基于交聯脂肪酸的生物材料的制作方法

專利名稱：基于交聯脂肪酸的生物材料的制作方法
基于交聯脂肪酸的生物材料相關申請本申請要求2009年2月3日提交的美國專利申請No. 12/364, 763的優先權，所述美國專利申請要求2008年10月10日提交的美國臨時申請No. 61/104，575和2008年10 月10日提交的美國臨時申請No. 61/104，568的優先權；也是2006年10月16日提交的序號為11/582，135的美國專利申請的部分繼續申請，所述美國專利申請要求2005年10月15 日提交序號為60/727，312的臨時專利申請的優先權；也是2005年9月28日提交的序號為11/237，264的美國專利申請的部分繼續申請，所述美國專利申請要求2004年9月28日提交的美國臨時申請No. 60/613，808的優先權；并且也是2005年9月28日提交的序號為 11/236,908的美國專利申請的部分繼續申請，所述美國專利申請要求2004年9月28日提交的美國臨時申請No. 60/613，745的優先權。這些以前提交的申請的全部內容由是在此結合作為參考。
背景技術：
血管介入，例如血管再灌注術、球囊血管成形術和機械支架放置，經常導致繼變窄的血管的機械擴張和管腔擴開之后的血管損傷。經常在這樣的血管內過程之后，沿著受損血管內腔表面發生新生內膜增殖和血管損傷重塑；更具體地說，重塑在心臟中、以及在易損的外周血管如頸動脈、髂動脈、股動脈和胭動脈中發生。尚未發現已知的機械抑制手段來防止或抑制在繼機械再灌注過程引起的血管損傷后立即發生這樣的細胞增殖。如果不處理， 在受治血管內腔中的血管介入之后血管損傷的數周之內，通常發生再狹窄。由局部機械性損傷引起的再狹窄，導致重塑的血管內腔組織增殖，致使血管內腔再狹窄，這能夠因紊亂的血流纖維蛋白活化、血小板沉積和血管流面損傷加速，而引起血栓性閉塞。再狹窄使患者易罹患血栓性阻塞并阻斷向其它位置的血流，導致嚴重的缺血性事件，經常導致發病。由機械誘發的血管損傷性細胞重塑所啟動的再狹窄可以是漸進過程。多個過程，包括纖維蛋白活化、凝血酶聚合和血小板沉積、管腔血栓形成、炎癥、鈣調神經磷酸酶 (calcineurin)活化、生長因子和細胞因子釋放、細胞增殖、細胞遷移和細胞外基質合成， 均對再狹窄過程有貢獻。雖然再狹窄的準確的生物-機械機制的順序還不完全了解，但已經假定若干受懷疑的生化途徑參與了細胞炎癥、生長因子刺激、以及纖維蛋白和血小板沉積。從血小板釋放的細胞衍生生長因子例如血小板衍生生長因子、成纖維細胞生長因子、 表皮生長因子、凝血酶等等，侵入巨噬細胞和/或白細胞，或者直接來自平滑肌細胞，激起中膜平滑肌細胞的增殖和遷移反應。這些細胞經歷了從收縮表型到合成表型(synthetic phenotype)的改變。增殖/遷移通常在損傷后一到兩天內開始，并在之后幾天達到頂峰。 在正常的動脈壁中，平滑肌細胞以大約低于0. /天的低速率增殖。但是，子細胞遷移到動脈平滑肌的內膜層并繼續增殖且分泌大量的細胞外基質蛋白。增殖、遷移和細胞外基質合成持續直至損傷的內皮細胞層被修復，這時，通常是在損傷后七到十四天內，內膜中的增殖減慢。新形成的組織被稱作新內膜(neointima)。接下來的三到六個月內發生的進一步的血管狹窄主要是由于負性或縮窄性重塑。與局部增殖和遷移同時，作為愈合過程的一部分，來源于血管壁中層的炎性細胞繼續侵襲血管損傷部位并在此增殖。損傷后三到七天內，沿著血管壁開始聚積顯著的炎性細胞形成和遷移，遮掩血管損傷部位并愈合。在動物模型中，采用球囊損傷或支架植入，炎性細胞可以在血管損傷部位持續存在至少三十天。炎性細胞可能對再狹窄和血栓形成的急性期和延長的慢性期均有貢獻。如今，將藥物局部遞送到由血管內醫療裝置例如冠狀動脈支架引起的血管損傷部位的優選方法，是在所述裝置上布置藥物洗脫涂層。臨床上，涂有包含永久性聚合物或降解性聚合物和適當治療劑的藥物洗脫覆層的醫療裝置已經顯示出血管造影證據，即在球囊血管成形術和/或機械支架放置之后的一定時間段中，即使不能消除、也可以減少血管損傷和/或血管再灌注過程后的血管壁增殖。