H)，
3.46-3. 58(m，4H)，3. 78(s，3H)，4. 25 (t, J = 6. 5Hz，2H)，7. 10 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 30 (s, 1H), 7. 44 (dd, J = 8. 7,2. 8Hz, 1H)，7. 66 (d, J = 2. 8Hz, 1H) ；MS (ESI+)m/z 438 (M+H)+.實施例324N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-羥基苯甲酰胺使用描述于實施例58中的方法處理實施例317A和5_氯_2_羥基苯甲酸 (Aldrich)，得到標題化合物。NMR(300MHz, DMS0_d6) 8 ppm 1. 34(s，9H)，1. 59-1. 75 (m, 1H) , 1. 77-1. 94 (m, 2H)，1. 94-2. 08 (m, 1H)，3. 58-3. 72 (m, 1H)，3. 75-3. 88 (m, 1H)，
4.23-4. 34 (m, 3H)，6. 94 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 37-7. 48 (m, 1H)，7. 45 (s, 1H)，7. 95 (d, J = 2. 7Hz, 1H)，13. 02 (s, 1H) ；MS (ESI+)m/z395 (M+H)+.實施例325N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺使用描述于實施例244A中的方法處理實施例317A和2_甲氧基_5_(三氟甲 基)苯甲酰氯(JRD Fluorochemicals Ltd)，得到標題化合物。屮 NMR(300MHz, DMS0-d6) 8 ppm 1. 32 (s,9H)，1. 58-1. 73 (m, 1H)，1. 74-1. 86 (m, 2H)，1. 85-1. 96 (m, 1H)，3. 57-3. 71 (m, 1H)，3. 73-3. 83(m，1H)，3. 87(s，3H)，4. 19 (dd, J = 5. 9，1. 6Hz，2H)，4. 31 (dd，1H)，7. 29 (s， 1H) ,7. 27 (s, 1H) ,7. 77 (dd, J = 9. 1，2. 4Hz，1H)，7. 97 (d，J = 2. 4Hz，lH) ；MS (ESI+) m/z 443 (M+H)+.實施例326N-[(2Z) -5-叔 丁基-3-四氫 _2H_ 批卩南 _4_ 基 _1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺實施例326A5-叔丁基-3-(四氫-2H-吡喃_4_基)噻唑_2 (3H)-亞胺
167[1989]使用描述于實施例315A中的方法處理市售可得的3，3-二甲基丁醛(Aldrich)， 四氫-2H-吡喃-4-胺(Matrix)，硫氰酸鉀(Aldrich)和碘(EMDchemicals)，得到標題化合 物。MS(ESI+)m/z 241 (M+H)+.實施例326BN-[(2Z) -5-叔 丁基-3-四氫-2H-批卩南-4-基 _1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例244A中的方法處理實施例326A和實施例205B，得到標題 化合物。NMR(300MHz, DMS0_d6) 8 ppm 1. 32 (s，9H)，1. 86 (dd，J = 12. 0，2. 5Hz，2H)，
2.03-2. 22(m，2H)，3. 46 (t, J = 11. 7Hz，2H)，3. 79(s，3H)，3. 93-4. 03(m，2H)，4. 81-5. 16 (m, 1H) ,7. 11 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ,7. 39 (s，1H) ,7. 44 (dd, J = 8. 8,2. 7Hz, 1H) ,7. 62 (d, J =
3.1Hz, 1H) ；MS (ESI+)m/z 409 (M+H) + ;C2。H25C1N203S 的計算值C，58. 74 ;H，6. 16 ;N，6. 85.實 測值:C,58. 59 ；H，6. 24 ；N，6. 76.實施例327N-[(2Z)_5-叔丁基-3_{2-[(順)-2，6_ 二甲基嗎啉-4-基]乙基}_1，3_ 噻 唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺實施例327A5-叔丁基_3-(2-((順)_2，6_ 二甲基嗎啉代)乙基)噻唑_2(3H)_亞胺使用描述于實施例315A中的方法處理市售可得的3，3-二甲基丁醛(Aldrich)， 4-(2-氨乙基)_順-2，6- 二甲基嗎啉(Oakwood)，硫氰酸鉀(Aldrich)和碘(EMD chemicals)，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 298 (M+H)+.實施例327BN-[(2Z)_5-叔丁基-3_{2-[(順)-2，6_ 二甲基嗎啉-4-基]乙基}_1，3_ 噻 唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例58中的方法處理實施例327A和5-氯-2-甲氧基苯甲酸 (Aldrich)，得到標題化合物。NMR(300MHz, DMS0-d6) 8 ppm 0. 97 (s，3H)，0. 99 (s，3H)， 1. 31(s，9H)，1. 68 (t, J = 10. 5Hz，2H)，2. 66 (t, J = 6. 4Hz，2H)，2. 80 (d, J = 10. 2Hz，2H)， 3. 35-3. 50(m，2H)，3. 78(s，3H)，4. 25 (t, J = 6. 3Hz，2H)，7. 10 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 30 (s, 1H) ,7. 44 (dd, J = 8. 8,2. 7Hz, 1H), 7. 67 (d, J = 2. 7Hz, 1H) ；MS (ESI+)m/z 466 (M+H)+ ； C23H32C1N303S 0. 5H20 0. 1C4H802 的計算值:C, 58. 09 ；H, 7. 04 ；N, 8. 68.實測值C，57. 84 ；H, 6. 96 ；N，8. 58.實施例328N-[(2Z)-5-叔 丁 基-3-{[(2R)_5-氧四氫呋喃 _2_ 基]甲基}_1，3_ 噻 唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺實施例328A(R)-5-(甲苯磺酰甲基)二氫呋喃_2(3H)_酮使用描述于實施例162A中的方法處理(R)-5_(羥甲基)二氫呋喃_2(3H)_酮 (1. 0g，8. 6mmol)，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 288(M+18)+.實施例328BN-[(2Z)-5-叔 丁 基-3-{[(2R)_5-氧四氫呋喃 _2_ 基]甲基}_1，3_ 噻唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例238B中的方法處理實施例244A和實施例328A，得到標 題化合物。NMR(500MHz，CDC13) S ppm 1. 35 (s, 9H) 2. 08-2. 19 (m, 1H) 2. 34-2. 48 (m, 2H)2. 49-2. 61 (m, 1H) 3. 90(s,3H)4. 39 (dd, J = 14. 34，6. 10Hz，1H) 4. 55 (dd，J = 14.65， 3. 05Hz, 1H) 4. 92-4. 99 (m, 1H) 6. 75 (s, 1H) 6. 91 (d, J = 8. 85Hz, 1H) 7. 34 (dd, J = 8.85，
2.75Hz，1H) 7. 92 (d，J = 2. 75Hz，1H) ；MS (ESI) m/z 423 (M+H) + 實施例3295-氯-N-[(2Z)-5_(1-羥基-1-甲基乙基)-4_甲基_3_[ (2R)-四氫呋喃_2_基甲 基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2- (2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺使用描述于實施例255中的方法處理實施例280B，得到標題化合物。 'HNMR(500MHz, CDC13) 6 ppm 1. 63-1. 74 (m, 1H) 1. 66 (d, J = 10. 68Hz,6H) 1. 88-1. 98 (m, 3H) 2. 08-2. 16 (m, 1H) 2. 56 (s, 3H) 3. 74 (dd, J = 14. 04，7. 32Hz，1H) 3. 88 (dd，J = 15.26，
7.02Hz, 1H)3. 97(dd, J = 14. 04，7. 93Hz, 1H)4. 33-4. 40 (m, 1H)4. 46(dd, J = 17. 09，8. 54Hz, 2H)4. 55 (dd, J = 13. 73，3. 05Hz, 1H) 7. 02 (d, J = 8. 85Hz, 1H) 7. 33 (dd, J = 8. 85，2. 75Hz, 1H)7. 99 (d, J = 2. 75Hz, 1H) ；MS (ESI) m/z 493 (M+H)+.實施例330N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-[(E)-(羥基亞氨基)甲基]苯甲酰胺在室溫攪拌實施例331B(0. 020g，0. 054_ol)和鹽酸羥胺(0. 004g，0. 054mmol)/ 吡啶(5ml)的混合物8小時。在減壓下濃縮混合物，并且在EtOAc和水之間分配殘余 物。將有機層用水、鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，和在減壓濃縮，得到17mg的產物。.咕 匪R (300MHz-DMS0-d6) 8 1. 33(s，9H)，1. 62 (m, 1H)，1. 84(m，2H)，1. 99 (m, 1H)，3. 65 (m, 1H)，
3.80 (m, 1H), 4. 26 (m，3H)，7. 36 (s, 1H)，7. 55 (dd, J = 9Hz，3Hz，1H)，7. 78 (d, J = 9Hz, 1H)，
8.04 (d, J = 3Hz, 1H) ,8. 87 (s, 1H)，11. 27 (s, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 422 (M+H)+.實施例331N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲酰苯甲酰胺實施例331AN- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-N'-氰基亞氨基硫代氨基甲酸甲酯用三乙胺(0. 21ml, 1. 5mmol)處理實施例240C(0. 361g，1. 5mmol)和氰亞胺二硫代 碳酸二甲酯(0. 219g，1. 5mmol)/THF(35mL)的混合物并且在45°C攪拌所得的混合物12小 時。在減壓下濃縮混合物，并且通過色譜法(己烷-EtOAc 1 1)提純殘余物，得到430mg的 標題化合物。NMR(300MHz-DMS0-d6) 8 1. 31 (s，9H)，1. 60 (m, 1H)，1. 82 (五重峰，J = 7Hz, 2H)，1. 95 (m, 1H)，2. 53 (s, 3H)，3. 65 (m, 1H)，3. 75 (m, 1H)，4. 26 (m, 3H)，7. 43 (s, 1H) ；MS (DCI/ NH3)m/z 339 (M+H)+.實施例33 IB N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲酰苯甲酰胺[2022]向實施例331A(0. 102g，0. 3mmol)，5-氯 _2_ 甲酰硼酸(0. 184g，lmmol)，乙酸銅 (1) (0. 123g, lmmol)/DME(25mL)的混合物中添加三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)0. 045g,
0.05mmol)和磷酸三乙酯(0. 024mg,0. 14mmol)和使混合物回流16小時。混合物然后在 減壓下濃縮并且色譜分離殘余物(Si02;己烷-EtOAcl 1)，得到30mg的標題化合物。咕 匪R (300MHz-DMS0-d6) 8 1. 33(s，9H)，1. 62 (m, 1H)，1. 84(m，2H)，1. 99 (m, 1H)，3. 65 (m, 1H)，
3.80 (m, 1H), 4. 26 (m，3H)，7. 36 (s, 1H)，7. 70 (m，2H)，8. 06 (d, J = 3Hz, 1H)，10. 53 (s，1H)； MS (DCI/NH3)m/z 407 (M+H)+.實施例332N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-N' _(1，1_ 二甲丙基)脲實施例332A5-叔丁基-3-((四氫呋喃-2-基)甲基)噻唑-2 (3H)-亞基氨基甲酸(R，Z)_4_硝
基苯酯在20mL小瓶中，實施例317A溶于二氯甲烷(5ml)中。添加三乙胺(0. 417g，
4.12mmol)，隨后添加4-硝基苯基碳酰氯(0. 755g，3. 74mmol)和攪拌反應2小時。將反 應用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，和在真空中濃縮。使用0-30 %乙酸乙酯/己烷通過硅 膠快速色譜法提純殘余物，得到標題化合物，為白色固體。屮NMR(300MHz, DMS0_d6) 6 ppm
1.29 (s,9H) 1. 73-1. 87 (m, 3H) 1. 87-1. 96 (m, 1H) 3. 65 (m, 1H) 3. 75 (m, 1H) 4. 03 (m, 2H) 4. 19 (m, 1H)7. 22 (s, 1H)7. 41-7. 49 (m, 2H) 8. 24-8. 30 (m，2H) MS (DCI)m/z 406 (M+H)+.實施例332BN- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-N' _(1，1_ 二甲丙基)脲向10mL微波小瓶中，實施例332A(lOOmg,0. 247mmol)溶于乙腈(1. 5mL)，隨后添 加2-甲基丁 -2-胺(32. 2mg,0. 370mmol)和在140°C在微波反應器中加熱10分鐘。將反 應濃縮并且使用Waters Sunfire C8柱(30x75mm)用乙腈和0. 三氟乙酸/水的梯度 洗脫以50ml/min的流速通過反相HPLC提純殘余物。通過質譜選擇級分，而得到標題化合 物，TFA 鹽。NMR(300MHz，DMS0-D6) 8 ppm 0. 79 (t, J = 7. 34Hz,3H) 1. 23(s,6H) 1. 27 (s, 9H) 1. 54 (m, 1H) 1. 67 (m, 2H) 1. 77-1. 88 (m, 2H) 1. 95 (m, 1H) 3. 61-3. 69 (m, 1H) 3. 75-3. 83 (m, 1H) 3. 98-4. ll(m，2H)4. 19 (m，1H) 6. 65 (s，1H) 7. 11 (s，1H). MS (DCI)m/z 354 (M+H)+.實施例333N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-N' -(1-甲基-1-苯乙基)脲用枯基胺代替2-甲基丁 -2-胺，如實施例332B中所述的，制備和提純標題化合 物。NMR(300MHz，CDC13) S ppm 1. 20-1. 30 (m, 9H) 1. 55 (s, 6H) 1. 65 (s, 2H) 1. 79-1. 90 (m, 2H) 3. 72-3. 86 (m, 2H) 3. 93 (dd, J = 14. 48，6. 54Hz，1H) 4. 11 (s, 1H)4. 19 (s, 1H) 5. 53 (s, 1H)6. 56 (s，1H)7. 12-7. 22 (m, 1H) 7. 27-7. 35(m，2H)7. 46 (d, J = 7. 54Hz,2H). MS (DCI)m/z 402 (M+H) + C16H16BrClN202S 的計算值C，65. 41 ；H, 7. 74 ；N, 10. 23.實測值C，65. 8 ；H, 7. 78 ； N, 10. 46.實施例334
170[2035]N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-N' -(2-羥基-1，1-二甲基乙基)脲用2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替2-甲基丁 -2-胺，如實施例332B中所述的， 制備和提純標題化合物。NMR(300MHz, CD30D) 8 ppm 1. 34 (s，6H) 1. 38 (s，9H) 1. 64 (m， 1H) 1. 88-1. 98 (m, 2H) 2. 12 (m, 1H) 3. 58(s，2H)3. 76 (m, 1H) 3. 90 (m, 1H)4. 13 (m, 1H)4. 26 (m, 2H)7. 26(s，lH).MS(DCI)m/z 356(M+H)+.實施例335N- ({r(2Z)~5~ 叔丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基] 氨基}碳酰)_2_甲基丙胺酸甲酯在20mL微波小瓶中，實施例332A(60mg,0. 148mmol)溶于乙腈(1. 5mL)，隨后 添加三乙胺(0. 045ml,0. 326mmol)和2-氨基異丁酸甲酯鹽酸鹽(45. 5mg，0. 296mmol)。 在120°C微波處理反應混合物20分鐘。將反應濃縮并且根據實施例332B提純殘余物。
NMR (300MHz, CD30D) 8 ppm 1. 34 (s, 9H) 1. 52 (s, 6H) 1. 63 (m, 1H) 1. 91 (m, 2H) 2. 09 (m, 1H) 3. 63-3. 74 (s, 3H) 3. 77 (m, 1H) 3. 90 (m, 1H) 4. 07 (m, 1H) 4. 23 (m, 2H)，7. 08 (s, 1H) MS (DCI) m/z384(M+H)+. C18H29N304S 0. 75TFA 的計算值C，49. 94 ；H，6. 39 ；N，8. 96.實測值C，50. 28 ； H，6. 02 ；N，9. 05.實施例336N-[(2Z) -5-叔 丁 基-3_(1，3-噁唑 _2_ 基甲基)_1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺實施例244A (0. 125g，0. 386mmol)/DMF (2mL)用 NaH(llmg，0. 462mmol)處理，然后 用2-(氯甲基)-噁唑(54mg，0.46mmol)處理，隨后在室溫下攪拌過夜。在后處理后，通過 硅膠色譜法提純產物。NMR(CDC13, 300MHz) 8 ppml. 33 (s, 9H), 3. 75 (s, 3H), 5. 51 (s, 2H), 7. 08 (d, 1H)，7. 21 (d, 1H)，7. 42 (s, 1H)，7. 44 (dd, 1H)，7. 57 (d, 1H)，8. 11 (d, 1H) ；MS (ESI+)m/ z 406 (M+H)+.實施例337N-[ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ (1，2，4-噁 二唑-3-基甲基)_1，3-噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例266中的方法處理實施例244A和市售可得的3_(氯甲基)_1， 2,4-噁二唑(May bridge)，得到標題化合物。NMR (300MHz，DMS0_d6) 8 ppm 1.33(s，9H)，
3.74 (s, 3H)，5. 59 (s, 2H)，7. 08 (d, J = 9. 2Hz, 1H)，7. 39-7. 49 (m, 1H)，7. 43 (s, 1H)，7. 59 (d, J = 2. 7Hz, 1H) ,9. 63 (s, 1H) ；MS (ESI+)m/z 407 (M+H)+ ；C18H19C1N403S 的計算值C，53. 13 ；H,
4.71 ；N, 13. 77.實測值:C, 53. 14 ；H, 4. 57 ；N, 13. 56.實施例338N- [ (2Z) -5-叔丁基 _3_ (2_ 呋喃基甲基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]_5_ 氯 _2_ 甲 氧基苯甲酰胺實施例338A5-叔丁基-3-(呋喃-2-基甲基)噻唑-2 (3H)-亞胺使用描述于實施例315A中的方法處理市售可得的3，3- 二甲基丁醛(Aldrich)， 2-呋喃-2-基甲胺(Aldrich)，硫氰酸鉀(Aldrich)和碘(EMD chemicals)，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 237 (M+H)+.實施例338B(2)4-(5-叔丁基-3-(呋喃-2-基甲基)噻唑_2 (3H)-亞基)_5_氯_2_甲氧基 苯甲酰胺使用描述于實施例244A中的方法處理實施例338A和實施例205B，得到標題化合 物。NMR(300MHz, DMS0-d6) 8 ppm 1. 31 (s，9H)，3. 79 (s，3H)，5. 37 (s，2H)，6. 22-6. 59 (m， 2H)，7. 12(d, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 30 (s, 1H)，7. 46(dd, J = 8. 9,3. 0Hz, 1H)，7. 65(dd, J = 1. 8，
