專利名稱：用A<sub>2A</sub>R激動劑鞘內治療神經性疼痛的制作方法
技術領域：
本發明涉及通過鞘內使用A2a腺苷受體(AR)的激動劑治療神經性疼痛的方法。
背景技術：
活化的脊髓小膠質細胞和星形膠質細胞似乎有助于產生和維持神經性疼痛。 特別地，活化的膠質細胞通過其促炎細胞因子白細胞介素1(IL1)、腫瘤壞死因子(TNF) 和IL6的釋放至少部分地也是這樣(綜述參見，Watkins等人，Trends in Neurosci. (2001) 24 450-455)。這些促炎細胞因子通過增強來自感覺傳入神經末端的“疼痛”神經 遞質的釋放和通過增強脊髓背角疼痛傳導神經元的興奮性來放大疼痛(Reeve等人，Eur. J. Pain (2000) 4 :247-257 ;Watkins 等人，Trends in Neurosci. (2001)24:450-455)。不幸的是，神經性疼痛仍然是一個主要的尚未解決的問題，因此必須鑒定有效的 新療法。腺苷是一種調節神經細胞和非神經細胞功能的神經調節劑，且是作為抗炎劑對免 疫細胞發揮作用的免疫調節劑。腺苷作用于四種不同的腺苷受體亞型，其中，對循環免疫細 胞中的A2AR(腺苷2A受體)具有選擇性的藥物減少促炎細胞因子的釋放，并增加強效的抗 炎細胞因子、白細胞介素-10 (IL-10)。脊髓中的小膠質細胞是主要存在的免疫細胞，并從根 本上參與慢性疼痛中涉及的調節劑的誘導和維持產生。因此，據推測，A2aR激動劑可能是對 于神經性疼痛潛在有效的治療藥物。在本領域，目前已知各種A2a腺苷受體激動劑。這些包括Linden等人的美國專利 6，232，297，其描述了具有以下通式的化合物
N(R)2
rr>
Rl^X ^
HO OH 其中，各個R可以是H，X可以是乙氨基羰基，以及R1可以是4-甲氧羰基環己基甲 基(DWH-146e)。據報道這些化合物為A2a激動劑。
Linden等人的美國專利7，214，665描述了具有以下通式的化合物
權利要求
A2A腺苷受體激動劑在生產用于鞘內治療神經性疼痛的藥物中的用途。
2.根據權利要求1所述的用途，其中，所述激動劑為藥物組合物的部分，所述藥物組合 物進一步包括藥學上可接受的賦形劑。
3.根據權利要求1所述的用途，其中，所述激動劑包括取代的6-氨基-9-(四氫呋 喃-2'基)嘌呤或其藥學上可接受的鹽。
4.根據權利要求1所述的用途，其中，所述激動劑包括在3-和5'-位置取代的6-氨 基-9-(3'，4' -二羥基-四氫呋喃-2'基)嘌呤或其藥學上可接受的鹽。
5.根據權利要求1所述的用途，其中，所述激動劑包括在哌啶的氮上取代的5-[6_氨 基-2-(3-哌啶-4-基-丙-1-炔基)_嘌呤-9-基]-3，4- 二羥基-四氫呋喃-2-羧酸環 丙基酰胺或其藥學上可接受的鹽。
6.根據權利要求1所述的用途，其中，所述激動劑包括4-{3-[6-氨基-9-(5-環丙基氨甲酰基-3，4- 二羥基-四氫呋喃-2-基)-9H-嘌 呤-2-基]-丙-2-炔基}-哌啶-1-羧酸酯或其藥學上可接受的鹽。
7.根據權利要求1所述的用途，其中，所述激動劑包括在哌啶的氮上取代的5-[6_氨 基-2- (3-哌啶-4-基-丙-1-炔基)-嘌呤-9-基]-3，4- 二羥基-四氫呋喃-2-羧酸乙 基酰胺或其藥學上可接受的鹽。
8.根據權利要求1所述的用途，其中，所述激動劑包括4_{3-[6-氨基-9-(5-乙基氨 甲酰基_3，4- 二羥基-四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-丙-2-炔基}-哌啶-1-羧酸 酯或其藥學上可接受的鹽。
9.根據權利要求1所述的用途，其中，所述A2a腺苷受體激動劑為式I的化合物或其立 體異構體或其藥學上可接受的鹽其中，Za 為 C 三 C、0、NH 或 NHN = CR3a ； Z 為 CR3R4R5 或 NR4R5 ；各個R1獨立地為氫、鹵素、-0Ra、-SRa、(C1-C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧 基、(C3-C8)環烷基、雜環、雜環(C1-C8)亞烷基_、芳基、芳基(C1-C8)亞烷基_、雜芳基、雜芳 基(C1-C8)亞烷基-、-CO2Ra、RaC ( = 0)0-、RaC ( = 0)-、-OCO2Ra、RbRcNC ( = 0)0_、RaOC (= 0) N (Rb)-、RbRcN-、RbRcNC ( = 0)-、RaC( = 0) N (Rb)-, RbRcNC ( = 0) N (Rb)-, RbRcNC ( = S) N (Rb) -、-OPO3Ra、RaOC ( = S)-, RaC ( = S)-, -SSRa、RaS ( = 0) -、RaS ( = 0) 2-或-N = NRb ；各個R2獨立地為氫、鹵素、(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、雜環、雜環(C1-C8)亞烷基_、 