通過藥物洗脫醫療裝置來局部遞送單一的西羅莫司或泰素化合物，已經證明當在血管損傷之后立即施加時，對于最少化或防止細胞增殖和細胞重塑是有效的。這兩種抗增殖化合物例子的各種類似物也已經在試驗和臨床上顯示， 用類似的藥物洗脫涂層表現出類似的抗增殖活性。但是，抗增殖化合物例如西羅莫司和泰素，與聚合物的藥物洗脫涂層一起，在從藥物洗脫涂層進行主要藥物釋放期間和之后，也已經在臨床上顯示出現許多毒性副作用。這些長期和或延長的副作用限制了在給定的時間段中實際可被遞送的藥量，而且在直接施加到炎癥和或細胞重塑部位時，對用于將治療劑局部遞送到血管損傷部位的聚合物涂層的相容性提出挑戰。另外，化合物如西羅莫司和泰素的局部過量可以在醫療裝置的局部組織區域中和周圍，阻止、限制乃至停止細胞重塑或增殖。例如，在血管損傷愈合過程中，在細胞增殖中斷期間缺少內皮細胞覆蓋表現出內腔血栓的高度可能性，從而纖維蛋白和持續的血小板沉積覆蓋了暴露的和未愈合的醫療裝置和/ 或受損的血管損傷。在放置藥物洗脫醫療裝置之前和之后，沒有不間斷的全身供應或施用抗血小板藥物如氯吡格雷并聯合抗凝劑例如ASA,臨床上已經顯示這樣的裝置在放置的幾天內形成血栓和阻塞。另外，雖然在醫療裝置上使用的這些市場上可買到的藥物洗脫型聚合物涂層一般的特征在于是生物相容的，但基于這些聚合物的化學物質缺乏化學水解、降解和吸收成為較小的、容易代謝的化學成分或產物，現已在臨床上證明在血管損傷部位處引發延長的局部炎性反應，這可能在停用抗血小板藥物的幾天之內引起意想不到的血栓性阻塞。對體內損傷(例如疝氣修復)的傷口愈合或反應遵循與血管損傷相同的通用生物學級聯(參見，例如，Y. C. Cheong 等，Human Reproduction Update. 2001 ；Vol. 7，No. 6， P556-566)。這個級聯包括天然組織的炎癥，繼之以細胞、包括血小板和巨噬細胞在內的遷移和增殖來減輕炎性反應，和隨后的愈合期，其包括纖維蛋白沉積和纖維蛋白基質形成、接下來是組織重塑。在疝氣修復的情況下，當巨噬細胞表達炎性細胞因子(例如α-TNF)時， 可以發生異常的腹膜愈合，這可以導致纖維蛋白基質不能恰當分解并可以導致形成粘連 (Y. C. Cheong等，2001)。疝氣修復之后形成的腹腔粘連可以導致疼痛、腸絞窄、不育，并在一些情況下導致死亡(Y. C. Cheong等，2001)。損傷的血栓性和炎性反應的持續性質，使得期望提供可以減少植入后炎癥和異物反應發生率的生物材料。還優選得到在一定時間段內提供一種或多種治療劑的釋放以便使被所述細胞活化的反應最小化的生物材料。另外，這樣的生物材料還將優選是通過生物吸收機制被代謝的。

發明內容
想要的是一種生物材料(例如，涂層或獨立膜)，其可以單獨應用或用作藥物遞送載體，防止或減少由治療劑或涂層的組分引起的慢性炎癥。此外，期望所述生物材料以持續和受控方式向局部組織釋放和遞送治療劑。本發明涉及解決這種需求的各種解決方案還想要一種生物材料(例如涂層或獨立膜)，其可以被細胞生物吸收，并且可以遞送藥物而不引發已受到機械損傷或再灌注損傷的組織(例如腹膜或血管組織)的慢性局部炎癥，因為細胞攝入生物材料的水解產物和藥物，從而所述生物材料(例如涂層或獨立膜) 和治療劑被所述細胞攝取和代謝。在不同的方面中，生物材料是醫療裝置用涂層，或獨立膜。生物材料可以是基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料。在不同的實施方案中，基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料是非聚合物的。在某些情況中，如本文所述，脂肪酸的來源是油，例如魚油。在這樣的情況中，基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料也可以稱為“基于油的、預固化物衍生的生物材料”。