1.0Hz, 1H), 7. 73 (d, J = 2. 8Hz, 1H) ；MS (ESI+)m/z 405 (M+H)+.實施例3395-氯-N-[(2Z)_4，5- 二甲基 _3_[(3-甲基異噁唑 _5_ 基)甲基]_1，3_ 噻 唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺實施例339A4，5- 二甲基-3-(丙-2-炔基)噻唑_2 (3H)-亞胺氫溴酸鹽向4，5- 二甲基噻唑-2-胺(2. 5g，19. 5mmol) /10mL甲苯溶液中添加溴丙炔 (2. 78g，23. 4mmol)。在85°C加熱反應12小時，然后冷卻。粗制材料用二乙醚稀釋并且通過 過濾收集固體而得到3. 5g的標題化合物，其被使用而無需進一步提純。m/z 167. 1 (M+H)+.實施例339B5-氯-N- [ (2Z) -4，5- 二甲基-3-丙 _2_ 炔 基 _1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]_2_ 甲
氧基苯甲酰胺向實施例339A(0. 5g,2. 03mmol)/15mL乙腈溶液中添加實施例205B(0. 54g,
2.69mmol)和三乙胺(0. 81g，8. 12mmol)。在65°C加熱反應6小時，然后在室溫下過夜。用 二氯甲烷/己烷研磨粗制反應并且收集所得的固體。在硅膠上(梯度洗脫，20-40%乙酸乙 酯/己烷)對該濾液進行色譜分離并且與來自上述的研磨的材料合并而得到0. 3g的標題 化合物。m/z 334. 9 (M+H)+.實施例339C5-氯-N-[(2Z)_4，5- 二甲基 _3_[(3-甲基異噁唑 _5_ 基)甲基]_1，3_ 噻 唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺向乙醛月虧(0. 085g，2. 24mmol)/10mL氯仿溶液中添加N-氯琥珀酰亞胺(0. 27g, 2mmol)和一滴吡啶。在環境溫度攪拌溶液4小時，此時添加實施例339B(0. 15g,0. 45mmol) 和三乙胺(0.224g，2.24mmol)。保持反應在環境溫度過夜，然后用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽 水洗滌，用18504干燥，過濾，和濃縮。在硅膠上(50%乙酸乙酯/己烷)通過快速色譜法提 純材料而得到 0. 075g 的標題化合物。屮 NMR(300MHz, DMS0_d6) 8 ppm 2. 20 (s, 3H) 2. 23 (s, 3H)2. 26(s，3H)3. 77(s，3H)5. 57(s，2H)6. 28 (s, 1H) 7. 10 (d, J = 9. 15Hz, 1H) 7. 34-7. 59 (m, 1H)7. 69 (d, J = 2. 71Hz，lH).m/z 392. 0 (M+H)+.實施例3405-氯-2-甲氧基-N_[(2z)-5-甲基-3-{[5_(三氟甲基)-2_呋喃基]甲基}_1， 3-噻唑-2 (3H)-亞基]苯甲酰胺實施例340A5-氯-2-甲氧基-N- (5-甲基噻唑_2_基)苯甲酰胺[2069]向5-甲基噻唑-2-胺(0. 25g，2. 25mmol) /15mL乙腈溶液中添加實施例 205B(0. 5g,2. 7mmol)和三乙胺(0. 45g，4. 5mmol)。在回流下加熱反應4小時，然后65°C過 夜。冷卻反應，用乙酸乙酯稀釋和用NaHC03，鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，和濃縮而得到 0.4g的粗制標題化合物，其被使用而無需進一步提純。m/z 282.9(M+H)+.實施例340B5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)_5-甲基-3-{[5_(三氟甲基)-2_呋喃基]甲基}_1， 3-噻唑-2 (3H)-亞基]苯甲酰胺向實施例 340A(0. lg，0. 36mmol)/5mL DMF 溶液中添加氫化鈉(0. 01g,0. 39mmol, 95%)。在環境溫度攪拌溶液30分鐘，此時添加2-(溴乙烷)-5-(三氟甲基)呋喃(0. 09g,
0.39mmol)。保持反應在環境溫度過夜，然后用水猝滅。用乙酸乙酯萃取粗制品，有機層用 水洗滌，然后用18504干燥，過濾，和濃縮。在硅膠上(50%乙酸乙酯/己烷)快速色譜法得 到 0. 05g 的標題化合物。咕 NMR(300MHz, DMS0-d6) 8 ppm 2. 28 (d, J = 1. 36Hz,3H) 3. 78 (s, 3H)5. 47(s,2H)6. 66 (d, J = 2. 71Hz，1H) 7. 11 (d，J = 8. 81Hz，1H) 7. 22 (dd，J = 3.39，
1.36Hz, 1H) 7. 31-7. 39 (m, J = 1. 36Hz, 1H) 7. 41-7. 52 (m, 1H) 7. 72 (d, J = 2. 71Hz, 1H) m/z 431. 0(M+H)+.實施例3415-氯-N-[(2Z)-3_(2-呋喃基甲基)-5_甲基-1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]_2_甲氧 基苯甲酰胺向實施例 340A(0. 15g，0. 53mmol)/5mL DMF 溶液中添加氫化鈉(0. 016g, 0. 67mmol,95% ) 在環境溫度攪拌溶液30分鐘后，添加2_(氯甲基)呋喃(0. 08g， 0.67mmol)。保持反應在環境溫度過夜，然后用水猝滅。用乙酸乙酯萃取粗制品，有機層用 水洗滌，然后用18504干燥，過濾，和濃縮。在硅膠上(50%乙酸乙酯/己烷)快速色譜法得 到 0. 075g 的標題化合物。屮 NMR (300MHz, DMS0-d6) 8 ppm 2. 26(d，J= 1. 36Hz,3H)3. 80 (s, 3H)5. 18(s，2H)6. 54 (s，1H) 7. 12 (d, J = 8. 81Hz, 1H) 7. 29 (d, J = 1. 36Hz, 1H) 7. 46 (dd, J = 8. 81，2. 71Hz，1H) 7. 64(t, J = 1. 70Hz, 1H) 7. 67-7. 76 (m, 2H). m/z 363. 0 (M+H)+.實施例3425-氯-N-[(2Z)-3_(3-呋喃基甲基)-5_甲基-1，3_噻唑_2 (3H)-亞基]_2_甲氧 基苯甲酰胺向實施例 340A (0. 15g，0. 53mmol)/5mL DMF 溶液中添加氫化鈉(0. 016g, 0. 67mmol,95% ) 在環境溫度攪拌溶液30分鐘后，添加3_(氯甲基)呋喃(0. 08g， 0.67mmol)。保持反應在環境溫度過夜，然后用水猝滅。用乙酸乙酯萃取粗制品，有機層用 水洗滌，然后用18504干燥，過濾，和濃縮。在硅膠上(50%乙酸乙酯/己烷)快速色譜法得 到 0. 035g 的標題化合物。屮 NMR(300MHz, DMS0-d6) 8 ppm 2. 27(d，J= 1. 36Hz,3H)3. 80 (s, 3H)5. 38(s，2H)6. 39-6. 55 (m, 2H) 7. 12(d, J = 8. 82Hz, 1H) 7. 26(d, J = 1. 36Hz, 1H) 7. 46 (dd, J = 8. 82，2. 71Hz, 1H)7. 64 (s，1H) 7. 75 (d, J = 2. 71Hz, 1H). m/z 363. 0 (M+H)+.實施例343N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺實施例343A
173[2082]N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-氟_5-(三氟甲基)苯甲酰胺向實施例240C 的產物(0. 62g，1. 5mmol)/THF (15mL)中添加三乙胺(1. 1ml， 7. 7mmol)，隨后添加2-氟_5_(三氟甲基)苯甲酰氯(0. 39ml, 2. 6mmol)。將該混合物是升 溫至50°C并且使其攪拌4小時。將混合物冷卻至環境溫度，然后用飽和NH4C1水溶液(5ml) 猝滅，和用Et0Ac(5ml)稀釋。分離各層并且用EtOAc萃取水層(3X5mL)。合并的有機層用 無水Na2S04干燥，過濾并且在減壓濃縮。通過柱色譜法(Si02，60%己烷/EtOAc)提純粗制 材料，而得到標題化合物(0.448，1.0讓01，66%收率)。MS(DCI/NH3)m/z 431 _)+.實施例343BN- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺向乙醇(0. 13ml，2. 15mmol)/5mL THF 中添加叔丁醇鉀(0. 23g，2. Ommol)。在環 境溫度攪拌該混合物20分鐘，然后通過套管添加實施例343A的產物(0. 44g，1. Ommol)/ THF(10ml)。在環境溫度攪拌該混合物1小時，然后用飽和NH4C1水溶液(5ml)猝滅，和用 EtOAc (5ml)稀釋。分離各層，用EtOAc (3X5mL)萃取水層，合并的有機層用無水Na2S04干燥， 過濾并且在減壓濃縮。通過柱色譜法(Si02，60%己烷/EtOAc)提純粗制材料而得到標題化 合物(0. 45g，0. 99mmol，96% 收率)。NMR(300MHz, CDC13) 6 ppm 1. 36 (s，9H)，1. 48 (t，J =7. 0Hz，3H)，1. 62-1. 77 (m, 1H)，1. 76-1. 95 (m, 2H)，1. 99-2. 12 (m, 1H)，3. 73-3. 90 (m, 2H)， 4. 16-4. 24(m,3H) ,4. 29 (dt, J = 13. 1,6. 7,2. 5Hz, 1H) ,4. 42 (dd, J = 13. 6，3. 1Hz，1H)， 6.86(s，lH)，7.01(d，J = 8. 5Hz，lH)，7. 59 (dd, J = 9. 0,2. 2Hz，lH)，8. 24 (d, J = 2. 4Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 457 (M+H) +. C22H27F3N203S ；的計算值:C，57. 88 ；H, 5. 96 ；N，6. 14 ；實測 值:C,57. 91 ；H，5. 91 ；N，6. 10.實施例3445-氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) ~5~ 甲基 _3_ (2-嗎啉 _4_基乙基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]苯甲酰胺實施例344A5-甲基-3- (2-嗎啉代乙基)噻唑-2 (3H)-亞胺使2-氨基-5-甲基噻唑(1.0g，8. 8mmol)，4-(2-氯乙烷)_嗎啉鹽酸鹽(1. 7g， 9. 2mmol)和EtsN(3. 7ml, 26mmol)/DMF(5ml)的混合物升溫至80°C并且使其攪拌24小時。 然后冷卻混合物至環境溫度，用飽和NaHC03水溶液(5ml)猝滅，和用CH2C12 (5ml)稀釋。分 離各層并且用CH2Cl2(3X5mL)萃取水層。合并的有機層用無水Na2S04干燥，過濾，在減壓下 濃縮，通過柱色譜法(Si02，10% CH30H/Et0Ac，然后 9 1 0. 1 CH2C12 CH30H NH40H) 提純而得到標題化合物(0. 88g，3. 9mmol，44% 收率)。MS (DCI/NH3)m/z 228 (M+H)+.實施例344B5-氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) ~5~ 甲基 _3_ (2-嗎啉 _4_基乙基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]苯甲酰胺向實施例 344A 的產物(0. 15g，0. 66mmol)/THF(10ml)溶液中添加 Et3N(0. 28ml, 2. Ommol)，隨后通過套管添加實施例205B(0. 66mmol)/5mL THF。將該混合物是升溫至50°C 并且攪拌4小時。將混合物冷卻至環境溫度，用飽和NaHC03水溶液(5ml)猝滅并且用
174EtOAc (5ml)稀釋。分離各層并且用EtOAc萃取水層(3X5mL)。合并的有機層用無水Na2S04 干燥，過濾，在減壓下濃縮，通過柱色譜法(Si02，9 1 0. 1 CH2C12 CH30H NH40H)提 純而得到標題化合物(0. 16g，0. 39mmol，59%收率)。力 NMR(300MHz, CD30D) 8 ppm2. 34 (d, J = 1. 4Hz，3H)，2. 59-2. 65(m，4H)，2. 86(t, J = 6. 4Hz，2H)，3. 59-3. 67(m，4H)，3. 86(s，3H)， 4. 40 (t，J = 6. 3Hz,2H)，7. 08 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 16 (d, J = 1. 4Hz, 1H)，7. 40 (dd, J = 8. 8， 2. 7Hz, 1H), 7. 85 (d, J = 3. 1Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 396 (M+H)+. C18H22C1N303S 0. 5H20 ；的 計算值:C, 53. 39 ；H, 5. 73 ；N, 10. 38 ；實測值C，53. 62 ；H, 5. 33 ；N, 10. 00.實施例345N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ {[ (4S) _2_ 氧 ，3_ 噁唑烷 _4_ 基]甲基} -1，3_ 噻 唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺使實施例244A(180mg，0. 55mmol)，4-甲苯磺酸(S)-(2-氧-噁唑烷-4-基)甲 酯(180mg，0.67mmol)，碳酸鉀(153mg，1. lmmol)，碘化四丁銨(10mg，0. 03mmol)，四丁銨硫 酸氫鹽(10mg，0. 03mmol)和碘化四乙銨(10mg，0. 04mmol)/甲苯(35mL)的混合物回流14 小時。將混合物用水，鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，和在減壓濃縮。在硅膠上(EtOAc作 為洗脫液)通過色譜法提純殘余物，得到100mg的標題化合物。屮NMR(300MHz，⑶Cl3) 8 ppml. 36 (s, 9H), 3. 92 (s, 3H), 4. 11-4. 26 (m，2H)，4. 30-4. 41 (m，2H)，4. 57 (t，J = 8. 6Hz, 1H), 6. 33 (s, 1H), 6. 62 (s, 1H), 6. 93 (d, J = 8. 8Hz，1H)，7. 35 (dd，J = 9. 0，2. 9Hz，1H)， 7. 79 (d, J = 2. 7Hz, 1H).MS (DCI/NH3)m/z 424 (M+H)+.實施例3462-[(1-氨基環戊基)甲氧基]-N-[(2Z)_5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲 基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺在室溫攪拌實施例343A(215mg，0.5mmol)，(1_氨基環戊基)甲醇(115mg， 1. Ommol)和叔丁醇鉀(1N 溶液，在 THF 中)(0. 75ml, 0. 75mmol)/THF(15mL)的混合物 2 小 時。然后用乙酸酸化混合物至pH 5并且在減壓濃縮。用NaHC03的飽和溶液處理殘余物并 且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用18504干燥，過濾，和在減壓濃縮。在硅膠上 通過色譜(EtOAc-MeOH4 1作為洗脫液)分離提純殘余物，得到175mg的標題化合物。咕 NMR(300MHz, DMS0_d6) 8 ppm 1. 32(s，9H)，1. 37-2. 08 (m, 14H), 3. 59-3. 66 (m, 1H)，3. 77 (t, J =7. 3Hz, 1H)，3. 92(s，2H)，4. 15-4. 35 (m，3H)，7. 20-7. 32 (m，2H)，7. 74(dd, J = 8. 7,2. 4Hz, 1H)，8. 02 (d, J = 2. 4Hz, 1H) MS (DCI/NH3) m/z 526 (M+H) + C26H34F3N303S 的計算值C，59. 41H, 6. 52N, 7. 99.實測值C，59. 37H, 6. 74N, 7. 60.實施例347N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2- {[ (3S)-1-(2-氧丙基)吡咯烷-3-基]氧} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺實施例347AN- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2- [ (3S)-吡咯烷-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺在室溫攪拌實施例343A(860mg，2mmol)，(S)-吡咯烷-3-醇(348mg，4. Ommol)和 叔丁醇鉀(1N溶液，在THF中)(3ml，3mmol)/THF(15mL)的混合物1小時。然后用乙酸酸化混合物至PH 5并且在減壓濃縮。用NaHCO3的飽和溶液處理殘余物并且用乙酸乙酯萃取。將 有機層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，和在減壓濃縮，得到950mg的粗制的標題化合物。 MS (DCI/NH3)m/z 498 (M+H)+.實施例347BN- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2- {[ (3S)-1-(2-氧丙基)吡咯烷-3-基]氧} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺在環境溫度向實施例347A(400mg，0. 8mmol)和 K2C03 (222mg，1. 6mmol)/ 乙腈 (35mL)的混合物中添加1-氯丙-2-酮(9Img，Immol)和在室溫下攪拌所得的混合物15 小時。在減壓下濃縮混合物，將殘余物溶解在EtOAc中，用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥， 過濾，和在減壓濃縮。通過色譜法(Et0Ac-Me0H9 1作為洗脫液)提純殘余物，得到 370mg 的標題化合物。1H WR(300MHz，DMS0-d6)Sppm 1. 29-1. 36 (m，9H)，1. 58-1. 67 (m， 1H)，1. 71-1. 98(m，6H)，2. 04(s，3H)，2. 21-2. 35(m，J = 13. 6，6. 4Hz，1H)，2. 53-2. 59 (m， J = 6. 4Hz，1H)，2. 65-2. 77(m，2H)，3. 01 (dd，J = 10. 3，6. 3Hz，1H)，3. 60—3. 71 (m，1H)， 3. 73-3. 83 (m, 1H)，4. 14-4. 35 (m, 3H)，4. 94-5. 07 (m, 1H)，7. 16-7. 30 (m, 2H)，7. 72 (dd, J = 8. 8,2. OHz, 1Η)，7. 97 (d, J = 2. OHz, 1Η). MS (DCI/NH3)m/z 554 (M+H) +.實施例348N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-({1-[2-(羥基亞氨基)丙基]氮雜環丁烷_3_基}氧)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺實施例348AN- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-{[1-(2-氧丙基)氮雜環丁烷-3-基]氧}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺在環境溫度向實施例382B(485mg，Immo 1)和 K2C03 (348mg，2. 5mmol)/ 乙腈(35mL) 的混合物中添加1-氯丙-2-酮(139mg，1. 5mmol)和在室溫下攪拌所得的混合物16小時。 在減壓下濃縮混合物，將殘余物溶解在EtOAc中，用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，和在 減壓濃縮。通過色譜法(CH2Cl2-Me0H9 1作為洗脫液)提純殘余物，得到200mg的標題化 合物。MS(DCI/NH3)m/z 540 (M+H)+.實施例348BN- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-({1-[2-(羥基亞氨基)丙基]氮雜環丁烷_3_基}氧)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺在室溫攪拌實施例348A(162mg，0. 3mmol)和鹽酸羥胺(31mg，0. 45mmol)/吡啶 (IOml)的混合物14小時，然后在減壓下濃縮。A向殘余物中添加碳酸氫鈉的飽和溶液并 且用乙酸乙酯萃取混合物。將乙酸乙酯萃取物用水，鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，和在 減壓濃縮。通過硅膠色譜法(乙酸乙酯_Me0H9 1)提純得到60mg的標題化合物。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm 1. 33(s，9H)，1. 58-2. 00(m，7H)，3· 00-3. 04(m，2H)，3· 10 (s， 2H)，3. 62-3. 85 (m, 4H)，4. 19-4. 39 (m, 3H) ,4. 94(t, J = 5. 8Hz, 1H)，7· 01 (d，J = 8. 8Hz, 1Η)， 7. 22-7. 33 (m, 1Η), 7. 70 (dd, J = 8. 5，2. 0Hz，1Η)，8. 01 (d，J = 2. 0Hz，1Η)，10. 52 (s，1Η). MS (DCI/NH3)m/z 555 (M+H)+.實施例3495-氯-2_(4-氯苯氧基)-Ν-[(2Ζ)-3_(2-甲氧基乙基)_5_甲基_1，3_噻
176唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺實施例349A5-氯-2-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_5_甲基-I，3_噻唑_2 (3H)-亞基]苯 甲酰胺使用描述于實施例223A中的方法處理實施例140A和5_氯_2_氟苯甲酸，得到標 題化合物。MS (ESI) m/z 329 (M+H)+.實施例349B5-氯-2-(4_氯苯氧基)-N-[(2Z)-3_(2-甲氧基乙基)_5_甲基_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺使用描述于實施例280B中的方法處理實施例349A和4_氯酚，得到標題化 合物。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ ppm 2. 25 (s, 3H) 3. 18 (s, 3H) 3. 44 (t, J = 5. 22Hz, 2Η)4· 06(t, J = 5. 22Ηζ，2Η)6· 87-6. 94 (m, 2Η) 7. 10(d, J = 8. 90Hz, 1Η) 7. 18(d, J = 1. 53Hz, 1Η) 7. 33-7. 40 (m, 2Η) 7. 56 (dd, J = 8. 59，2. 76Hz, 1Η) 7. 91 (d, J = 2. 76Hz, 1Η) ；MS (ESI) m/z 437 (M+H) +·實施例3505-氯-N- [ (2Z) _3_ (2-甲氧基乙基)-5-甲基-I，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]_2_ (四氫 呋喃-3-基氧基)苯甲酰胺使用描述于實施例280B中的方法處理實施例349A和四氫呋喃_3_醇，得到標 題化合物。1H WR(500MHz，DMS0-d6)Sppm 1. 93-2. 00 (m, 1H) 2. 12-2. 21 (m, 1H) 2. 28 (s, 3H) 3. 26 (s，3H) 3. 68 (t, J = 5. 19Hz,2H) 3. 70-3. 75 (m, 1H) 3. 75-3. 84 (m, 2H) 3. 88 (dd, J =10. 07,4. 88Hz, 1H)4. 32 (t, J = 5. 19Hz, 2H) 5. 02-5. 07 (m, 1H) 7. 09 (d, J = 8. 85Hz, 1H)7. 24 (d, J = 1. 22Hz, 1H) 7. 42 (dd, J = 8. 85，2. 75Hz，1H) 7. 68 (d，J = 2. 75Hz，lH)； MS (ESI) m/z 397 (M+H)+.實施例351N-[(2Z)-5-叔 丁基-4-甲基 _3_[(2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻 唑-2 (3H)-亞基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺用2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰氯替換實施例205B，根據描述于實施例319A和 319B 中的程序制備標題化合物，67. 7%收率。1H NMR(300MHz,DMS0-d6) δ ppm 1.39(s，9H)， 1. 58-2. 05 (m, 4H)，2. 44 (s, 3H)，3. 63 (q, J = 7. 54Hz, 1H)，3. 72-3. 84 (m, 1H)，4. 07-4. 21 (m, 1H)，4. 22-4. 34 (m, 1H)，4. 42 (dd, J = 13. 88，2. 78Hz, 1H)，7. 45-7. 52 (m, 1H)，7. 84-7. 94 (m, 1H) ,8. 19-8. 34 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z 445 [M+H]+，443 [M-H].實施例352N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺向2- ( 二甲基氨基)乙醇(89mg，1. Ommol) /THF (2ml)溶液中添加叔丁醇鉀/ THF(Iml)的1.0M溶液。在室溫攪拌該混合物10分鐘，然后添加實施例372B (215mg， 0. 5mmol)并且在攪拌下在室溫下另外2小時。用飽和氯化銨水溶液猝滅反應混合物并 且通過乙酸乙酯(3X10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，和濃 縮。通過柱色譜法提純，在乙酸乙酯中以5-30%梯度用NH3/MeOH(l 9)洗脫，得到標題化合物(190mg，76 % )。1HNMR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm 1. 32(s，9H)，1. 57-2. 01 (m，4H)，
2.36-2. 46 (m, 6H)，2. 90 (s,2H)，3. 59-3. 84 (m, 2H)，4. 17-4. 35 (m, 5H)，7. 26-7. 37 (m, 2H)， 7. 77 (dd, J = 8. 72，1. 98Hz, 1H) ,8. 00 (d, J = 2. 38Hz, 1H) ；MS (ESI)m/z 500[M+H]+.實施例353N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2- [2- ( 二甲基氨基)-2-甲基丙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺用2_( 二甲基氨基)-2_甲基丙-1-醇替換2_( 二甲基氨基)乙醇，根據描 述于實施例352中的程序制備標題化合物，收率80%。1H NMR(300MHz，DMS0-d6) δ ppm 1. 10(s，6H)，1. 29-1. 40 (m，9H)，1. 55-1. 69 (m, 1H)，1. 73-1. 97 (m，3H)，2. 06-2. 34 (m, 6H)，
3.59-3. 68 (m, 1H)，3. 73-3. 83 (m, 1H)，3. 94 (s,2H)，4. 15-4. 31 (m, 3H)，7. 21-7. 37 (m, 2H)，
7.73 (d, J = 9. 12Hz, 1H), 7. 95 (s, 1H) ；MS (ESI)m/z 528 [M+H]+.實施例354N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2- (2-嗎啉-4-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺用2-嗎啉代乙醇替換2-( 二甲基氨基)乙醇，根據描述于實施例352中的程序 制備標題化合物，收率 85%。1H NMR(300MHz，DMS0-d6) δ ppm 1. 32 (s，9H)，1. 57-1. 69 (m， 1H)，1. 73-1. 94 (m, 3H)，2. 36-2. 48 (m, 4H)，2. 69 (t，J = 5. 93Hz,2H)，3. 45-3. 57 (m, 4H)， 3. 58-3. 71 (m, 1H)，3. 72-3. 85 (m, 1H)，4. 12-4. 37 (m, 5H)，7. 22-7. 34 (m, 2H)，7. 73 (dd, J =
8.82, 2. 03Hz, 1H), 7. 92 (d, J = 2. 37Hz, 1H) ；MS (ESI)m/z 542 [M+H]+.實施例355N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-[2-( 二乙基氨基)乙氧基]_5-(三氟甲基)苯甲酰胺用2_( 二乙基氨基)乙醇替換2_( 二甲基氨基)乙醇，根據描述于實施例352 中的程序制備標題化合物，收率 82%。1H NMR(300MHz，DMS0-d6) δ ppmO. 73-1. 19(m,6H), 1. 32 (s，9H)，1. 55-2. 02 (m, 4H)，2. 49-2. 67 (m, 4H)，2. 69-2. 98 (m, 2H)，3. 58-3. 84 (m, 2H)， 3. 92-4. 55 (m, 5H)，7. 14-7. 41 (m, 2H)，7. 75 (s, 1H)，7. 95 (s, 1H) ；MS (ESI)m/z 528 [M+H]+·實施例356N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-[2-(1，1- 二氧化硫代嗎啉(dioxidothiomorpholin) -4-基)乙氧基]-5-(三氟甲 基)苯甲酰胺用4-(2_羥乙基)硫代嗎啉-1，1- 二氧化物替換2_( 二甲基氨基)乙醇，根據 描述于實施例352中的程序制備標題化合物，收率80%。1H WR(300MHz，DMS0-d6)Sppm 1. 32 (s，9H)，1. 55-2. 01 (m, 4H)，2. 93 (t，J = 5. 55Hz,2H)，2. 96-3. 10 (m, 8H)，3. 60-3. 68 (m, 1H), 3. 72-3. 82 (m, 1H), 4. 11-4. 36 (m，5H)，7. 24-7. 33 (m，2H)，7. 75 (dd, J = 8. 92，2. 58Hz, 1H) ,7. 95 (d, J = 2. 38Hz, 1H) ；MS (ESI) m/z 590 [M+H]+.實施例357N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2- (2-哌啶-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺用2_(哌啶-1-基)乙醇替換2_( 二甲基氨基)乙醇，根據描述于實施例352 中的程序制備標題化合物，收率 69%。1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ ppml. 32(s,9H), 1. 33-1. 39 (m, 2H)，1. 39-1. 49 (m, 4H)，1. 57-1. 70 (m, 1H)，1. 74-1. 86 (m, 2H)，1. 86-1. 98 (m, 1H)，2. 36-2. 46 (m, 4H, ) 2. 65 (t, J = 6. 35Hz,2H)，3. 61-3. 70 (m, 1H)，3. 74-3. 83 (m, 1H)， 4. 15-4. 23 (m, 4H)，4. 24-4. 33 (m, 1H)，7. 25 (s, 1H)，7. 30 (d, J = 9. 12Hz, 1H)，7. 73 (dd, J = 8. 73, 2. 38Hz, 1H), 7. 92 (d, J = 2. 38Hz, 1H) ；MS (+DCI)m/z 540 [M+H]+.實施例358N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2- (3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺用3-甲氧基-3-甲基丁 -1-醇替換2- (二甲基氨基)乙醇，根據描述于實施例352 中的程序制備標題化合物，收率55%/H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ ppm 1. 15 (s，6H)，1. 32 (s， 9H)，1. 58-1. 70 (m, 1H)，1. 75-1. 98 (m, 5H)，3. 10 (s,3H)，3. 60-3. 70 (m, 1H)，3. 73-3. 83 (m, 1H)，4. 10-4. 35 (m, 5H)，7. 23-7. 32 (m, 2H)，7. 73 (dd, J = 8. 72,2. 38Hz, 1H)，7. 94 (d, J = 2·38Ηζ，1Η) ；MS (+DCI) m/z 529 [M+H]+.實施例359N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-[2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺用1-(2_羥乙基)吡咯烷-2-酮替換2-( 二甲基氨基)乙醇，根據描述于實施例 352 中的程序制備標題化合物，收率 35%。1H NMR(300MHz，DMS0-d6) δ ppm) δ ppm 1. 32(s, 9H) 1. 54-1. 97(m，6H)2. 11-2. 22(m，2H)3. 43(t，J = 6. 95Hz，2H) 3. 52 (t，J = 5. 43Hz, 2H) 3. 59-3. 70 (m, 1H) 3. 72-3. 83 (m, 1H) 4. 13-4. 34 (m, 5H) 7. 23-7. 33 (m, 2H) 7. 74 (dd, J = 8. 82, 2. 03Hz, 1H) 7. 93 (d, J = 2. 03Hz, 1H) ；MS (+DCI)m/z 540 [M+H]+.實施例3601-芐基-3-叔丁基-N- [ (2Z) _5_叔丁基_3_ [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]_1，3_噻 唑-2 (3H)-亞基]-IH-吡唑-5-甲酰胺向實施例 372A(737mg，2. Ommol)和三乙胺(1. 4ml，10. Ommol)/ 二氯甲烷(IOml) 溶液中滴加1-芐基-3-(叔丁基)-IH-吡唑-5-碳酰氯(720mg，1. 3mmol)。在室溫攪拌該 混合物2小時，然后添加水(10ml)。反應混合物用二氯甲烷萃取(10mLX2)。將合并的有機 層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮。在硅膠上以5-30%梯度用乙酸乙酯/己烷洗脫通過 柱色譜法提純殘余物，而得到標題化合物(680mg，70. 7%收率)。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ ppm 1. 26 (s, 9H)，1. 29 (s,9H)，1. 46-1. 60 (m, 1H)，1· 70-1. 92 (m, 3H)，3. 57-3. 66 (m, 1H)， 3. 70-3. 80 (m, 1H)，4. 12-4. 24 (m, 3H)，5. 79-5. 92 (m, 2H)，6. 77 (s, 1H)，7. 06 (d, J = 7. 14Hz, 2H)，7. 18-7. 33(m，4H) ；MS (+ESI) m/z 526 [M+H]+.實施例3612- ({[ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基] 氨基}羰基)_4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯向實施例386B(2. 6g，5. 29mmol)和MeOH(50ml)/250mL不銹鋼耐壓瓶中添加 Pd-dppf (Heraeus) (0. 194g,0. 265mmol)和三乙胺(1. 475ml，10. 58mmol)。用一氧化碳 (60psi)加壓混合物和在95°C攪拌16小時。反應混合物濃縮至干燥并且在硅膠上以 5-30%梯度用乙酸乙酯/己烷洗脫通過柱色譜法提純，而得到標題化合物(2. 3g，92%收率)。1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ ppm 1· 33 (s，9H)，1· 52-2. 02 (m，4H)，3· 60-3. 69 (m，1H)，
3.73-3. 83 (m, 4H)，4. 14-4. 34 (m, 3H)，7. 32 (s, 1H)，7. 89 (s, 1H)，7. 96 (d, J = 8. 33Hz, 1H)， 8. 16 (d, J = 7. 93Hz, 1H) ；MS (+ESI)m/z 526 [M+H]+.實施例3623-叔 丁 基-N-[(2Z)_5-叔 丁 基 _3_[(2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻 唑-2 (3H)-亞基]-1-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺用3-叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-碳酰氯替換1_芐基_3_(叔丁基)-IH-吡 唑-5-碳酰氯，根據描述于實施例360中的程序制備標題化合物，收率79 %。1HNMR (300MHz， DMS0-d6) δ ppm 1. 25(s，9H) 1. 31(s，9H) 1. 56-2. 04(m，4H)3. 59-3. 70 (m, 1Η)3· 73-3. 84 (m, 1Η)4· 10(s，3H)4. 19-4. 33 (m, 3Η) 6. 67 (s, 1Η) 7. 26 (s, 1Η) ；MS (+ESI) m/z 417 [M+H]+.實施例363N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-甲酰胺在室溫攪拌1-甲基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-甲酸(234mg，1. 2mmol)和0_苯 并三唑-1-基-N，N, N' ,N'-四甲基脲鐺四氟硼酸鹽(TBTU) (383mg，1. 5mmol)/DMF (4mL) 的混合物10分鐘，然后添加實施例372A(241mg，1.0mmOl)，隨后滴加三乙胺(0. 14ml, 0. lmmol)。攪拌該混合物另外2小時并且通過LC/MS監控。添加水(IOml)和乙酸乙酯 (20ml)并且將有機層用飽和NaHCO3和鹽水洗滌并且濃縮。在硅膠上以5-40%梯度用乙酸 乙酯/己烷洗脫通過柱色譜法提純得到標題化合物(340mg，82%收率)。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ ppm 1. 32(s，9H)，1. 55-2. 05 (m，4H)，3· 58-3. 71 (m, 1Η)，3· 72-3. 83 (m, 1Η)，
4.26(s，3H)，4· 27-4. 33 (m，3H)，7· 23 (s, 1Η)，7· 33 (s, 1Η) ；MS (+ESI) m/z 417 [M+H]+.實施例3642-[2_(叔丁氨基)乙氧基]-N-[(2Z)_5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲 基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺用2-(叔丁氨基)乙醇替換2-( 二甲基氨基)乙醇，根據描述于實施例352中的 程序制備標題化合物，收率89^151H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ ppmO. 96-1. 18 (m，9H)，1. 32 (s， 9H)，1. 56-2. 02 (m, 4H)，2. 89 (s,2H)，3. 59-3. 70 (m, 1H)，3. 72-3. 84 (m, 1H)，4. 08-4. 35 (m, 5H) ,7. 25-7. 39 (m，2H)，7. 77 (dd, J = 8. 81,2. 03Hz, 1H) ,8. 01 (s, 1H) ；MS (+ESI) m/z 528 [M+H]+.實施例3653- {[3-叔丁基-5- ({[ (2Z) _5_ 叔丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻 唑-2(3H)_亞基]氨基}羰基)-IH-吡唑-1-基]甲基}氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯實施例365A3-叔 丁 基-N-[(2Z)_5-叔 丁 基 _3_[(2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻 唑-2 (3H)-亞基]-IH-吡唑-5-甲酰胺向實施例360 (600mg, 1. 248mmol)和乙醇(5ml)/20mL耐壓瓶中添加20 % Pd(0H)2/C，濕(300mg，2. 135mmol)和氫氯酸(0. 208ml，2. 497mmol)。在氫氣(60psi)下在 501攪拌該混合物2.5天。HPLC分析顯示轉化完成。混合物被，過濾，和濃縮至干燥，得到 標題化合物(450mg，92 % 收率)。LC/MS (TFA-方法)391 [M+H] +.