芳基、芳基(C1-C8)亞烷基_、雜芳基或雜芳基(C1-C8)亞烷基-；可選擇地，R1和R2以及它們所連接的原子為C = 0、C = S或C = NRd, R4和R5獨立地N(R7)2為H或(C1-C8)烷基；可選擇地，R4和R5連同它們所連接的原子形成飽和、部分不飽和或芳香的單環、雙環或 多環，且在環中具有3、4、5、6、7、8、9或10個任選地具有1、2、3或4個選自非過氧化物氧 (-0-)、硫(-S-)、亞硫酰基(-S0-)、磺酰基(-S(O)2-)或胺(-NRb-)的雜原子的環原子；其中，R4和R5獨立地被0-3個R6基團取代，或任何包含R4和R5的環被0到6個R6基 團取代；各個R6獨立地為氫、鹵素、-0Ra、-SRa、(C「C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、 (C1-C8)環烷基、(C6-C12)雙環烷基、雜環、雜環(C1-C8)亞烷基_、芳基、芳基(C1-C8)亞烷基-、 雜芳基、雜芳基(C1-C8)亞烷基-、-CO2Ra、RaC( = 0)0-、RaC( = 0)-、-OCO2Ra、RbRcNC( = 0)0_、 RaOC ( = 0) N (Rb)-、RbRcN-、RbRcNC ( = 0)-、RaC( = 0) N (Rb)-, RbRcNC ( = 0) N (Rb)-, RbRcNC (= S) N (Rb)-、-OPO3Ra、RaOC ( = S)-、RaC( = S)-、_SSRa、RaS ( = 0)-、-NNRb,或兩個 R6 基團以及 它們所連接的原子為C = 0、C = S ；或兩個R6基團連同它們所連接的原子可以形成在環中 包含1-6個碳原子與1、2、3或4個選自非過氧化物氧(-0-)、硫(-S-)、亞硫酰基(-S0-)、磺 酰基(-S(O)2-)或胺(-NRb-)的雜原子的碳環或雜環；R3為氫、鹵素、-0Ra、-SRa、(C「C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C3-C8)環 烷基、雜環、雜環(C1-C8)亞烷基_、芳基、芳基(C1-C8)亞烷基_、雜芳基、雜芳基(C1-C8)亞烷 基-、-C02Ra、RaC( = 0)0-、RaC( = 0)-、-OCO2Ra、RbRcNC ( = 0)0_、Ra0C( = 0) N (Rb)-、RbRcN-、 RbRcNC ( = 0) -、RaC ( = 0) N (Rb) -、RbRcNC ( = 0) N (Rb) -、RbRcNC ( = S) N (Rb) -、-OPO3Ra、RaOC (= S)-、RaC( = S)-、-SSRa、RaS( = 0)-、RaS( = 0)2-、-NNRb ；或者如果由 CR4R5 形成的環為芳基 或雜芳基或為部分不飽和的，那么R3可以不存在； R3a為氫、(C1-C8)烷基或芳基；各個R7獨立地為氫、(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、芳基、芳基(C1-C8)亞烷基、雜芳基 或雜芳基(C1-C8)亞烷基-；X 為-CH20Ra、-CO2Ra, -CH2OC (0)Ra、-C (0) NRbRc, -CH2SRa, -C (S) 0R\ -CH2OC(S) R\ -C(S) NRbRc 或-CH2N(Rb) (Rc)；可選擇地，X為下式的芳香環
10.根據權利要求9所述的用途，其中，所述A2a腺苷受體激動劑為選自下表的化合物 或其立體異構體或其藥學上可接受的鹽
11.根據權利要求1所述的用途，其中，所述A2a腺苷受體激動劑為式II的化合物或其 立體異構體或其藥學上可接受的鹽
12.根據權利要求11所述的用途，其中，所述A2a腺苷受體激動劑為選自下表的化合物 或其立體異構體或其藥學上可接受的鹽R4 = A =CH2OH ；B :C(0) N 乙基；C :C(0) N 環丙基；
13.根據權利要求1所述的用途，其中，所述A2a腺苷受體激動劑為式(Ib)-(Id)的化 合物或其藥學上可接受的鹽
14.根據權利要求1所述的用途，其中，所述A2a腺苷受體激動劑選自以下化合物或其 藥學上可接受的鹽
15.根據權利要求1所述的用途，其中，所述A2a腺苷受體激動劑為下式的化合物或其 藥學上可接受的鹽
16.根據權利要求1所述的用途，其中，所述A2a腺苷受體激動劑為下式的化合物或其 藥學上可接受的鹽
全文摘要
本發明涉及通過鞘內施用A2A腺苷受體(AR)激動劑治療神經性疼痛的方法。
文檔編號A01N43/40GK101938904SQ200980104231
公開日2011年1月5日 申請日期2009年1月9日 優先權日2008年1月9日
發明者A·博格萊霍爾, F·施米特曼, J·里格, L·沃特金斯, L·洛拉姆, M·哈欽森, R·湯普森 申請人:PGx健康有限責任公司