在一個具體的方面，本發明提供了基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料(例如涂層或獨立膜)，其包含預固化組分。如本文所述，“預固化物”組分是指這樣的脂肪酸 (例如來自魚油)，即其部分地固化(使用熱、UV等)引起初始量的脂肪酸氧化和交聯，以形成粘性的脂肪酸衍生凝膠。預固化物組分可以溶解在溶劑中，并被噴涂至裝置、例如醫療裝置上。一旦預固化物組分與醫療裝置結合，所述裝置就可以用于治療對象，或者它可以進一步暴露于附加的固化條件下，這可以引起平滑、共形的涂層，在本文中稱為“基于脂肪酸的、 預固化物衍生的生物材料(涂層)”。預固化物和/或基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料可以表征為凝膠。預固化的脂肪酸組分(本文也稱為“預固化脂肪酸組分”、或者簡單稱為“預固化物”；當脂肪酸的來源是油、例如魚油時，還可以稱為“預固化的油”)可以被加到治療劑中， 其中所述治療劑任選與油組合，產生的組合物可以進一步固化，從而進一步交聯該油的脂肪酸，以提供基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料，意味著一部分基于脂肪酸的生物材料在配制之前被預固化，然后在治療劑存在下暴露于進一步的固化下。在一個實施方案中， 基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料具有定制的藥物釋放性質。當所生成的預固化物衍生的生物材料用作醫療裝置用涂層或者用作獨立膜時，它也可以在本文中被稱為“基于脂肪酸的、預固化物衍生的涂層”或“基于脂肪酸的、預固化物衍生的獨立膜”。產生預固化物(例如魚油的預固化物)的過程具有的優點是產生將被人類組織水解的氧化脂肪酸交聯的初始平臺。在一些實施方案中，預固化物的部分固化過程可以在不存在治療劑下完成，使得能夠在后面的過程中添加治療劑。在這樣的實施方案中，該預固化物過程可以在原本將導致熱/化學敏感性目的治療劑(例如雷帕霉素或環孢菌素衍生物)降解的溫度和/或時間段內實施，除了該預固化物過程的該部分不存在所述治療劑的情況。這種過程產生部分交聯的組合物，其可氧化的活性部位(例如C = C鍵)減少，不包含治療劑。在形成預固化物后，然后添加治療劑，并任選也添加維生素E。維生素E組分具有保護藥物和預固化的油免于進一步氧化的優點，但不抑制油的脂肪酸和/或甘油酯組分的進一步交聯(例如酯化)。因此，在不同的方面中，本發明提供了生產疏水性的、交聯的、預固化物衍生的生物材料的方法，其中所述預固化物衍生的生物材料與一種或多種治療劑組合使用，其中治療劑具有受控的載量并在涂層被吸收時以持續的方式釋放。在不同的實施方案中，提供了通過控制用于從含油起始材料來生產預固化物衍生的生物材料(例如涂層或獨立膜)的固化條件、在形成預固化物衍生的生物材料的含油起始材料中使用自由基清除劑、或其組合， 來定制預固化物衍生的生物材料的藥物釋放模式的方法。在不同的實施方案中，本發明的方法通過控制脂肪酸的交聯度，定制了基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料(例如涂層或獨立膜)的藥物釋放性質。在不同的實施方案中，本發明的方法通過控制基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料中脂肪酸、生育酚、脂質氧化產物和可溶組分的水平，定制了預固化物衍生的生物材料(例如涂層或獨立膜)的藥物遞送性質。在不同的方面中，本發明可以提供具有預固化的油組分的脂肪酸衍生生物材料 (例如涂層或獨立膜)，其包含一種或多種治療劑，其中一種或多種治療劑具有定制的釋放模式。這樣的材料在本文中被稱為“基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料”。