180[2176]實施例365B3- {[3-叔丁基-5- ({[ (2Z) _5_ 叔丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_ 噻 唑-2(3H)_亞基]氨基}羰基)-IH-吡唑-1-基]甲基}氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯在環境溫度使實施例365A(155mg，0. 397mmol)，叔丁醇鉀(89mg，0. 794mmol)，和 3_(碘甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁基酯(142mg，0. 476mmol) / 二甲基乙酰胺(4ml)反應 2小時。用飽和NaHCO3使反應猝滅并且用乙酸乙酯稀釋。水層用乙酸乙酯萃取(10mLX2)。 將合并的有機層用鹽水洗滌并且用MgSO4干燥，過濾，和濃縮。通過柱色譜法提純(硅膠，乙 酸乙酯/己烷，以5-40%梯度)，得到標題化合物(145mg，65. 3%收率)。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ ppm 1. 31 (s，9H)，1. 35 (s,9H)，1. 43 (s,9H)，1. 61-2. 14 (m, 4H)，3. 06-3. 23 (m, 1H)，3. 70-3. 98 (m, 6H)，4. 14-4. 45 (m, 3H) ,4. 88 (t, J = 6. 95Hz,2H)，6. 74 (s, 1H)，6. 86 (s, 1H) ；MS (+ESI) m/z 560 [M+H]+·實施例3661_(氮雜環丁烷-3-基甲基)-3-叔丁基-N-[(2Z)_5-叔丁基_3_[(2R)-四氫呋 喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-IH-吡唑-5-甲酰胺在室溫攪拌實施例365B(140mg，0. 25mmol)和 2，2，2-三氟乙酸(0. 193ml， 2. 5mmol)/CH2Cl2 (5ml)的混合物過夜。在減壓下濃縮混合物，并且在WatersSymmetry C8 柱(25mmX100mm，7 μ m粒徑)上使用10%至100%乙腈0. 1 %三氟乙酸水溶液的梯度在 8分鐘內(10分鐘運行時間)以40mL/分鐘的流速通過HPLC提純殘余物，得到標題化合物 (78mg，67. 8% 收率)，TFA 鹽。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 1· 24-1. 29 (m，9H)，1· 32 (s， 9H)，1· 62-1. 70 (m, 1Η)，1· 79-1. 88 (m, 2Η)，1. 92-2. 02 (m, 1Η)，3. 20-3. 34 (m, 1H)，3. 66 (q, J = 7. 08Hz，1H)，3. 76-3. 83(m，1H)，3. 84-4. 01 (m，4H)，4. 18-4. 43(m，3H)，4. 81 (d，J = 6. 92Hz，2H)，6. 74 (s，1H)，7. 29-7. 31 (m, 1H) ,8. 63 (s, 1H) ；MS (+ESI) m/z 460 [M+H]+.實施例367N-[(2Z)_5-叔丁基-3_[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺在0°C用 60% NaH/礦物油(40mg，1. 03mmol)處理實施例 244A (275mg，0. 84mmol) / DMF溶液。在氣體逸出平息后，使反應混合物攪拌30分鐘，然后用市售可得的3-(氯甲 基)-5_甲基異噁唑(lllmg，0.847mmOl)處理。在室溫下攪拌所得的混合物18小時，倒入 鹽水并且用EtOAc萃取。合并有機層并且用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，和濃縮。使 用20% EtOAc/己烷在硅膠上通過快速色譜法提純殘余物，得到標題化合物(165mg，37%收 率)。1H NMR (500MHz，DMS0-d6) δ ppm 1· 32 (s，9H)，2· 38 (s，3H)，3· 77 (s，3H)，5· 39 (s，2H)， 6. 23 (s，1H)，7. 10 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 39 (s, 1H)，7. 45 (dd, J = 9. 0，2. 9Hz, 1H)，7. 65 (d, J =3. IHz，1H). MS (DCI) m/z 420 (M+H)+. C20H22ClN3O3S 元素分析計算值:C，57. 20 ；H, 5. 28 ；N, 10. 01.實測值:C,57. 16 ；H, 5. 42 ；N, 9. 75.實施例368N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-({(3幻-1-[2-(羥基亞氨基)丙基]吡咯烷-3-基}氧)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺用市售可得的鹽酸羥胺(51mg，0. 73mmol)處理實施例347B (340mg，0. 614mmol)/ 吡啶(5ml)溶液和在攪拌下在室溫下14小時。在減壓下濃縮反應混合物和在飽和碳酸氫
181鈉和乙酸乙酯之間分配殘余物。將有機層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，和在減壓濃縮。 在硅膠上使用EtOAc MeOHO 1)作為洗脫液，通過快速色譜法提純殘余物，得到標題化 合物(320mg，91% 收率)。1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ ppm 1· 32 (s，9H)，1· 54-2. 04 (m，9H)， 2. 30 (dd, J = 13. 4,6. 6Hz, 1H)，2. 41-2. 75 (m，3H)，2. 91 (dd, J = 10. 2,6. 4Hz, 1H)，3. 06 (s, 1H)，3. 52-3. 90 (m, 2H)，4. 11-4. 45 (m, 3H)，5. 00 (s，1H)，7. 10-7. 32(m，2H)，7. 71 (dd, J = 8. 6,1. 9Hz, 1H) ,7. 95 (d, J = 2. OHz, 1H) , 10. 45 (s, 1H). MS (DCI)m/ζ 569 (Μ+Η)+· C27H35F3N4O4S · 0. 4Η20 的計算值:C，56. 31 ；Η，6· 27 ；Ν，9· 73 ；N.實測值:C，56. 33 ；Η，6· 39 ；N, 9. 46.實施例369N- [ (2Ζ) -5-叔丁基 _3_ (2_ 羥乙基)_1，3_ 噻唑 _2 (3Η)-亞基]_5_ 氯 _2_ 甲氧基 苯甲酰胺實施例369Α2-(5-叔丁基-2-亞氨基噻唑-3 (2Η)-基)乙醇使用描述于實施例315Α中的方法處理市售可得的3，3-二甲基丁醛(Aldrich)，乙 醇胺(Aldrich)，硫氰酸鉀(Aldrich)和碘(EMD chemicals)，得到標題化合物。MS (ESI+) m/z 201 (Μ+Η)+.實施例369ΒN- [ (2Ζ) -5-叔丁基 _3_ (2_ 羥乙基)_1，3_ 噻唑 _2 (3Η)-亞基]_5_ 氯 _2_ 甲氧基 苯甲酰胺使用描述于實施例58中的方法處理實施例369Α和5-氯-2-甲氧基苯甲酸 (Aldrich)，得到標題化合物。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ ppm 1. 32(s,9H) ,3. 71-3. 83 (m, 2H)，3· 78(s，3H)，4· 20 (t, J = 5. 4Hz，2H)，4· 95 (t, 1H)，7· 10 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7· 23 (s, 1Η) ,7. 44 (dd, J = 8. 8，2. 7Hz，1Η)，7. 62 (d，J = 2. 7Hz, 1Η) ；MS (ESI+) m/z 369 (M+H)+, C17H21ClN2O3S 的計算值:C, 55. 35 ；H, 5. 74 ；N, 7. 59.實測值C，55. 02 ；H, 6. 16 ；N, 7. 28.實施例3705-氯-N- [ (2Z) _5_ (4，4_ 二氟環己基)~3~ (2~ 甲氧基乙基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-甲氧基苯甲酰胺實施例370A(4，4-二氟環己基)甲醇向氫化鋰鋁(2. 6g，69mmol)/ 二乙醚(160ml)的懸浮液中慢慢地添加市售可得的 4，4-二氟環己烷甲酸乙酯(Matrix，11. 0g，57mmol)/二乙醚(20ml)溶液。回流反應混合物 4小時，然后在冰浴中冷卻，小心地順次添加水(2. 6ml)，15% NaOH(2. 6ml)和水(7. 8ml)進 行猝滅，用乙酸乙酯萃取(3x100ml)。過濾混合物并且濃縮，得到標題化合物。實施例370B4-甲苯磺酸(4，4-二氟環己基)甲酯向實施例370A(8. 5g，57mmol) / 二氯甲烷(100ml)溶液中添加三乙胺(Aldrich， 25ml，180mmol)和甲苯磺酰氯(Aldrich, 11. 4g,60mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小 時并且用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥，過濾并且在減壓濃 縮。使用Analogix IntelliflaSh280TM(Si02，0-50%乙酸乙酯/己烷)通過柱色譜法提純殘余物，得到標題化合物。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 1. 17-1. 42 (m, 2H)，1. 57-1. 69 (m, 1H), 1.70-1. 91 (m,4H), 1.93-2. 18(m,2H) ,2. 46(s,3H) ,3. 86 (d, J = 6·4Ηζ，2Η)，7· 35 (d, J =8. 5Hz,2H)，7. 78 (d, J = 8. 1Hz，2H).實施例370C2-(4，4-二氟環己基)乙腈向實施例370B(4. 5g，15mmol) / 二甲基亞砜(100ml)溶液中添加氰化鈉(Aldrich， 2. 2g，45mmol)。在80°C攪拌反應混合物14小時，冷卻至室溫，用飽和NaHCO3水溶液(50ml) 猝滅和用二乙醚(3X50mL)萃取。合并的有機萃取物用無水MgSO4干燥，過濾并且在減壓濃 縮。使用Analogix IntelliflaSh280TM(Si02，50%戊烷/乙醚)通過柱色譜法提純殘余 物，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 177(M+NH4)+.實施例370D2-(4，4-二氟環己基)乙醛向實施例370C(3.8g，24mmol)/二氯甲烷(50ml)溶液中滴加氫化二異丁基鋁 (1.6M，在環己烷中，22. 5ml，36mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用IM酒石酸 (40ml)猝滅反應混合物，攪拌1小時并且分離各層。用二氯甲烷(3X50mL)萃取水層。合 并的有機萃取物用無水MgSO4干燥，過濾并且在減壓濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 162 (Μ+ΝΗ4-Η20) +·實施例370E 5- (4，4- 二氟環己基)-2，3- 二氫噻唑_2_胺使用描述于實施例202A中的方法處理實施例370D，吡咯烷，對甲苯磺酸一水合 物，硫和氨腈，獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 219(M+H)+.實施例370F5-(4，4-二氟環己基)-3-(2-甲氧基乙基)噻唑_2 (3H)-亞胺氫溴酸鹽使用描述于實施例12A中的方法處理實施例370E和市售可得的2_溴乙基甲基醚 (Aldrich)的混合物，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 277 (M+H)+.實施例370G5-氯-N- [ (2Z) _5_ (4，4_ 二氟環己基)_3_ (2-甲氧基乙基)_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-甲氧基苯甲酰胺使用描述于實施例58中的方法處理實施例370F和5-氯-2-甲氧基苯甲 酸(Aldrich)，得到標題化合物。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 1. 44-1. 76 (m, 2H)， 1. 80-2. 21 (m, 6H)，2. 80-2. 99 (m, 1H)，3. 26 (s, 3H)，3. 72 (t, J = 5. 4Hz,2H)，3. 78 (s, 3H)， 4. 32 (t, J = 5. 3Hz，2H)，7. 11 (d, J = 9. 2Ηζ，1Η)，7. 34 (s，1H)，7. 45 (dd，J = 8. 8,3. IHz, 1Η)，7· 65 (d, J = 2. 7Hz, 1Η) ；MS (ESI+) m/z 445 (M+H)+，C20H23ClF2N2O3S 的計算值-.C, 53. 99 ； H, 5. 21 ；N, 6. 30.實測值C，54. 03 ；H, 5. 19 ；N, 6. 27.實施例371N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺在120°C加熱實施例 343A(180mg，0. 42mmol)和氰化鈉(41. Omg, 0. 84mmol)/0. 4ml 的DMSO的混合物2小時。將反應冷卻至室溫并且用乙醚稀釋。將混合物用鹽水洗滌并且分離各層。用乙醚(2xl0mL)萃取水層。合并的有機萃取物被干燥(MgSO4),過濾，和濃 縮。使用Analogix IntelliflaSh280TM(Si02，0-50%乙酸乙酯/己烷)通過柱色譜法提 純殘余物，得到標題化合物。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 1. 38(s，9H)，1. 58-1. 72 (m, 1H)， 1. 73-1. 95 (m, 2H)，2. 09-2. 23 (m, 1H)，3. 73-3. 89 (m, 2H)，4. 25-4. 39 (m, 2H)，4. 65-4. 79 (m, 1H) ,6. 98 (s, 1H) ,7. 78 (dd, J = 8. 0，1. 9Hz，1H)，7. 90 (d，J = 7. 9Hz, 1H) ,8. 69 (d, J = 1. 6Hz, 1H) ；MS (ESI+) m/z 438 (M+H)+.實施例3722-叔丁氧基-N- [ (2Z) _5_叔丁基_3_ [ (2R)-四氫呋喃-2_基甲基]_1，3_噻 唑-2 (3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺實施例372A5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃_2_基甲基]_1，3_噻唑_2 (3H)-亞胺氫碘酸鹽向3，3_ 二甲基丁醛(9.90g，99mmol)/乙腈(60ml)溶液中添加分子篩(8g)和 (R)-(四氫呋喃-2-基)甲胺(10g，99mmOl)。在室溫下攪拌反應混合物24小時，然后過 濾。向該濾液中添加硫氰酸鉀(12.78g，131mm0l)。調節溫度至50°C并且攪拌該混合物直 到固體溶解。然后，添加碘(25.09g，99mmol)至混合物并且在50°C攪拌24小時。反應混合 物被冷卻并且向混合物中添加焦亞硫酸鈉(20%，100ml)并且攪拌30分鐘。分離有機層。 將水層用二氯甲烷(3X40ml)洗滌。合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮，獲得 粗產物，黃色固體。將殘余物放入二氯甲烷(20ml)中并且添加乙酸乙酯(80ml)，使混合物 升溫至40°C，聲處理，在冰箱中靜置過夜。收集固體并且用冷乙酸乙酯洗滌，獲得標題化合 物，為白色固體(18. 2g,50% ) ο 1H NMR(300MHz，DMS0-d6) δ ppm 1. 27 (s, 9H) 1. 48-1. 61 (m, 1H) 1. 78-1. 93 (m, 2H) 1. 94-2. 07 (m, 1H) 3. 62-3. 71 (m, 1H) 3. 76-3. 84 (m, 1H) 3. 92-4. 08 (m, 2H)4. 11-4. 20 (m, 1H) 7. 19 (s，1H) 9· 39 (s，2H) ；MS (DCI/NH3) ；m/z 241 (M+H)+.實施例372BN- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-氟_5-(三氟甲基)苯甲酰胺在250mL圓底燒瓶中，將實施例372A(6g，24. 96mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中， 添加三乙胺(8. 70ml,62. 4mmol),隨后滴加2-氟_5_(三氟甲基)苯甲酰氯(3. 78ml, 24. 96mmol)并且攪拌2小時。將反應用水洗滌并且用硫酸鈉干燥。溶液被過濾和濃縮，并 且使用Analogix Intelliflash280 (Si02，0-30%乙酸乙酯/己烷，在25分鐘內)通過 柱色譜法提純殘余物。產物被濃縮，而得到標題化合物，粘性液體(7. 14g，66. 4%收率)。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 1. 33 (s, 9H) 1. 62-1. 72 (m, 1H) 1. 78-1. 88 (m, 2H) 1. 89-1. 99 (m, 1H) 3. 62-3. 70 (m, 1H) 3. 75-3. 83 (m, 1H) 4. 22-4. 29 (m, 2H) 4. 29-4. 37 (m, 1H) 7. 34 (s, 1H) 7.48-7. 57 (m，lH) 7.86-7. 97 (m，lH)8. 31 (dd，J = 6. 78,2. 37Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 431 (M+H) +·實施例372C 2-叔丁氧基-N- [ (2Z) _5_叔丁基_3_ [ (2R)-四氫呋喃-2_基甲基]_1，3_噻 唑-2 (3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺 向叔丁醇鉀/四氫呋喃(lM，2mL)溶液中添加實施例372B(163mg，0. 38mmol)。 在室溫下攪拌該混合物過夜。用飽和氯化銨水溶液使反應猝滅并且通過乙酸乙
184酯(3X10mL)萃取。有機層被合并，用水洗滌，干燥，過濾，和濃縮，使用Analogix Intelliflash280TM(Si02，0-100%乙酸乙酯/己烷)通過柱色譜法提純殘余物，得到標題化 合物(0. 16g,80% ) ο 1H NMR(300MHz,DMS0-d6) δ ppm 1. 32 (s, 9H) 1. 33 (s, 9H) 1. 57-1. 68 (m, 1H) 1. 77-1. 92(m，3H)3. 60-3. 68 (m, 1H) 3. 78 (dt, J = 8. 39,6. 49Hz，1Η)4· 17-4. 22 (m, 2H) 4. 24-4. 33 (m, 1H) 7. 26 (s, 1H) 7. 32 (d, J = 8. 48Hz, 1H) 7. 67 (dd, J = 8. 99,2. 20Hz, 1H)7. 88 (d, J = 2. 37Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 485 (M+H)+.實施例373N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2_{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺向(R)-I-甲基吡咯烷-3-醇(162mg，1. 6mmol)/四氫呋喃(2ml)溶液中添加叔 丁醇鈉(161mg, 1. 68mmol)。在室溫攪拌該混合物20分鐘，然后滴加實施例372B(344mg,
0.Smmol)/四氫呋喃(Iml)溶液。在室溫攪拌該混合物2小時，然后用飽和氯化銨水溶 液將其猝滅并且通過乙酸乙酯(3X10ml)萃取。有機層被合并，用鹽水洗滌，干燥，過濾， 濃縮和使用 Analogix Intelliflash280 (Si02，在 25 分鐘內用溶劑 A B(100 0 至 10 90)梯度洗脫；溶劑 A = CH2Cl2 ；溶劑 B = 7MNH3/Me0H(l) CH2Cl2 (9))通過 柱色譜法提純殘余物，得到標題化合物(150mg,37% )0 1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm
1.32 (s，9H) 1. 57-1. 70 (m, 1H) 1. 76-1. 83 (m, 3H) 1. 88-1. 96 (m, 1H) 2. 25 (s, 3H) 2. 29-2. 44 (m, 2H) 2. 60-2. 73 (m, 2H) 2. 78-2. 84 (m, 1H) 3. 61-3. 69 (m, 1H) 3. 74-3. 83 (m, 1H) 4. 18-4. 24 (m, 2H) 4. 25-4. 33 (m, 1H) 4. 96-5. 04 (m, 1H) 7. 18 (d, J = 8. 73Hz, 1H) 7. 26 (s, 1H) 7. 72 (dd, J = 8. 73，2. 78Hz, 1H) 7. 96 (d, J = 2. 78Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 512 (M+H) +· C24H31F3N2O3S 分析計 算值:C, 58. 69 ；H, 6. 3 ；N, 8. 21.實測值C，58. 58 ；H, 6. 29 ；N, 8. 18.實施例374N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-{[(3S)-l-甲基吡咯烷-3-基]氧}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺用⑶-1-甲基吡咯烷-3-醇代替(R)-1-甲基吡咯烷_3_醇，如實施例373 中所述，制備并且分離標題化合物，收率42 % 1H NMR(300MHz，DMS0-d6) δ ppml. 31 (s, 9H) 1. 58-1. 69 (m, 1H) 1. 74-1. 85 (m, 3H) 1. 87-1. 98 (m, 1H) 2. 25 (s, 3H) 2. 29-2. 41 (m, 2H) 2. 59-2. 69 (m, 2H) 2. 78-2. 84 (m, 1H) 3. 60-3. 69 (m, 1H) 3. 74-3. 83 (m, 1H) 4. 18-4. 32 (m, 3H)4. 95-5. 04 (m, 1H)7. 18 (d, J = 8. 73Hz, 1H) 7. 26 (s, 1H) 7. 71 (dd, J = 9. 12,2. 38Hz, 1H)7. 97(d，J = 2. 38Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 512 (M+H)+. C24H31F3N2O3S .0· 5H20 分析計算值 C, 57. 68 ；H, 6. 39 ；N, 8. 18.實測值C，57. 79 ；H, 6. 39 ；N, 8. 04.實施例375N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-甲酰-5-(三氟甲基)苯甲酰胺實施例375A2-甲酰_5-(三氟甲基)苯甲酸向250mL圓底燒瓶中，添加2. 5M正丁基鋰/己烷(8. 92ml，22. 30mmol) /四氫呋喃 (40ml)并且冷卻至-78°C，隨后滴加2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(3g，11. 15mmol) /四氫 呋喃(20ml)。30分鐘后，添加N，N-二甲基甲酰胺(0. 978g, 13. 38mmol)并且使溶液慢慢地升溫至室溫。向反應中添加飽和氯化銨溶液，隨后添加飽和NaHCO3溶液，直至堿性。分離水 層，添加2N HC1，直至酸性。混合物用乙酸乙酯萃取(3X20mL)。有機層被合并，干燥，過濾， 和濃縮。所得的固體被使用而無需進一步提純。MS(DCI/NH3)m/z 512(M+NH4)+.實施例375B2-甲酰-5-(三氟甲基)苯甲酰氯回流實施例375A(0. 6g)和亞硫酰氯(3. 27g，27. 5mmol)溶液2小時。反應溶液被 冷卻至室溫，濃縮，用甲苯共沸，和無需進一步提純來使用。實施例375CN- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-甲酰-5-(三氟甲基)苯甲酰胺用實施例375B代替2_氟-(5_三氟甲基)苯甲酰氯，如實施例372B所述，制備并 且分離標題化合物，收率 25%。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 1. 34(s，9H) 1. 58-1. 70 (m, 1H) 1. 77-1. 92 (m, 2H) 1. 93-2. 04 (m, 1H) 3. 62-3. 70 (m, 1H) 3. 76-3. 84 (m, 1H) 4. 22-4. 32 (m, 3H)7.39(s，lH)7.81(d，J = 8. 14Hz, 1H) 8. 00-8. 03 (m, 1H) 8. 37-8. 38 (m, 1H) 10. 62 (s, 1H)； MS (APCI) m/z441(M+H)+.實施例376 N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-3_(三氟甲基)苯甲酰胺由實施例375C作為副產物獲得標題化合物。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 1. 33 (s,9H) 1. 64-1. 76 (m, 1H) 1. 78-1. 90 (m, 2H) 1. 91-2. 04 (m, 1H) 3. 62-3. 72 (m, 1H) 3. 76-3. 85 (m, 1H) 4. 26-4. 39 (m, 3H) 7. 32 (s, 1H) 7. 71-7. 77 (m, 1H) 7. 89-7. 92 (m, 1H)8. 41-8. 47(m，2H) ；MS (DCI/NH3)m/z 413 (M+H)+.實施例3772-(氮雜環丁烷-1-基甲基)-N-[ (2Z) _5_叔丁基_3_[ (2R)-四氫呋喃_2_基甲 基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺在20mL小瓶中，向實施例375C(52mg，0. 118mmol) / 二氯甲烷(2ml)溶液中 添加氮雜環丁烷(20. 22mg，0. 354mmol)，隨后添加乙酸(7. 09mg,0. 118mmol)和三乙酰 氧基硼氫化鈉(37. 5mg，0. 177mmol)和攪拌該混合物2小時。用飽和NaHCO3使反應猝 滅并且用二氯甲烷萃取(3X5mL)。有機物被合并，干燥，過濾，濃縮和使用Analogix Intelliflash280TM(Si02，在25分鐘內用溶劑A B (100 0至10 90)梯度洗脫；溶劑A =CH2Cl2 ；溶劑B = 7MNH3/Me0H(l) CH2Cl3 (9))通過柱色譜法提純殘余物，得到標題化合 物，收率 79%。1H NMR (300MHz, DMS0-d6) δ ppm 1. 34 (s, 9H) 1. 61-1. 76 (m, 1H) 1. 79-1. 91 (m, 2H) 1. 91-2. 06(m，3H)3. 18 (t, J = 6. 94Hz，4H) 3. 60-3. 71 (m，1H) 3. 74-3. 85 (m，1H) 4. 06 (s， 2H)4. 23-4. 36(m，3H)7. 32 (s，1H) 7. 74-7. 78 (m, 2H) 8. 21-8. 25 (m, 1H) ；MS (DCI/NH3) m/z 482 (M+H)+. C25H32F3N3O2S · 0. 3C6H6 分析計算值C，62. 02 ；H, 6. 56 ；Ν，8· 10.實測值C，61. 94 ； Η，6· 43 ；Ν，8· 38.實施例378N- [ (2Ζ) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3Η)-亞 基]-2-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
186[2258]用吡咯烷代替氮雜環丁烷，如實施例377中所述，制備并且分離標題化合物， 收率 72%。1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ ppm 1. 33 (s, 9H) 1. 62-1. 72 (m, 5H) 1. 79-1. 88 (m, 2H) 1. 90-1. 98 (m, 1H)2. 43-2. 50 (m,4H) 3. 62-3. 70 (m, 1H) 3. 76-3. 83 (m, 1H)4. 10 (s, 2H) 4. 22-4. 33 (m, 3H) 7. 30 (s, 1H) 7. 76-7. 86 (m, 2H) 8. 16 (d, J=L 70Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/ ζ 496 (M+H)+.實施例379N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]甲基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺用(R)-吡咯烷-3-醇代替氮雜環丁烷，如實施例377所述，制備標題化合物， 并且在 Phenomenex Luna Combi-HTS C8 (2)柱(5 μ m，100 埃，2. ImmX 30mm)上，使用 10-100%乙腈(A)禾Π IOmM乙酸銨/水(B)的梯度，以2. Oml/min的流速(0-0. Imin 10% Α,Ο. 1-2. 6min 10-100% A, 2. 6-2. 9min 100% A, 2. 9-3. Omin 100-10% A. 0. 5min 操作后延 遲)由制備 HPLC 分離，收率NMR (300MHz, DMS0-d6) δ ppm 1. 33(s,9H) 1. 53-1. 69 (m, 2H) 1. 78-1. 89(m，2H) 1. 92-2. 04(m，2H)2. 35 (dd, J = 9. 52，3. 57Hz, 1H)2. 42-2. 48 (m, 1H)2. 58-2. 74(m，2H)3. 61-3. 71 (m, 1H)3. 75-3. 84 (m, 1H)4. 09-4. 11 (d, J = 5. 95Hz, 2H) 4. 16-4. 27 (m, 3H) 4. 29-4. 33 (m, 1H) 4. 67 (d, J = 4. 36Hz, 1H) 7. 30 (s, 1H) 7. 76-7. 81 (m, 1H)7. 83-7. 88(m，1H)8. 17-8. 18 (m, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 512 (M+H)+.實施例380N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-{[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]甲基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺用(S)-吡咯烷-3-醇代替氮雜環丁烷，如實施例377所述，制備標題化合物， 并且在 Phenomenex Luna Combi-HTS C8 (2)柱(5 μ m，100 埃，2. ImmX 30mm)上，使用 10-100%乙腈(A)和IOmM乙酸銨/水(B)的梯度，以2. Oml/min的流速(0-0. Imin 10% Α,Ο. 1-2. 6min 10-100% A, 2. 6-2. 9min 100% A, 2. 9-3. Omin 100-10% A. 0. 5min操作后延 遲)由制備 HPLC 分離，收率NMR (300MHz, DMS0-d6) δ ppm 1. 33(s,9H) 1. 53-1. 60 (m, 1H) 1. 62-1. 69 (m, 1H) 1. 77-1. 89 (m, 2H) 1. 92-2. 04 (m, 2H) 2. 32-2. 47 (m, 2H) 2. 59-2. 74 (m, 2H) 3. 62-3. 70 (m, 1H) 3. 75-3. 84 (m, 1H) 4. 02-4. 13 (m, 2H) 4. 17-4. 33 (m, 4H) 4. 67 (d, J = 4. 07Hz, 1H)7. 30 (s，1H) 7. 76-7. 81 (m, 1H)7. 83-7. 88 (m, 1H)8. 17 (s，1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 512 (M+H) +·實施例381N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺實施例38IA2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯用2-甲基-5-三氟甲基苯甲酸代替實施例375A，使用描述于實施例375B中的方 法制備并且分離標題化合物。實施例38IB N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
187[2272]用實施例381A代替2_氟_(5_三氟)苯甲酰氯，如實施例372B中所述，制備并 且分離標題化合物，收率 63%。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm 1. 33 (s，9H) 1. 60-1. 72 (m， 1H) 1. 78-1. 86 (m, 2H) 1. 87-1. 99 (m, 1H) 2. 67 (s, 3H) 3. 62-3. 70 (m, 1H) 3. 75-3. 83 (m, 1H) 4. 23-4. 34 (m, 3H) 7. 31 (s, 1H) 7. 50 (d, J = 8. 14Hz, 1H) 7. 70 (dd, J = 7. 97，1.86Hz， 1H)8. 28 (d, J = 2. 03Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 427 (M+H)+.實施例3822-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-N- [ (2Z) _5_叔丁基_3_ [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲 基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺實施例382A3- [2- {[ (2Z) _5_ 叔丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]氨基甲酰基}-4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯向3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(4g，23.09mmol)/四氫呋喃(30ml)溶液 中添加叔丁醇鈉(2. 330g,24. 25mmol)。在室溫攪拌該混合物20分鐘，然后添加實施例 372B(4. 97g，11. 55mmol)。在室溫攪拌該混合物2小時，用飽和氯化銨水溶液猝滅并且用 乙酸乙酯萃取(3X30ml)。有機層被合并，用鹽水洗滌，干燥，過濾，濃縮和使用Analogix Intelliflash280TM(Si02，0-100%乙酸乙酯/己烷，在25分鐘內)通過柱色譜法提純殘 余物，得到標題化合物(6. 32g，10. 83mmol，94% 收率)。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 1. 33 (s，9Η) 1. 39 (s,9H) 1. 58-1. 69 (m, 1Η) 1. 76-1. 87 (m, 2Η) 1. 88-1. 99 (m, 1Η) 3. 60-3. 70 (m, 1Η) 3. 75-3. 86 (m, 3Η) 4. 20-4. 22 (m, 2Η) 4. 29-4. 35 (m, 3Η) 5. 09-5. 17 (m, 1Η) 7. 00 (d, J = 8. 48Hz, 1Η)7. 73 (dd, J = 8. 82，2. 37Hz，1Η) 8. 04 (d，J = 2·37Ηζ，1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 584 (Μ+Η) +·實施例382Β2-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-N- [ (2Ζ) _5_叔丁基_3_ [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲 基]-1，3-噻唑-2 (3Η)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺向實施例382A(500mg,0. 857mmol)/乙酸乙酯(Iml)溶液中添加硫酸(84mg， 0. 857mmol)/乙酸乙酯(0. 5ml)。在室溫攪拌該混合物6小時。添加更多硫酸(84mg， 0. 857mmol)并且在75°C加熱反應過夜。將反應混合物冷卻至室溫并且過濾。將固體用乙酸 乙酯洗滌。獲得標題化合物，硫酸氫鹽(HSmgdO^)t51H NMR(300MHz,CD3OD) δ ppm 1. 44(s， 9H) 1. 64-1. 76 (m, 1H) 1. 83-2. 00 (m, 2H) 2. 08-2. 19 (m, 1H) 3. 74-3. 90 (m, 2H) 4. 30-4. 38 (m, 3H) 4. 39-4. 48 (m, 1H) 4. 54-4. 66 (m, 3H) 5. 34-5. 41 (m, 1H) 7. 06 (d, J = 8. 72Hz, 1H) 7. 47 (s, 1H)7. 84 (dd, J = 9. 12，2. 38Hz，1H) 8. 26 (d，J = 2.38Hz，lH) ； (DCI/NH3)m/z 484 (M+H)+. C23H28F3N3O3S · 2 H2SO4 分析計算值:C，40. 64 ；H, 4. 75 ；N, 6. 18 ；實測值:C，40. 66 ；H, 4. 57 ；N, 6. 04.實施例383N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-[(l-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺實施例383A2-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-N- [ (2Z) _5_叔丁基_3_ [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲 基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺[2285]向實施例382A(0. 619g，1.06mmol)/二氯甲烷(2ml)溶液中添加2，2，2_三氟乙酸 (lml, 10. 60mmol)。在室溫攪拌該混合物2小時并且然后濃縮，TFA鹽。實施例383BN- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-[(l-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺向實施例383A(317mg，0. 53mmol)/二氯甲烷(5ml)中添加甲醛/水溶液(318 μ L， 30%，95mg)，乙酸鈉(130mg，1. 590mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(674mg，3. 18mmol)。在 室溫下攪拌該混合物過夜并且用飽和NaHCOyK溶液猝滅和用二氯甲烷萃取(3x10ml)。合 并的有機層被干燥，過濾，在減壓下濃縮，使用Analogix Intelliflash280TM(Si02，在25 分鐘內用溶劑A B (100 0至10 90)梯度洗脫；溶劑A = CH2Cl2 ；溶劑B = 7M NH3/ MeOH(I) CH2Cl2O))通過柱色譜法提純殘余物，而得到標題化合物(105mg，0. 21 Immol， 39. 8%收率)。1H 匪R(300MHz，DMS0-d6)d ppm 1. 33 (s，9H) 1. 67-1. 70 (m，1H) 1. 76-1. 85 (m， 2H) 1. 88-1. 93 (m, 1H) 2. 29 (s,3H) 2. 96-3. 02 (m, 2H) 3. 63-3. 67 (m, 1H) 3. 73-3. 83 (m, 3H)4. 21-4. 23(m,2H)4. 31-4. 33 (m, 1H)4. 87-4. 89 (m, 1H) 6. 99-7. 02 (m, 1H) , 7. 27 (s， 1H) 7. 70-7. 73 (m, 1H) 8. 00-8. 02 (m, 1H) ；MS (DCI/NH3) m/z 498 (M+H) +·實施例384N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2- [ (3R)-吡咯烷-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺實施例384A(3R)-3-[2-{[(2Z)-5-叔 丁 基-3_[(2R)_ 四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻 唑-2(3H)_亞基]氨基甲酰基}-4-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯用3-羥基吡咯烷-1-甲酸(R)-叔丁酯代替(R)-I-甲基吡咯烷_3_醇，如實 施例373中所述制備并且分離標題化合物，收率88%。1H NMR(300MHz，DMS0-d6) δ ppm 1. 32 (s，9H) 1. 38 (s,9H) 1. 57-1. 68 (m, 1H) 1. 75-1. 84 (m, 2H) 1. 86-1. 95 (m, 1H) 2. 10-2. 16 (m, 2H) 3. 34-3. 45 (m, 3H) 3. 53-3. 68 (m, 2H) 3. 73-3. 82 (m, 1H) 4. 15-4. 22 (m, 2H) 4. 22-4. 31 (m, 1H) 5. 13-5. 20 (m, 1H) 7. 27 (s, 1H) 7. 30-7. 34 (m, 1H) 7. 75 (dd, J = 8. 92, 2. 18Hz, 1H) 7. 97-7. 99 (m, 1H) ；MS (DCI/NH3) m/z 598 (M+H) +·實施例384BN- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2- [ (3R)-吡咯烷-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺向實施例384A(1.223g，2. 046mmol)/二氯甲烷(5ml)溶液中添加 2，2，2_ 三 氟乙酸(2.333g，20.46mmol)。在室溫攪拌該混合物2小時并且然后濃縮。混合物被吸 收在二氯甲烷中并且用碳酸氫鈉洗滌。有機層被合并，干燥和濃縮而得到標題化合物 (0.92g，90%)。1H 匪 R (300MHz，CDCl3) δ ppm 1. 37 (s, 9H) 1. 58-1. 72 (m, 1H) 1. 79-1. 94 (m, 2H) 2. 01-2. 15 (m, 3H) 2. 96-3. 06 (m, 2H) 3. 23-3. 34 (m, 2H) 3. 74-3. 89 (m, 2H) 4. 14-4. 21 (m, 1H) 4. 24-4. 32 (m, 1H) 4. 39-4. 46 (m, 1H) 4. 97-5. 03 (m, 1H) 6. 88 (s, 1H) 7. 05 (d, J = 8. 73Hz, 1H)7. 60 (dd, J = 8. 72,2. 38Hz, 1H)8. 17 (d, J = 2. 38Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 498 (M+H)+. C24H30F3N3O3S · 1. 2 H2O 分析計算值C，55. 52 ；H, 6. 29 ；N, 8. 09 ；實測值C，55. 39 ；H, 6. 63 ；N, 8. 01.[2297]實施例385N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2- [ (3S)-吡咯烷-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺實施例385A(3S)-3-[2-{[(2Z)-5-叔 丁 基-3_[(2R)_ 四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻 唑-2(3H)_亞基]氨基甲酰基}-4-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯用3-羥基吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁酯代替(R)-I-甲基吡咯烷-3-醇，如實 施例373中所述，制備并且分離標題化合物，收率84%。1H匪R(300MHz，⑶Cl3) δ ppm
1.36 (s，9H) 1. 45 (s,9H) 1. 67-1. 72 (m, 1H) 1. 75-1. 91 (m, 2H) 1. 91-2. 15 (m, 2H) 2. 23-2. 29 (m, 1H) 3. 46-3. 61 (m, 3H) 3. 65-3. 69 (m, 1H) 3. 73-3. 88 (m, 2H) 4. 13-4. 29 (m, 2H) 4. 36-4. 48 (m, 1H) 4. 99-5. 03 (m, 1H) 6. 88 (s, 1H) 6. 97 (d, J = 8. 72Hz, 1H) 7. 57-7. 61 (m, 1H) 8. 18 (d, J = 2·38Ηζ，1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 598 (M+H)+.實施例385BN- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2- [ (3S)-吡咯烷-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺用實施例385A代替實施例384A，如實施例384B中所述，制備并且分離標題化合 物，收率 61%。1H NMR (300MHz, DMS0-d6) δ ppm 1. 32 (s, 9H) 1. 60-1. 69 (m, 1H) 1. 77-1. 86 (m, 2H) 1. 87-1. 98 (m, 2H) 2. 03-2. 15 (m, 1H) 2. 95-3. 11 (m，3H)3. 20-3. 26 (m, 2H) 3. 61-3. 69 (m, 1H) 3. 75-3. 83 (m, 1H)4. 21-4. 22(m,2H)4. 24-4. 33 (m, 1H) 5. 11-5. 14 (m, 1H)7. 28 (s, 1H)7. 31 (d, J = 8. 82Hz, 1H) 7. 76 (dd, J = 8. 82，2. 03Hz，1H) 8. 03 (d，J = 2. 03Hz，lH)； MS (DCI/NH3)m/z 498 (M+H)+. C24H30F3N3O3S · 0. 4EtOAc · 0. 3CH2C12 分析計算值:C，53. 18 ；H, 5. 79 ；N, 7. 27 ；實測值C，53. 33 ；H, 5. 47 ；N, 6. 94.實施例386N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5-(三氟甲基)-2-乙烯基苯甲酰胺實施例386A2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰氯用2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸代替實施例375A，使用描述于實施例375B中的方 法制備標題化合物。實施例386B2-溴-N- [ (2Z) -5-叔丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-5_(三氟甲基)苯甲酰胺用實施例386A代替2_氟_5_ (三氟甲基)苯甲酰氯，如實施例372B中所述 制備標題化合物，收率 88%。1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ ppm 1. 33 (s，9H) 1. 54-1. 69 (m， 1H) 1. 77-1. 86(m，2H) 1. 88-1. 97 (m, 1H) 3. 61-3. 69 (m, 1H) 3. 74-3. 82 (m, 1H)4. 21-4. 34 (m, 3H)7. 34 (s, 1H)7. 71 (dd, J = 8. 33，2. 38Hz，1H) 7. 93 (d，J = 8. 33Hz，1H) 8. 08 (d，J =