在不同的實施方案中，定制的釋放模式包括持續釋放模式。在不同的實施方案中，定制的釋放模式性質受到基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料中的脂肪酸、生育酚、脂質氧化產物和可溶組分的水平的控制。在本發明不同的方面中，基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料包含脂肪酸，許多脂肪酸開始是作為甘油三酯。以前已證明，甘油三酯副產物，例如部分水解的甘油三酯和脂肪酸分子，可以整合在細胞膜中并增強藥物進入細胞膜的溶解度(M. Cote,J. of Controlled Release. 2004，Vol. 97，ρ269_281· ；C. P. Burns 等，Cancer Research. 1979, Vol. 39，ρ 1726-1732 ；R. Beck 等，Circ. Res. 1998，Vol 83，p923_931. ；B. Henning 等， Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1984, Vol 4，p489_797)。已知完整的甘油三酯以及部分水解的甘油三酯不增強細胞攝入，因為完整的甘油三酯由于它們相對較大的分子大小， 難以跨過細胞膜。維生素E化合物也可以整合到細胞膜中，導致膜流動性和細胞攝入降低 (P. P. Constantinides. Pharmaceutical Research. 2006 ；Vol. 23, No. 2, 243-255)。在不同的方面中，本發明可以提供預固化物衍生的生物材料(例如涂層或獨立膜)，其包含不同量和比例的脂肪酸、甘油酯、脂質氧化產物和α "生育酚，以提供控制基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料和其中混合的任何治療劑的細胞攝取特征的方式，對基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料作出貢獻。在不同的方面中，本發明可以提供覆層的醫療裝置，其具有包含所述預固化物衍生的生物材料的一個或多個層的基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料藥物釋放涂層， 其中至少一個預固化物衍生的生物材料含有一種或多種治療劑。所述涂層可以是疏水性的、交聯的、預固化物衍生的生物材料(從例如魚油衍生，使得其是“油衍生的、預固化物衍生的生物材料”)。在不同的實施方案中，涂層是非聚合物的。在不同的實施方案中，藥物釋放涂層在體內水解成基本上非炎性的化合物。在不同的實施方案中，預固化物衍生的生物材料涂布在可植入患者中的醫療裝置上，以實現治療劑向患者的長期局部遞送。在不同的實施方案中，所述遞送至少部分地以治療劑隨時間釋放的總量和相對量為特征。在不同的實施方案中，定制的遞送模式由基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料中的脂質氧化、維生素E和/或可溶組分的水平控制。在不同的實施方案中，遞送模式是涂層組分和治療劑在體內的溶解度和親脂性的函數。預固化物衍生的生物材料可以是具有上面論述的性質的獨立膜、凝膠、懸浮液或乳液。
在不同的實施方案中，本發明可以提供基于脂肪酸的、預固化物衍生的涂層，其中通過提供兩個或更多個涂層和選擇治療劑的位置，定制了涂層的藥物釋放模式。藥物位置可以改變，例如通過用第一種起始材料涂布醫療裝置的裸露部分和產生第一個固化涂層， 然后用藥物_油制劑涂布第一個固化涂層的至少一部分產生第二個覆蓋涂層。要理解，提供雙層的過程可以擴展至提供三個或更多個層，其中至少一個層包含基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料。另外，一個或多個所述層可以是釋放藥物層，這樣的層的藥物釋放模式可以使用本文描述的方法來定制。根據本發明的各種實施方案，預固化物衍生的生物材料(例如涂層或獨立膜)包含脂質。預固化物衍生的生物材料可以由油例如魚油起始材料形成。預固化物衍生的生物材料(例如涂層或獨立膜)可以包含飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、或多不飽和脂肪酸。當基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料是交聯的時候，它可以包含ω-3脂肪酸。基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料還可以包含α-生育酚、或維生素E衍生物、和/或治療劑。本發明的涂層可被配制成除了治療劑以外，還包含多種其它化學物質和實體，包括但不限于以下一種或多種可藥用的載體，賦形劑，表面活性劑，粘合劑，佐劑，和/或穩定劑(包括防腐劑，緩沖劑和抗氧化劑)。在一個實施方案中，本發明的涂層中可被加入 α -生育酚TPGS。在不同的方面中，本發明可以提供在哺乳動物例如人類中治療損傷的方法。在不同的實施方案中，損傷是血管損傷。在不同的實施方案中，方法包括通過從包含基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料的涂層中持續釋放一種或多種治療劑，而局部施用治療有效量的一種或多種治療劑。本文的講授內容證明，包含基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料的固化涂層和獨立膜提供了調節載藥的基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料從所述膜或從植入型裝置的釋放模式的能力。在不同的實施方案中，釋放模式可以通過改變基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料(例如涂層或獨立膜)的組成和固化時間，在油化學方面加以變化來控制。所述講授內容證明了可以基于改變油固化條件、油起始材料、固化時長、和交聯量來改變治療性化合物從預固化物衍生的生物材料(例如涂層或獨立膜)的釋放。講授內容證明了，基于脂肪酸的、預固化物衍生的油涂層和基于脂肪酸的、預固化物衍生的獨立膜的交聯和凝膠化可以直接取決于油組分中氫過氧化物的形成，其隨著油溫度和不飽和度的增加而增加。溶出實驗表明，使用較低溫度固化條件(例如約150 T )產生的交聯涂層比較高溫度固化條件下(例如約200 T )產生的交聯涂層更迅速釋放藥物。在另一個方面，本發明提供了基于脂肪酸的、預固化物衍生的醫療裝置用涂層，其包含交聯的魚油。魚油可以任選包含治療劑。涂層可以根據本文描述的方法制備，使得當涂層確實包含治療劑時，所述涂層在體內以希望的釋放速率釋放治療劑。在另一個方面，本發明提供了醫療裝置用涂層，其包含脂肪酸和治療劑，其中脂肪酸在與治療劑結合之前被部分交聯。也就是說，脂肪酸被部分固化以引起初始量的脂肪酸交聯，然后與治療劑組合。所生成的組合物然后、例如在被施加到醫療裝置后可以暴露于其他固化過程下，從而使脂肪酸進一步交聯以形成涂層。在一個實施方案中，治療劑以使得所述治療劑具有增強的釋放模式的方式被包含在涂層內。在本文使用時，短語“增強的釋放模式”是指治療劑通過使用本發明的方法制備的預固化物衍生的生物材料釋放的模式。也就是說，在本文論述時，通過制備預固化物，向所述預固化物添加治療劑，并進一步固化治療劑_預固化物組合物，產生的治療性的交聯的生物材料釋放治療劑的方式不同于不按照本發明的方法制備的制劑(即沒有利用預固化組合物制備的脂肪酸衍生生物材料)。例如，首先在治療劑不存在下制備預固化物，使得治療劑不暴露于原本將導致其降解的工藝條件下。然后可以將治療劑加到預固化物中用于進一步處理。