2.38Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 491 (M+H)+.實施例386CN- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]-5-(三氟甲基)-2-乙烯基苯甲酰胺向實施例 386B(200mg，0. 407mmol)和二丁基乙烯基硼酸酯(boronate) (150mg, 0.814mmol)/l，2-二甲氧基乙烷(Iml)和甲醇(0.500ml)溶液中添加四(三苯膦)鈀 (47. Omg,0. 041mmol)和氟化銫(185mg，1. 22mmol)。在110°C在微波中加熱該混合物15 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫和濃縮，并且使用Analogix Intelliflash280TM(Si02， 0-30%乙酸乙酯/己烷，在25分鐘內)通過柱色譜法提純殘余物，獲得標題化合物 (150mg，84%)。1H 匪 R(300MHz，CDCl3) δ ppm 1. 36 (s, 9H) 1. 61-1. 73 (m, 1H) 1. 79-1. 95 (m, 2H) 2. 02-2. 13 (m, 1H) 3. 75-3. 89 (m, 2H) 4. 14-4. 24 (m, 1H) 4. 27-4. 33 (m, 1H) 4. 42-4. 48 (m, 1H) 5. 34-5. 41 (m, 1H) 5. 64-5. 72 (m, 1H) 6. 88 (s, 1H) 7. 60-7. 73 (m, 3H) 8. 39 (s, 1H) ；MS (DCI/ NH3) m/z 439 (M+H)+.實施例3874- [2- ({[ (2Z) _5_ 叔丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]氨基}羰基)-4-(三氟甲基)苯基]_3，6-二氫吡啶-1(2H)_甲酸叔丁酯如實施例386C中所述，制備并且分離標題化合物，用1_ (叔丁氧羰基)_1，2，3， 6-四氫吡啶-4-基硼酸代替二丁基乙烯基硼酸酯(boronate)，收率93%。1H NMR(300MHz， CDCl3) δ ppm 1. 36 (s,9H) 1. 48 (s,9H) 1. 64-1. 70 (m, 1H) 1. 79-1. 90 (m, 2H) 1. 99-2. 10 (m, 1H) 2. 42-2. 46 (m, 1H) 3. 59-3. 63 (m, 2H) 3. 70-3. 88 (m, 3H) 4. 03-4. 07 (m, 2H) 4. 10-4. 17 (m, 1H) 4. 22-4. 27 (m, 1H) 4. 39-4. 45 (m, 1H) 5. 63-5. 67 (m, 1H) 6. 88 (s, 1H) 7. 31 (d, J = 7. 93Hz, 1H)7. 60 (dd, J = 7. 73，1. 78Hz, 1H)8. 21-8. 24 (m, 1H) ；MS (DCI/NH3) m/z594 (M+H)+.實施例388N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2- (1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺用實施例387代替實施例384A，使用實施例384B中的方法，制備并且分離標題化 合物，收率 61%。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 1. 36 (s, 9H) 1. 64-1. 68 (m, 1H) 1. 81-1. 91 (m, 2H) 2. 03-2. 11 (m, 2H) 2. 31-2. 33 (m, 1H) 3. 10 (t, J = 5. 55Hz, 2H) 3. 51-3. 55 (m, 2H) 3. 75-3. 90 (m, 2H) 4. 10-4. 21 (m, 1H) 4. 25-4. 32 (m, 1H) 4. 46 (dd, J = 13. 68,2. 97Hz, 1H) 5. 68-5. 72 (m, 1H) 6. 88 (s, 1H) 7. 32 (d, J = 7. 93Hz, 1H)7. 60 (dd, J = 8. 13,1. 78Hz, 1H)8. 20 (d, J=L 59Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 494 (M+H)+.實施例389N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-乙基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺在Iatm H2 下在 20°C加氫實施例 386C(120mg, 0. 274mmol)和氫氧化鈀(19. 22mg， 0. 137mmol)/甲醇(2. OmL)的混合物4小時。反應被過濾并且濃縮該濾液。在Phenomenex Luna Combi-HTS C8 (2)柱(5 μ m，100 埃，2. ImmX 30mm)上，使用 10-100% 乙腈(A)和 IOmM 乙酸銨 / 水(B)的梯度，以 2. Oml/min 的流速(0-0. Imin 10% Α，0· 1-2. 6min 10-100% A, 2. 6-2. 9min 100% A, 2. 9-3. OminlOO-IO % A. 0. 5min 操作后延遲)由制備 HPLC 分離殘余 物，而得到標題化合物(92mg,76% )。1H NMR(300MHz，DMS0_d6) δ ppm 1. 19(t, J = 7. 29Hz, 3H) 1. 33(s，9H) 1. 59-1. 70(m，1H) 1. 78-1. 87(m，2H) 1. 88-1. 99(m，1Η)3· 09(q，J = 7. 46Hz, 2H) 3. 62-3. 70 (m, 1H) 3. 75-3. 83 (m, 1H) 4. 22-4. 32 (m, 3H) 7. 30 (s, 1H) 7. 52 (d, J = 8. 14Hz,1H)7. 72 (d, J = 7. 12Hz, 1H)8. 19 (s, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 441 (M+H)+· C22H27F3N2O2S ·0· 3 H2O 分析計算值:C, 59. 26 ；H, 6. 24 ；N, 6. 28.實測值C，59. 14 ；H, 6. 06 ；N, 6. 20.實施例390N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-[(E)-2-(甲磺酰)乙烯基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺向實施例 386B (172mg, 0. 350mmol)，三乙胺(53mg，0. 525mmol)和甲基乙烯砜 (55. 7mg，0. 525mmol)/ 乙腈(Iml)溶液中添加乙酸鈀(4. 72mg，0. 021mmol)和三(ο-甲苯 基)膦(23. 44mg,0. 077mmol)。在140°C在微波中加熱該混合物30分鐘。在180°C加熱 反應另外30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫并且過濾。在Phenomenex Luna Combi-HTS C8(2)柱(5 μ m，100 埃，2. ImmX 30mm)上，使用 10-100% 乙腈(A)和 IOmM 乙酸銨 / 水(B) 的梯度，以 2. Oml/min 的流速(0-0. lminl0%A,0. 1-2. 6min 10-100% A, 2. 6-2. 9min 100% A, 2. 9-3. Omin 100-10% A. 0. 5min操作后延遲)由制備HPLC純化殘余物，而得到標題化合 物(85mg，47% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 1. 38 (s, 9H) 1. 62-1. 71 (m, 1H) 1. 76-1. 92 (m, 2H)2. 02-2. 14 (m, 1H) 3. 08(s，3H)3. 73-3. 87 (m, 2H) 4. 22-4. 34 (m, 2H) 4. 50 (d, J = 11. IOHz, 1H)6. 80 (d, J = 15. 47Hz，1H)6. 97(s，1H) 7. 59-7. 72 (m，2H)8. 52(s，1H)8. 83(d，J = 15. 47Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 517 (M+H)+.實施例391N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-[2-(甲磺酰)乙基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺用實施例390代替實施例386C，使用描述于實施例389中的方法制備并且 分離標題化合物，收率 87 %。1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ ppm 1. 38(m,9H) 1. 64-1. 74(m, 1H) 1. 81-1. 97 (m, 2H) 2. 04-2. 15 (m, 1H) 3. 01 (s, 3H) 3. 40-3. 47 (m, 2H) 3. 59-3. 67 (m, 2H) 3. 75-3. 90 (m, 2H) 4. 18-4. 26 (m, 1H) 4. 27-4. 34 (m, 1H) 4. 46 (dd, J = 13. 39,2. 88Hz, 1H) 6. 91 (s，1H) 7. 43 (d, J = 8. 14Hz, 1H) 7. 60-7. 66 (m, 1H) 8. 51 (d，J = 1. 70Hz, 1H) ；MS (DCI/ NH3) m/z 519 (M+H)+.實施例392N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-{[(2幻-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺在小瓶(5ml)中，在軌道振蕩器上搖動實施例375C(88mg，0. 200mmol)，載體-結 合的氰基氫硼化物樹脂(0. 256g，0. 599mmol)，(S)-吡咯烷_2_基甲醇(60mg，0. 593mmol)， 和乙酸(18mg，0. 300mmol)/二氯甲烷(Iml)和甲醇(Iml)的混合物2小時。反應被過 濾，濃縮和在 Phenomenex Luna Combi-HTS C8 (2)柱(5 μ m，100 埃，2. ImmX 30mm)上，使 用10-100%乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度，以2. Oml/min的流速(0-0. Imin 10 % A，0. 1-2. 6min 10-100 % A, 2. 6-2. 9minl00 % A, 2. 9-3. Omin 100-10 % A. 0. 5min 操作后延遲)由制備HPLC純化殘余物，收率38 %，TFA鹽。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ ppm 1. 41 (s，9H) 1. 72-1. 81 (m, 1H) 1. 88-1. 99(m，2H) 2. 05-2. 20 (m，3H)2. 27-2. 41 (m, 1H) 3. 34-3. 42 (m, 1H) 3. 52-3. 66 (m, 1H) 3. 67-3. 82 (m, 4H) 3. 85-3. 96 (m, 1H) 4. 36-4. 46 (m, 3H) 4. 57 (d, J = 12. 69Hz, 1H) 4. 86-4. 93 (m, 2H) 7. 28 (s, 1H) 7. 76-7. 82 (m, 1H) 7. 87-7. 94 (m, 1H)8. 73-8. 75 (m, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 526 (M+H)+. C26H34F3N3O3S · 1. 9 CF3CO2H 分析計算值C, 48. 22 ；H, 4. 87 ；N, 5. 66 ；實測值C，48. 28 ；H, 4. 63 ；N, 5. 67.實施例393N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-(嗎啉-4-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺用嗎啉代替(S)-吡咯烷-2-基甲醇，如實施例392中所述，制備并且提純標 題化合物，收率 42 %，TFA 鹽。1H 匪 R (300MHz，CD3OD) δ ppm 1. 41 (s, 9H) 1. 71-1. 82 (m, 1H) 1. 88-1. 98 (m, 2H) 2. 06-2. 13 (m, 1H) 3. 36-3. 40 (m, 2H) 3. 46-3. 57 (m, 2H) 3. 75-3. 91 (m, 4H) 4. 05-4. 16 (m, 2H) 4. 37-4. 47 (m, 3H) 4. 68 (s,2H) 7. 29 (s, 1H) 7. 76 (d, J = 7. 93Hz, 1H) 7. 92 (dd, J = 7. 93, 1. 98Hz, 1H)8. 79(s, 1H) ；MS (DCI/NH3) m/z 512 (M+H)+. C25H32F3N3O3S · 1. 9 CF3CO2H 分析計算值C，47. 50 ；H, 4. 69 ；N, 5. 67 ；實測值=C, 47. 62 ；H, 4. 67 ；N, 5. 86.實施例394N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-(硫代嗎啉-4-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺用硫代嗎啉代替(S)-吡咯烷-2-基甲醇，如實施例392中所述制備并且提純標 題化合物的 TFA 鹽，收率 45 %。1H 匪R(300MHz，CD3OD) δ ppm 1. 40 (s, 9H) 1. 70-1. 81 (m, 1H) 1. 88-1. 98 (m, 2H) 2. 15-2. 15 (m, 1H) 2. 93-3. 02 (m, 2H) 3. 04-3. 14 (m, 2H) 3. 40-3. 48 (m, 2H) 3. 73-3. 93 (m, 4H) 4. 37-4. 47 (m, 3H) 4. 66 (s, 2H) 7. 29 (s, 1H) 7. 74-7. 76 (m, 1H) 7. 90-7. 92 (m, 1H) 8. 75-8. 77 (m, 1H) ；MS (DCI/NH3) m/z 528 (M+H) +· C25H32F3N3O2S2 · 1. 1 CF3CO2H 分析計算值:C,50. 02 ；H, 5. 11 ；N, 6. 43 ；實測值C，49. 97 ；H, 5. 05 ；N, 6. 40.實施例395 N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺用N-甲基哌啶代替(S)-吡咯烷-2-基甲醇，如實施例392中所述制備并且提純 標題化合物的 TFA 鹽，收率 45%。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ ppm 1. 40(s,9H) 1. 66-1. 78 (m, 1H) 1. 87-1. 97 (m, 2H) 2. 02-2. 14 (m, 1H) 2. 81 (s, 3H) 2. 94-3. 08 (m, 4H) 3. 18-3. 28 (m, 4H) 3. 72-3. 81 (m, 1H) 3. 85-3. 93 (m, 1H)4. 28-4. 41 (m, 5H) 7. 23 (s, 1H) 7. 71-7. 80 (m, 2H) 8. 33 (s，1H) ；MS (DCI/NH3) m/z 525 (M+H) +· C26H35F3N4O2S · 2. 0 CF3CO2H 分析計算值C， 47. 87 ；H, 4. 95 ；N, 7. 44 ；實測值C，47. 69 ；H, 4. 92 ；N, 7. 38.實施例396N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞 基]-2_{[(氰甲基)(甲基)氨基]甲基}_5-(三氟甲基)苯甲酰胺用2_(甲基氨基)乙腈代替(S)-吡咯烷-2-基甲醇，如實施例392中所述，制備 并且提純標題化合物，收率 45%。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 1. 40 (s，9H) 1. 69-1. 75 (m， 1H) 1. 85-1. 97 (m, 2H) 2. 04-2. 17 (m, 1H) 2. 53 (s, 3H) 3. 73-3. 80 (m, 1H) 3. 85-3. 92 (m, 3H) 4. 29 (s，2H)，4. 30-4. 42 (m, 3H) 7. 21 (s, 1H) 7. 71-7. 80 (m, 2H) 8. 28-8. 30 (m, 1H) ；MS (DCI/ NH3) m/z 495 (M+H)+.實施例397N- [ (2Z) -5-叔 丁基 _3_ [ (2R)-四氫呋喃-2_ 基甲基]_1，3_ 噻唑 _2 (3H)-亞基]-2-{[(21 )-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺用(R)-吡咯烷-2-基甲醇代替(S)-吡咯烷-2-基甲醇，如實施例392中所述 制備并且提純標題化合物的TFA鹽，收率60%。1H匪R (300MHz，CD3OD) δ ppm 1. 41 (s, 9H) 1. 70-1. 82 (m, 1H) 1. 88-1. 98 (m, 2H) 2. 05-2. 22 (m, 4H) 2. 33-2. 37 (m, 1H) 3. 33-3. 40 (m, 1H) 3. 51-3. 59 (m, 1H) 3. 68-3. 82 (m, 4H) 3. 86-3. 94 (m, 1H) 4. 36-4. 44 (m, 3H) 4. 53-4. 61 (m, 1H) 4. 88-4. 92 (m, 1H) 7. 28 (s, 1H) 7. 75-7. 81 (m, 1H) 7. 90 (dd, J = 7. 97，1. 53Hz, 1H) 8. 74 (d, J=L 70Hz，1H) ；MS (DCI/NH3) m/z 526 (M+H) +. C26H34F3N3O3S · 2. 0 CF3CO2H 分析計算值C， 47. 81 ；H, 4. 81 ；N, 5. 58 ；實測值C，47. 72 ；H, 4. 91 ；N, 5. 49.實施例3982-[(叔丁氨基)甲基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1， 3-噻唑-2 (3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺用叔丁胺代替(S)-吡咯烷-2-基甲醇，如實施例392中所述制備并且提純 標題化合物的 TFA 鹽，收率 80 %。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ ppm 1. 40 (s,9H) 1. 55 (s, 9H) 1. 71-1. 82 (m, 1H) 1. 88-1. 98(m，2H)2. 04-2. 15 (m, 1H) 3. 73-3. 81 (m, 1H) 3. 86-3. 94 (m, 1H) 4. 36-4. 46 (m, 3H)，4. 48 (s, 2H) 7. 27 (s, 1H) 7. 76 (d, J = 8. 14Hz, 1H) 7. 88 (dd, J = 7· 97， 1. 86Hz, 1H)8. 69(d, J= 1. 36Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 498 (M+H)+· C25H34F3N3O2S · 1. 0 CF3CO2H 分析計算值C，53. 02 ；H, 5. 77 ；Ν，6· 87 ；實測值C，52. 92 ；Η，5· 71 ；Ν，6· 80.應當理解上述詳細說明和所附實施例僅僅是說明性的并且不被認為對本發明的 范圍的限制，所述本發明的范圍僅僅由所附權利要求和其等同物限定。所公開的實施方案 的各種變化和變體對本領域技術人員會是顯而易見的。這樣的變化和變體，包括但不限于 與本發明的化學結構、取代基、衍生物、中間體、合成、制劑和/或使用方法有關的那些，可 以在不背離本發明精神和范圍的情況下作出。
19權利要求
根據式(I)的化合物，或藥用可接受的鹽，前藥，前藥的鹽，或其組合，其中R1是烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，羥烷基，A，或A 亞烷基 ；R2是氫，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基 S(O)2 ，芳基，芳基烷基，芳基烯基，疊氮基烷基，氰基，環烷基，鹵素，鹵代烷基，雜芳基，雜環， (CR21R22)m OH，RaRbN ，RaRbN 烷基 ，RcRdNC(O) ，或R8 R7 ；R3是氫，烷氧基，烷氧基烷基，烷基，烷基羰基，烷基 S(O)2 ，芳基，芳基烷基，芳基烯基，氰基，環烷基，鹵素，鹵代烷基，雜芳基，雜環， (CR31R32)m OH，RaRbN ，RaRbN 烷基 ，或R8 R7 ；或R2和R3，與它們所連接的碳原子一起，形成4 、5 、6 或7 元單環環，任選地稠合至苯并或噁二唑，所述單環環包含零或一個另外的雙鍵，零或一個氧原子，和零或一個氮原子作為環原子；所述單環環的兩個非相鄰的原子任選地通過2、3或4個碳原子的亞烯基(alkenylene)橋連接，或任選地通過1、2、3或4個碳原子的亞烷基橋連接，所述單環環獨立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5個獨立地選自氧代，烷基，鹵素， OH， O(烷基)，和鹵代烷基的取代基取代的；在所述單環環的相同碳原子上的兩個取代基，與它們所連接的碳原子一起，任選地形成3 、4 、5 、或6 元單環的環烷基環，其中單環的環烷基環是任選被1、2、3、4、5或6個獨立地選自烷基和鹵代烷基的取代基取代的；前提是當R2和R3，與它們所連接的碳原子一起，形成如由式(viii)、(ix)或(xi)表示的環時，那么R1是A或A 亞烷基 ；并且進一步地前提是當R2和R3沒有與它們所連接的碳原子形成環時，那么R1是烷氧基烷氧基烷基，A或A 亞烷基 ；R4是烷基，炔基，環烷基，環烯基，芳基，雜芳基，雜環，環烷基烷基，環烯基烷基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環烷基，或R10 L2 R9 ；其中烷基是任選被一個選自烷氧基，烷氧基羰基，羧基，鹵素， OH，和ReRfN 的取代基取代的；R7，R8，和R9，每一個獨立地是芳基，環烷基，環烯基，雜芳基，或雜環；R10是芳基，環烷基，環烯基，雜芳基，雜環，或環烷基烷基；Ra和Rb，在每一次出現時，每一個獨立地是氫，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，烷基 S(O)2 ，或芳基烷基；Rc和Rd，每一個獨立地是氫或烷基；Re和Rf，每一個獨立地是氫，烷基，或烷基羰基；A是包含零或一個雙鍵、一或兩個氧和零或一個氮作為環原子的4 、5 、6 、7 、8 或9 元單環的雜環；所述雜環環的兩個非相鄰的原子可以任選地通過2、3或4個碳原子的亞烯基(alkenylene)橋連接，或任選地通過1、2、3或4個碳原子的亞烷基橋連接；或A是呋喃基，噁唑基，異噁唑基，或噁二唑基；每一個環A任選地與選自苯并、環烷基、環烯基、雜環和雜芳基的單環環稠合；和每一個A獨立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6個獨立地選自氧代，烷基，鹵素， OH， O(烷基)，和鹵代烷基的取代基取代的；L1是單鍵或 NRg ；L2是單鍵，亞烷基，或 O ；Rg是氫或烷基；作為取代基或取代基一部分的，如由R2，R3，R4，Ra，Rb，R7，R8，R9和R10表示的，芳基，環烷基，環烯基，雜環，或雜芳基部分，每一個獨立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6個獨立地選自烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷氧基磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰氧基，烷基亞磺酰，烷基亞磺酰烷基，烷基 S(O)2 ，烷基 S(O)2 (CR41R42)p＝C(R41) ，烷基 S(O)2 (CR41R42)p ，烷基 S ，烷基 S (CR41R42)p ，炔基，羧基，羧烷基，氰基，氰基烷基，甲酰，甲酰烷基，鹵素，鹵代烷基，鹵烷氧基，羥基，羥烷基，氧代， SH，N(O)2， C(R41)＝N O(R42)， (CR41R42)p C(R41)＝N O(R42)，＝N O(烷基)，＝N OH，NZ1Z2 (CR41R42)p O ， O (CR41R42)p G1，G1， NZ1Z2， (CR41R42)p NZ1Z2和(NZ3Z4)羰基的取代基取代的；G1是在環中包含一個氮原子和任選地1或2個另外的雜原子的4 、5 、6 或7 元單環的雜環，其中所述環通過氮原子連接到母體部分，并且所述環是任選被1、2、3、4或5個選自烷基，烯基，炔基，鹵素，鹵代烷基，＝N CN，＝N OR51， CN，氧代， OR51， OC(O)R51， OC(O)N(R51)2， S(O)2R52， S(O)2N(R51)2， C(O)R51， C(O)OR51， C(O)N(R51)2， N(R51)2， N(R51)C(O)R51， N(R51)S(O)2R52， N(R51)C(O)O(R52)， N(R51)C(O)N(R51)2， (CR1cR1d)q OR51， (CR1cR1d)q OC(O)R51， (CR1cR1d)q OC(O)N(R51)2， (CR1cR1d)q S(O)2R52， (CR1cR1d)q S(O)2N(R51)2， (CR1cR1d)q C(O)R51， (CR1cR1d)q C(O)OR51， (CR1cR1d)q C(O)N(R51)2， (CR1cR1d)q N(R51)2， (CR1cR1d)q N(R51)C(O)R51， (CR1cR1d)q N(R51)S(O)2R52， (CR1cR1d)q N(R51)C(O)O(R52)， (CR1cR1d)q N(R51)C(O)N(R51)2，和 (CR1cR1d)q CN的取代基取代的；R51，在每一次出現時，獨立地是氫，C1 C4烷基，C1 C4鹵代烷基， (CR2cR2d)u OR53，單環的環烷基，或 (CR2cR2d)u (單環的環烷基)；其中R53是氫，C1 C4烷基，C1 C4鹵代烷基，單環的環烷基，或 (CR2cR2d)u (單環的環烷基)；R52，在每一次出現時，獨立地是C1 C4烷基，C1 C4鹵代烷基，單環的環烷基，或 (CR2cR2d)u (單環的環烷基)；作為取代基或取代基一部分的，如由R51，R52和R53表示的，單環的環烷基部分，每一個獨立地是未被取代的或是被1、2、3或4個選自C1 C4烷基，鹵素，羥基，C1 C4烷氧基，C1 C4鹵烷氧基和C1 C4鹵代烷基的取代基取代的；R21，R22，R31，R32，R41，R42，R1c，R1d，R2c和R2d，在每一次出現時，每一個獨立地是氫，烷基，鹵代烷基，或鹵素；m，p，q和u，在每一次出現時，每一個獨立地是1、2、3或4；Z1和Z2每一個獨立地是氫，烷基，烷氧基烷基，烷基羰基，氰基烷基，鹵代烷基，或甲酰；和Z3和Z4每一個獨立地是氫，烷基，鹵代烷基，苯基或芐基，其中苯基部分是任選被1、2、3或4個選自烷基，羥基和鹵代烷基的取代基取代的。FPA00001185143200011.tif,FPA00001185143200012.tif
2.權利要求1的化合物，或藥用可接受的鹽，前藥，前藥的鹽，或其組合，其中 隊是々或A-亞烷基_，和A是包含零或一個雙鍵、一或兩個氧和零或一個氮作為環原子的4-、5-、6-、7-、8_或 9-元單環的雜環；所述雜環環的兩個非相鄰的原子可以任選地通過2、3或4個碳原子的亞 烯基(alkenylene)橋連接，或任選地通過1、2、3或4個碳原子的亞烷基橋連接；每一個環 A任選地與選自苯并、環烷基、環烯基、雜環和雜芳基的單環環稠合；和每一個A獨立地是未 被取代的或是被1、2、3、4、5或6個獨立地選自氧代，烷基，鹵素，-0H，_0(烷基)，和鹵代烷 基的取代基取代的。
3.權利要求2的化合物，或藥用可接受的鹽，前藥，前藥的鹽，或其組合，其中R2是氫，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，芳基，鹵素，鹵代烷基，或-(CR21R22)m-0H ； R3是氫，烷基，烷基羰基，芳基，環烷基，鹵素，鹵代烷基，雜環，或-(CR31R32)m-0H ； 是鍵；和R4是芳基，雜芳基，環烷基，雜環，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環烷基，環烷基烷基， R1(1-L2-R9-，炔基，或烷基；其中烷基是任選被一個選自烷氧基羰基，-0H，或ReRfN-的取代基 取代的。
4.權利要求3的化合物，或藥用可接受的鹽，前藥，前藥的鹽，或其組合，其中 R4是任選被取代的苯基或R1(1-L2-R9-；L2是0 ；和R9是任選被取代的芳基。
5.權利要求2的化合物，或藥用可接受的鹽，前藥，前藥的鹽，或其組合，其中 R2是氫或烷基；R3 是烷基或-(CR31R32)m-0H; 是鍵；R4是任選被取代的苯基或R1(1-L2-R9-； L2是0 ；和R9是任選被取代的芳基。
6.權利要求3的化合物，或藥用可接受的鹽，前藥，前藥的鹽，或其組合，其中 R4是任選被取代的苯基或R1(1-L2-R9-；L2是亞烷基(alkyene)；和 R9是任選被取代的芳基。
7.權利要求2的化合物，或藥用可接受的鹽，前藥，前藥的鹽，或其組合，其中R2是氫，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，芳基，鹵素，鹵代烷基，或-(CR21R22)m-0H ； R3是氫，烷基，烷基羰基，芳基，環烷基，鹵素，鹵代烷基，雜環，或-(CR31R32)m-0H ； 是NRg ；和R4是芳基烷基，環烷基(cyclolalkyl)，環烷基烷基，或烷基；其中烷基是任選被一個選 自烷氧基羰基，-0H，或R6RfN-的取代基取代的。
8.權利要求1的化合物，或藥用可接受的鹽，前藥，前藥的鹽，或其組合，其中禮是々_亞 烷基-和A是呋喃基、噁唑基、異噁唑基或噁二唑基，其每個是任選被取代的。
9.權利要求8的化合物，或藥用可接受的鹽，前藥，前藥的鹽，或其組合，其中R2是氫，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，芳基，鹵素，鹵代烷基，或-(CR21R22)m-0H ；R3是氫，烷基，烷基羰基，芳基，環烷基，鹵素，鹵代烷基，雜環，或-(CR31R32)m-0H ； 是鍵；和R4是芳基，雜芳基，環烷基，雜環，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環烷基，環烷基烷基， R1(1-L2-R9-，炔基，或烷基；其中烷基是任選被一個選自烷氧基羰基，-0H，或ReRfN-的取代基 取代的。
10.權利要求8的化合物，或藥用可接受的鹽，前藥，前藥的鹽，或其組合，其中R2是氫或烷基；R3 是烷基或-(CR31R32)m-0H; 是鍵；r4是任選被取代的苯基或R1(1-L2-R9-；L2是0 ；和R9是任選被取代的芳基。
11.權利要求8的化合物，或藥用可接受的鹽，前藥，前藥的鹽，或其組合，其中R2是氫，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，芳基，鹵素，鹵代烷基，或-(CR21R22)m-0H ；R3是氫，烷基，烷基羰基，芳基，環烷基，鹵素，鹵代烷基，雜環，或-(CR31R32)m-0H ； 是NRg ；和R4是芳基烷基，環烷基(cyclolalkyl)，環烷基烷基，或烷基；其中烷基是任選被一個選 自烷氧基羰基，-0H，或R6RfN-的取代基取代的。
12.權利要求1的化合物，或藥用可接受的鹽，前藥，前藥的鹽，或其組合，其中&和民， 與它們所連接的碳原子一起，形成4-、5-、6_或7-元單環環，其任選地稠合至苯并或噁二 唑，所述單環環包含零或一個另外的雙鍵，零個氧原子和零個氮原子作為環原子；所述單環 環的兩個非相鄰的原子通過2、3或4個碳原子的亞烯基(alkenylene)橋連接，或通過1、2、 3或4個碳原子的亞烷基橋連接，所述單環環獨立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5個獨 立地選自氧代，烷基，鹵素，"0H, _0(烷基)，和鹵代烷基的取代基取代的；在所述單環環的 相同碳原子上的兩個取代基，與它們所連接的碳原子一起，任選地形成3-、4-、5_、或6-元 單環的環烷基環，其中單環的環烷基環是任選被1、2、3、4、5或6個獨立地選自烷基和鹵代 烷基的取代基取代的。
13.權利要求12的化合物，或藥用可接受的鹽，前藥，前藥的鹽，或其組合，其中R4是芳基，雜芳基，環烷基，雜環，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環烷基，環烷基烷基， R1(1-L2-R9-，炔基，或烷基；其中烷基是任選被一個選自烷氧基羰基，-0H，或ReRfN-的取代基 取代的。
14.權利要求1的化合物，或藥用可接受的鹽，前藥，前藥的鹽，或其組合，其中&和民，與它們所連接的碳原子一起，形成如由N/ f\ H表示的任選被取代的環。
15.權利要求1的化合物，或藥用可接受的鹽，前藥，前藥的鹽，或其組合，其中&和民， 與它們所連接的碳原子一起，形成4-、5-、6_或7-元單環環，其任選地稠合至苯并或噁二 唑，所述單環環包含零或一個另外的雙鍵，和一個氧原子和零或一個氮原子作為環原子；所 述單環環的兩個非相鄰的原子可以任選地通過2、3或4個碳原子的亞烯基(alkenylene) 橋連接，或任選地通過1、2、3或4個碳原子的亞烷基橋連接，所述單環環獨立地是未被取代 的或是被1、2、3、4或5個獨立地選自氧代，烷基，鹵素，-0H, _0(烷基)，和鹵代烷基的取代 基取代的；在所述單環環的相同碳原子上的兩個取代基，與它們所連接的碳原子一起，任選 地形成3-、4-、5_、或6-元單環的環烷基環，其中單環的環烷基環是任選被1、2、3、4、5或6 個獨立地選自烷基和商代烷基的取代基取代的。
16.權利要求15的化合物，或藥用可接受的鹽，前藥，前藥的鹽，或其組合，其中R4是芳基，雜芳基，環烷基，雜環，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環烷基，環烷基烷基， R1(1-L2-R9-，炔基，或烷基；其中烷基是任選被一個選自烷氧基羰基，-0H，或ReRfN-的取代基 取代的。
17.權利要求1的化合物，或藥用可接受的鹽，前藥，前藥的鹽，或其組合，其中&和民，與它們所連接的碳原子一起，形成如由表示 的環，和隊是々或A-亞烷基_。
18.權利要求1的化合物，選自N-[(7Z)-8-(2-甲氧基乙基)-5，8_ 二氫[1，3]噻唑并[4,5-e] [2,1,3]苯并噁二 唑-7 (4H)-亞基]-2，2，3，3-四甲基環丙烷甲酰胺；N-[(7Z)-8-(2-甲氧基乙基)[1，3]噻唑并[4,5-e] [2,1,3]苯并噁二唑 _7 (8H)-亞 基]-2，2，3，3-四甲基環丙烷甲酰胺；.2-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，6_ 二氫呋喃并[3，4_d]噻唑_2(3H)_亞 基]-苯甲酰胺；.2，3-二氯州-[(22)-5_甲基_3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3_噻唑-2(3H)_亞基]苯 甲酰胺；.2，3- 二氯-N- [ (2Z) -5-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]苯甲酰胺；.2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]苯甲酰胺；.5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3_噻唑-2(3H)_亞 基]苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺；2-乙氧基-N- [ (2Z) -5-甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]苯 甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫呋喃-3-基甲基)-1，3_噻唑-2(3H)_亞 基]苯甲酰胺；2-乙氧基-N- [ (2Z) -5-甲基-3-(四氫呋喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]苯 甲酰胺；2-乙氧基4-[(22)-3-[2-(2_甲氧基乙氧基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]苯甲酰胺；'2，3_ 二氯-N-[(2Z)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-甲基_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺；2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3_噻唑-2(3H)_亞基]苯 甲酰胺；1-(1，1- 二甲丙基)-3-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫吡喃-2-基甲基)-1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]脲；1-(1，2_ 二甲基丙基)-3-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫吡喃-2-基甲基)-1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]脲鹽酸鹽；1-環己基-3-[ (2Z) -4，5- 二甲基-3-(四氫吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]脲；1-(4-甲基環己基)-3-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫吡喃-2-基甲基)-1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]脲；1-(1，1_ 二甲丙基)-3-[(2Z)-3-(四氫吡喃-2-基甲基)-1，3_噻唑-2(3H)_亞基]脲；N-[(2Z)-4,5- 二甲基 _3-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)_1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-N' _[(1S)-1，2，2-三甲基丙基]脲;1-(2，2_ 二甲丙基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氫吡喃-2-基甲基)-1，3-噻 唑-2 (3H)-亞基]脲；N-[ (2Z) -3-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-N' -[ (IS) -1，2， 2-三甲基丙基]脲；N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-N' _[(1S)-1，2，2-三甲基丙基]脲;1- (4-甲基環己基)-3- [ (2Z) -4，5- 二甲基-3-(四氫吡喃-2-基甲基)-1，3-噻 唑-2(3H)_亞基]脲；1-(2，2_ 二甲丙基)-3-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫吡喃-2-基甲基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]脲；1-叔丁基-3-[ (2Z) -4，5- 二甲基-3-(四氫吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]脲；1. 2.1- (1，1- 二甲丙基)-3- [ (2Z) -4，5- 二甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻 唑-2(3H)_亞基]脲；1-(2，2_二甲丙基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻 唑-2(3H)_亞基]脲；1-[ (2Z) -4，5- 二甲基-3-(四氫吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-3- (3，3， 5，5-四甲基環己基)脲；N-[(2Z)-4,5- 二甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-N' _[(1S)-1，2，2-三甲基丙基]脲;N-[(2Z)-4,5- 二甲基 _3-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)_1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-N' _[(1R)-1，2，2-三甲基丙基]脲;1 _叔丁基-3- [ (2Z) -5-甲基-3-(四氫吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]脲；1-(2，3_ 二氯苯基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻 唑-2(3H)_亞基]脲；N-[(2Z)-4,5- 二甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-N' _[(1R)-1，2，2-三甲基丙基]脲;^[(1幻-1，2-二甲丙基]4' -[(22)-4，5-二甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1， 3-噻唑-2 (3H)-亞基]脲；1-(1-氯丙基乙基)-3- [ (2Z) -4，5- 二甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻 唑-2(3H)_亞基]脲；2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]苯甲酰胺；2，4- 二甲氧基-N- [ (2Z) -5-甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-4-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) -3-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基] 苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2S)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺；2,2,3,3-四氟-1-甲基-N-[(2Z)-5-甲基_3_(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3_噻 唑-2 (3H)-亞基]環丁烷甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) -5-甲基-3-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]苯甲酰胺；`5-氯-N- [ (2Z) -3- (1，3- 二 氧戊環-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-2-甲氧基苯甲酰胺；`5-氯-N- [ (2Z) -3-[2- (1，3- 二氧戊烷-2-基)乙基]_5_ 甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -3- (1，3- 二氧戊環-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-乙氧 基苯甲酰胺；`5-溴-2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)_四氫呋喃_2_基甲基]_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺；`5-氯-2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺；`4-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3_噻唑-2(3H)_亞 基]苯甲酰胺；`5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-l-(2-甲氧基乙基)-1，4，6，7_四氫_2H_吡喃并[4,3-d] [1,3]噻唑-2-亞基]苯甲酰胺；`5-溴-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)_四氫呋喃_2_基甲基]_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺；`5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-四氫-2H-吡喃-4-基乙基)-1，3-噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺；`5_氯-N-[(2Z)-5-乙基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3_噻唑-2(3H)_亞基]-2-甲 氧基苯甲酰胺；`5-氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) -5-丙基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]苯甲酰胺；`5-氯-N- [ (2Z) -5-氯-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]_2_甲氧 基苯甲酰胺；`4，5_ 二氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺；`5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-3-基甲基)_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺；`2-氯-N- [ (2Z) -4，5- 二甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]煙 酰胺；`5-氯-N-[ (2Z) -4，5- 二甲基_3-[ (3-甲基-4，5- 二氫異噁唑_5_基)甲基]-1，3-噻 唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -4，5- 二甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-4-(三氟 甲基)煙酰胺；N- [ (2Z) -4，5- 二甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-乙氧 基煙酰胺；^[(22)-4，5-二甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2，3，6-三 氟異煙酰胺；`6_氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基_3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-4_(三氟甲基)煙酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(3-甲基_4，5_ 二氫 異噁唑-5-基)甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]苯甲酰胺；N- [ (2Z) -4，5- 二甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-(乙基 氨基)苯甲酰胺；N-[(2Z) -4,5- 二甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-5-碘-2-(甲基氨基)苯甲酰胺；5-溴-N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-2-甲氧基苯甲酰胺；5-氯-2-(環丙氧基)-N- [ (2Z) -5-甲基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺；5-氯-N- [ (2Z) -3- (1，4- 二噁烷-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲 氧基苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-乙酰-4-甲基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；5-氯-N-[(2Z)-5-(l-羥基-1-甲基乙基)_4_甲基-3-[(2R)_四氫呋喃_2_基甲 基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔 丁 基-3-(l，3- 二 氧戊環-2-基甲基)-1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；5_氯-N- [ (2Z) -5-氯-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲 氧基苯甲酰胺；5-氯-N- [ (2Z) -5-氯-3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(3-甲基-4，5- 二氫異噁唑-5-基)甲基]_1，3_噻 唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2， 2- 二甲基-4-氧-3,4- 二氫-2H-吡喃-6-甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-4，5，6，7-四氫_1，3_苯 并噻唑-2 (3H)-亞基]苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)_4，4，6，6_四甲基-4，6-二氫呋喃并 [3，4-d][l，3]噻唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-[ (2Z) -3- (2-甲氧基乙基)-6，6- 二甲基-4-氧-4，6- 二氫呋喃并 [3，4-d][l，3]噻唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-乙酰-4-甲基-3-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1,3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；5-氯-N- [ (2Z) -4，4- 二甲基-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1，4，6，7-四氫-2H-吡喃并[4, 3-d] [1,3]噻唑-2-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺；5-氯-N- {(2Z) -4，4- 二甲基-1-[ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]-1，4，6，7-四氫-2H-吡 喃并[4, 3-d] [1,3]噻唑-2-亞基}-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-乙酰-4-甲基_3-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-乙酰-4-甲基_3-(四氫-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；5-氯-N-[(2Z)-5-(l-羥基-1-甲基乙基)_4_甲基_3-(四氫-2H-吡喃-2-基甲 基)-1，3_噻唑-2(3H)_亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-4-甲基-3-[(2R)_四氫呋喃_2_基甲基]_5_[2，2，2-三 氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺；5-氯-N-[(2Z)-5-(l-羥基-1-甲基乙基)_4_甲基_3-(四氫-2H-吡喃-3-基甲 基)-1，3_噻唑-2(3H)_亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺；5-氯-N- [ (2Z) -3- {[ (4R) -2，2- 二甲基-1，3- 二 氧戊環-4-基]甲基} -5- (1-羥 基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺；5-氯-N- [ (2Z) -6，6- 二甲基-4-氧-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-4，6- 二氫呋喃 并[3，4-d][l，3]噻唑-2 (3H)_亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺；5-氯-N- [ (2Z) -3- {[ (4S) -2，2- 二甲基-1，3- 二 氧戊環-4-基]甲基} -5- (1-羥 基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-乙酰-3-(l，4- 二 噁烷-2-基甲基)-4_ 甲基 _1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；5_氯-N-[(2Z)-5-(l-羥基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1， 3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺；5-氯-N-[(2Z)-5-(l-羥基-1-甲基乙基)_4_甲基_3-(四氫呋喃-3-基甲基)-1， 3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺；5-氯-N- [ (2Z) -3- (1，4- 二噁烷-2-基甲基)-5- (1-羥基甲基乙基)_4_甲基-1， 3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-3-甲 氧基-2-萘甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]-1，3-噻唑_2(3H)_亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) -3-(四氫呋喃-2-基甲基)-3，4，5，6-四氫-2H-環戊二烯 并[d][l，3]噻唑-2-亞基]苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-3，4，5，6-四氫-2H-環戊 二烯并[d][l，3]噻唑-2-亞基]苯甲酰胺；N- [ (2Z) -4，5- 二甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2， 2_ 二甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1，3_噻唑-2(3H)_亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔 丁 基-3-(l，4- 二 噁烷-2-基甲基)-1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- {[ (4S) -2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊環 _4_ 基]甲基} -1，3-噻 唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- {[ (4R) -2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊環 _4_ 基]甲基} -1，3-噻 唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3-(四氫呋喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氫-2H-吡喃-3-基甲基)_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- {[ (2S) -5-氧四氫呋喃-2-基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-乙酰-4-甲基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N- [ (2Z) -5- (1-羥基-1-甲基乙基)-4-甲基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻 唑-2 (3H)-亞基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；N- [ (2Z) -5-乙酰-4-甲基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-5-氯-2- (2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(5-甲基四氫呋喃-2-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)_亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-叔丁基-3-[ (5，5- 二甲基四氫呋喃-2-基)甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-5-氯-2- (2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-6-氯 喹啉-8-甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-(l-甲基環丙基)-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]-1， 3-噻唑-2 (3H)-亞基]苯甲酰胺；5-氯-N- [ (2Z) -5- (1-羥基-3-碘-1-甲基丙基)-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1， 3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-5-氯-2-[(1-甲基環丙基)甲氧基]苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-5-氯-2-異丙氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞基]-5-氯-2-(四氫呋喃-3-基氧基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-5-氯-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-5-氯-2-( 二氟甲氧基)苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-5-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-5-氯-2-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯甲酰胺；5,6- 二氯-N-[ (2Z) -4，5- 二甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]喹啉-8-甲酰胺；6-氯-N- [ (2Z) -4，5- 二甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]喹 啉-8-甲酰胺；6_氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3_噻唑-2(3H)_亞基]喹 啉-8-甲酰胺；5，6-二氯4-[(22)-5_甲基_3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3_噻唑-2(3H)_亞基]喹 啉-8-甲酰胺；3-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基_3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3_噻唑-2(3H)_亞 基]-2-萘甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2S)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) -4，4，6，6-四甲基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-4，6- 二 氫呋喃并[3，4-d][l，3]噻唑-2 (3H)-亞基]苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-5-氰 基-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-4-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-4-甲基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-{(2Z)-3-[(2R)_ 四氫呋喃 _2_ 基甲基]-3，4，5，6，7，8-六 氫-2H_4，7-環氧環庚二烯并(cycloh印ta) [d] [1,3]噻唑_2_亞基}苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-[ (2Z) -3-[(2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-6，7- 二氫-4H-吡喃并 [3，4-d][l，3]噻唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N- {(2Z)-1-[ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，4，6，7-四氫-2H-吡喃 并[4, 3-d] [1,3]噻唑-2-亞基}苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- (2-嗎啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-5-氯-2-羥基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲 氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3-四氫-2H-吡喃-4-基-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- {2-[順-2，6- 二甲基嗎啉 _4_ 基]乙基} -1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (2Z) -5-叔丁基-3- {[ (2R) -5-氧四氫呋喃 _2_ 基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；5-氯-N-[(2Z)-5-(l-羥基-1-甲基乙基)_4_甲基-3-[(2R)_四氫呋喃_2_基甲 基]-1，3-噻唑-2(3H)_亞基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-5-氯-2-[(E)-(羥基亞氨基)甲基]苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-5-氯-2-甲酰苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-N' _(1，1_二甲丙基)脲；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-N' -(1-甲基-1-苯乙基)脲；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-N' -(2-羥基-1，1-二甲基乙基)脲；N- ({[ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]氨 基}碳酰)_2_甲基丙胺酸甲酯；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- (1，3-噁唑-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔 丁 基-3-(l，2，4-噁 二唑-3-基甲基)_1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- (2-呋喃基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基 苯甲酰胺；5-氯-N- [ (2Z) -4，5- 二甲基-3- [ (3-甲基異噁唑_5_基)甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-2-甲氧基苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺；5-氯-N- [ (2Z) -3- (2-呋喃基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯 甲酰胺；5-氯-N- [ (2Z) -3- (3-呋喃基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-乙 氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) -5-甲基-3- (2-嗎啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- {[ (4S) -2-氧-I，3-噁唑烷-4-基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；2-[(1_氨基環戊基)甲氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲 基]-1，3-噻唑-2(3H)_亞基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-2- {[ (3S)-1-(2-氧丙基)吡咯烷-3-基]氧} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-2- {[1- (2-氧丙基)氮雜環丁烷-3-基]氧} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-2- ({1- [2-(羥基亞氨基)丙基]氮雜環丁烷-3-基}氧)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺； 5-氯-2- (4-氯苯氧基)-N- [ (2Z) -3- (2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]苯甲酰胺；5_氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5_甲基-1，3-噻唑-2(3H)_亞基]-2-(四氫呋 喃-3-基氧基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-4-甲基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-2-氟_3-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-2-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]_5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-2- [2- ( 二甲基氨基)-2-甲基丙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-2- (2-嗎啉-4-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-2-[2-( 二乙基氨基)乙氧基]_5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-2-[2-(1，1- 二氧化硫代嗎啉(dioxidothiomorpholin) -4-基)乙氧基]_5_(三氟甲 基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-2- (2-哌啶-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-2- (3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-2-[2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙氧基]_5-(三氟甲基)苯甲酰胺；1-芐基-3-叔丁基-N-[ (2Z) -5-叔丁基-3-[ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-IH-吡唑-5-甲酰胺；2-({[ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]氨 基}羰基)_4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯；3-叔丁基-N-[ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-1-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-1-甲 基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-甲酰胺；2-[2-(叔丁氨基)乙氧基]-N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1， 3-噻唑-2 (3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-{[3-叔 丁基-5- ({[ (2Z) -5-叔 丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻 唑-2(3H)_亞基]氨基}羰基)-IH-吡唑-1-基]甲基}氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯；1_(氮雜環丁烷-3-基甲基)-3_叔丁基-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋 喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-IH-吡唑-5-甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]-1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-2-({(3S)-l-[2-(羥基亞氨基)丙基]吡咯烷_3_基}氧)-5-(三氟甲基)苯甲酰 胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- (2-羥乙基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲 酰胺；5-氯-N- [ (2Z) -5- (4，4- 二氟環己基)-3- (2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-氰 基-5_(三氟甲基)苯甲酰胺；2-叔丁氧基-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃_2_基甲基]_1，3_噻 唑-2 (3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-2- {[ (3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-2- {[ (3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲 酰-5_(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-3-(三 氟甲基)苯甲酰胺；2-(氮雜環丁烷-1-基甲基)-N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1， 3-噻唑-2 (3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-(吡 咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞16基]-2- {[ (3R) -3-羥基吡咯烷-1-基]甲基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-2- {[ (3S) -3-羥基吡咯烷-1-基]甲基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲 基-5_(三氟甲基)苯甲酰胺；2-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1， 3-噻唑-2 (3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-2-[(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-2- [ (3R)-吡咯烷-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-2- [ (3S)-吡咯烷-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]_5_ (三 氟甲基)-2_乙烯基苯甲酰胺；4- [2- ({[ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基] 氨基}羰基)-4-(三氟甲基)苯基]-3,6- 二氫吡啶-1 (2H)-甲酸叔丁酯；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]_2_ (1， 2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-乙 基-5_(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-2-[(E)-2-(甲磺酰)乙烯基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-2-[2-(甲磺酰)乙基]_5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-2-{[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]甲基}_5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-(嗎 啉-4-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-(硫 代嗎啉-4-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-2_{[(氰甲基)(甲基)氨基]甲基}_5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]_1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-2-{[(21 )-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；和2-[(叔丁氨基)甲基]-N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻 唑-2 (3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；或其藥用可接受的鹽。
19.式(II)的化合物，或藥用可接受的鹽，前藥，前藥的鹽，或其組合OH π __^「2a、Rla(II)其中Rla是烷氧基烷基，羥烷基，烷基，商代烷基，或環烷基烷基，其中環烷基部分是任選被 1、2、3、4、5或6個獨立地選自氧代，烷基，鹵素，-OH, -O(烷基)，和鹵代烷基的取代基取代 的；R2a是氫或烷基；Rx是苯基的任選的取代基，選自烷基，烷基羰基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氰基，甲酰， 鹵素，鹵烷氧基，羥基，羥烷基，鹵代烷基，=N-OH，NZlaZ2a-(CR41aR42a)v-O-, -O-(CR41aR42a) V-Gia' -(CR41aR42a) V-Gla, - (CR41aR42a) v"NZlaZ2a 禾Π NZlaZ2a ；Gla是在環中包含一個氮原子和任選地1或2個另外的雜原子的4-、5-、6_或7-元 單環的雜環，其中所述環通過氮原子連接到母體部分，并且所述環是任選被1、2、3、4或 5個選自烷基，烯基，炔基，鹵素，鹵代烷基，=N-CN, = N-OR51a，-CN，氧代，-OR51a，-OC(O) R51a，-OC(O)N(R51a)2, -S(O)2R52a, -S(O)2N(R51a)2, -C(O)R51a, -C(O)OR51a, -C(O) N(R51a)2, -N(R51a)2, -N(R51a) C(O)R51a，-N(R51a)S(O)2R52a, -N(R51a)C(O)O(R52a), -N(R51a)C(O) N(R51a)2, -(CRleRlf)w-OR51, -(CRleRlf)w-OC (O)R51a，-(CRleRlf)w-OC(O)N(R51a)2, -(CRleRlf) w-S (0) 2R52a，- (CRleRlf) W-S (0) 2N (R51a) 2，- (CRleRlf) W_C (0) R51a，- (CRleRlf) W_C (0) OR51a，- (CRleRlf) W-C (O)N (R51a)2, -(CRleRlf) w-N (R51a) -(CRleRlf)w-N(R51a)C(O)R51a, -(CRleRlf)w-N(R51a) S (0) 2R52a，- (CRleRlf) W-N (R51a) C (0) 0 (R52a)，- (CRleRlf) W_N (R51a) C (0) N (R51a) 2 和-(CRleRlf) W_CN 的 取代基取代的；R51a，在每一次出現時，獨立地是氫，C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，-(CR2JUy-OR53,單環的 環烷基，或_ (CR2eR2f) y-(單環的環烷基)；其中R53a是氫，C1-C4烷基，C「C4鹵代烷基，單環的 環烷基，或-(CR26R2f) y_(單環的環烷基)；R52a,在每一次出現時，獨立地是C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，單環的環烷基，或_ (CR26R2f) y_(單環的環烷基)；作為取代基或取代基一部分的，如由R51a，R52a和R53a表示的，單環的環烷基部分，每一 個獨立地是未被取代的或是被1、2、3或4個選自C1-C4烷基，鹵素，羥基，C1-C4烷氧基，C1-C4 鹵烷氧基和C1-C4鹵代烷基的取代基取代的；R41a，R42a，Rie' Rlf，R2e和R2f，在每一次出現時，每一個獨立地是氫，烷基，鹵代烷基，或鹵素；V，W和y，在每一次出現時，每一個獨立地是1、2、3或4 ；Zla和Z2a每一個獨U也是氫，烷基，烷氧基烷基，烷基羰基，氰基烷基，商代烷基，或甲 酰；和η 是 1、2、3、4 或 5。
20.權利要求19的化合物，或藥用可接受的鹽，前藥，前藥的鹽，或其組合，其中Rla是環丁基甲基。
21.權利要求19的化合物，或藥用可接受的鹽，前藥，前藥的鹽，或其組合，其中Rla是 烷基或烷氧基烷基。
22.權利要求19的化合物，其選自5-氯-N- [ (2Z) -5- (1-羥基-1-甲基乙基)-3-[((順)-3-甲氧基環丁基)甲基]_4_甲 基-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺，5_氯-Ν-[(2Ζ)-5-(1-羥基-1-甲基乙基)-3-(2_甲氧基乙基)_4_甲基_1，3_噻 唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-3- 丁基-5-(l-羥基-1-甲基乙基)-4_甲基-1，3-噻唑_2(3Η)_亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；和(5-氯-N- [ (2Ζ) -3-(環丁基甲基)-5- (1-羥基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻 唑-2 (3Η)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺； 或其藥用可接受的鹽。
23.一種藥物組合物，其包括治療有效量的具有式(I)的權利要求1的化合物或其藥用 可接受的鹽，以及藥用可接受的載體。
24.一種在需要下述治療的哺乳動物中治療神經性疼痛，傷害性疼痛和炎性疼痛的方 法，其包括給予哺乳動物治療有效量的具有式(I)的權利要求1的化合物或其藥用可接受 的鹽。
25.一種在需要下述治療的哺乳動物中治療神經性疼痛，傷害性疼痛和炎性疼痛的方 法，其包括給予哺乳動物治療有效量的具有式(II)的權利要求19的化合物或其藥用可接 受的鹽。
全文摘要
本發明涉及式(I)的化合物，或藥用鹽，前藥，前藥的鹽，或其組合，其中R1、R2、R3、R4和L1在說明書中定義，包括這樣的化合物的組合物和使用這樣的化合物和組合物治療狀況和病癥的方法。本發明還涉及式(II)化合物，或藥用鹽，前藥，前藥的鹽，或其組合，其中R1a、R2a、Rx和n在說明書中定義，包括這樣的化合物的組合物和使用這樣的化合物和組合物治療狀況和病癥的方法。
文檔編號A01N43/42GK101925300SQ200880125267
公開日2010年12月22日 申請日期2008年11月20日 優先權日2007年11月21日
發明者A·S·弗洛爾延奇克, A·佩雷斯-梅德拉諾, D·W·奈爾遜, J·M·弗羅斯特, K·B·里瑟, K·R·蒂耶, M·E·加拉赫爾, M·J·達特, M·V·帕特爾, S·佩迪, T·李, T·科拉薩, W·A·凱羅爾 申請人:雅培制藥有限公司