因為這保護了治療劑的結構，所以治療劑在制造涂層期間發生較少降解。因此，涂層中存在較高量的可以釋放的治療劑，尤其與沒有用預固化物制備的涂層相比(即，與其中將未固化的、含脂肪酸的材料首先與治療劑組合、然后固化的涂層相比)。因此，“增強” 了治療劑的釋放模式。在一個實施方案中，本發明的涂層還包含預固化的甘油酯。所述涂層可以包含 5-25% C14脂肪酸和/或5-30% C16脂肪酸。涂層可以被構造成在體內代謝后產生甘油酯。 涂層可以包含大約30-90%的飽和脂肪酸；大約30-80%的不飽和脂肪酸；甘油酯；甘油酯、 甘油和脂肪醇中的一種或多種，其任一種都可以是部分交聯的；和/或維生素E。在另一個實施方案中，涂層與植入型裝置結合。涂層可以與醫療裝置結合，該醫療裝置是支架、導管、外科用網片或球囊。在一個實施方案中，與涂層結合的治療劑是抗增殖藥、抗炎劑、抗微生物劑或抗生素。在另一個實施方案中，治療劑是化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E (如下所述)、環孢菌素衍生物或雷帕霉素衍生物。
權利要求
1.醫療裝置用涂層，其包含交聯脂肪酸油和治療劑，其中脂肪酸在與治療劑結合之前發生部分交聯。
2.權利要求1的涂層，其中治療劑以使得所述治療劑具有增強的釋放模式的方式被包含在涂層內。
3.權利要求1的涂層，進一步包含預固化的甘油酯。
4.基于脂肪酸的、預固化物衍生的醫療裝置用涂層，其包含預固化的交聯脂肪酸，所述脂肪酸包含大約5-50%的C16脂肪酸。
5.權利要求1的涂層，其中油包含5-25%的C14脂肪酸。
6.權利要求1的涂層，其中油包含5-30%的C16脂肪酸。
7.基于脂肪酸的、預固化物衍生的醫療裝置用涂層，其包含非聚合物的交聯脂肪酸，所述脂肪酸包含大約5-25%的C14脂肪酸和5-50%的C16脂肪酸。
8.基于脂肪酸的、預固化物衍生的醫療裝置用涂層，其包含交聯脂肪酸和甘油酯，其中所述脂肪酸和甘油酯具有不規則的烷基，所述烷基導致涂層是撓性的和可水合的。
9.基于脂肪酸的、預固化物衍生的醫療裝置用涂層，其包含脂肪酸衍生生物材料，其中所述脂肪酸衍生生物材料包含S-內酯。
10.基于脂肪酸的、預固化物衍生的醫療裝置用涂層，其中通過在大約H^-lSSOcnT1 處具有峰的紅外吸收光譜表明，所述涂層分別包含內酯交聯和酯交聯。
11.基于脂肪酸的、預固化物衍生的醫療裝置用涂層，其包含交聯脂肪酸衍生生物材料，其中大約60-90%的生物材料由分子量低于500的脂肪酸構成。
12.基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料，其適合在有需要的組織區域中實現受調愈合，其中所述生物材料以足以實現所述受調愈合的量施用，其中所述受調愈合包括調節所述組織區域中或附近的血小板或纖維蛋白沉積。
13.權利要求12的生物材料，其中組織區域是對象的脈管系統。
14.基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料，其適合在有需要的血管損傷部位處實現受調愈合，其中所述組合物以足以實現所述受調愈合的量施用，其中所述受調愈合包括調節具有機體構造的組織修復的至少一個量度。
15.權利要求14的基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料，其中血管愈合是血管愈合的炎性階段。
16.權利要求14的基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料，其中具有機體構造的組織修復包括血管損傷部位處的血小板或纖維蛋白沉積。
17.權利要求14的基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料，其中調節具有機體構造的組織修復的至少一個量度是延遲血管損傷部位處的愈合過程。
18.權利要求12或14的基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料，其中將組合物通過導管、球囊、支架、外科用網片、外科敷料或移植物施用于有需要的區域。
19.權利要求1的涂層，其中涂層被構造成在體內代謝后產生甘油酯。
20.權利要求1的涂層，其中涂層包含大約30-90%的飽和脂肪酸。
21.權利要求1的涂層，其中涂層包含大約30-80%的不飽和脂肪酸。
22.權利要求1的涂層，其中所述涂層還包含甘油酯。
23.權利要求1的涂層，其中所述涂層還包含甘油酯、甘油、和脂肪醇中的一種或多種，其中的任一種能夠發生部分交聯。
24.權利要求1的涂層，其進一步包含維生素E。
25.權利要求1的涂層，其中涂層與植入型裝置結合。
26.權利要求1的涂層，其中涂層與醫療裝置結合，并且所述醫療裝置是支架、導管、外科用網片或球囊。
27.權利要求1的涂層，其中治療劑是抗增殖藥、抗炎劑、抗微生物劑或抗生素。
28.權利要求1的涂層，其中治療劑是化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物 E、環孢菌素衍生物或雷帕霉素衍生物。
29.權利要求1的涂層，其中所述涂層在0.OlM磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中具有長達大約 5-20天的治療劑釋放模式。
30.權利要求1的涂層，其中所述涂層以希望的體內釋放速率釋放所述治療劑。
31.權利要求1的涂層，其中涂層在0.OlM磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中具有長達20天以上的治療劑釋放模式。
32.權利要求1的涂層，其中涂層包含大約10-20%的C14飽和脂肪酸和大約25-50% 的C16飽和脂肪酸。
33.權利要求1的涂層，其中涂層包含內酯交聯和酯交聯。
34.權利要求1的涂層，其中通過紅外吸收和X-射線衍射確定，涂層包含不規則的烴鏈。
35.權利要求1的涂層，其中涂層不包含交聯劑。
36.權利要求1的涂層，其中涂層體內水解成脂肪酸、甘油和甘油酯。
37.權利要求1的涂層，其中所述涂層體內水解成非炎性組分。
38.權利要求1的涂層，其中涂層包含足以促進體內水解的量的羧酸基團。
39.權利要求1的涂層，其中涂層包含大約50-90%的飽和脂肪酸。
40.權利要求1的涂層，其中涂層包含大約10-50%的不飽和脂肪酸。
41.權利要求1的涂層，其中所述涂層還包含甘油酯。
42.權利要求1的涂層，其中所述涂層還包含甘油酯、甘油、和脂肪醇中的一種或多種， 其中的任一種能夠發生部分交聯。
43.權利要求1的涂層，其中脂肪酸的來源是油。
44.權利要求43的涂層，其中油是魚油、橄欖油、葡萄油、棕櫚油或亞麻籽油。
45.權利要求43的涂層，其中油是魚油。
46.用于衍生醫療裝置用涂層的制劑，所述制劑包含預固化的交聯脂肪酸油，其中所述涂層包含酯交聯和內酯交聯，并且其中制劑的一部分包含預固化的天然油。
47.權利要求46的制劑，其進一步包含治療劑。
48.權利要求46的制劑，其中制劑的粘度為大約1.0XIO5Cps至大約1.0X 107cpso
49.權利要求46的制劑，其中制劑被進一步溶解在有機溶劑中。
50.生產基于脂肪酸的、預固化物衍生的醫療裝置用涂層的方法，其中所述方法包括 根據第一固化條件固化含油起始材料，形成第二材料；將治療劑與第二材料組合，形成第三材料；和固化第三材料，使得產生涂層。
51.權利要求50的方法，其中治療劑與含油材料或有機溶劑組合，然后與第二材料組合O
52.權利要求50的方法，其中第一固化條件和/或總固化持續期限的固化溫度超過治療劑的降解溫度。
53.權利要求50的方法，其中第一固化條件導致在油中明顯形成酯和內酯，以致在第二固化條件期間發生脂肪酸的顯著交聯。
54.權利要求50的方法，其中調節固化溫度和持續期限來定制治療劑的釋放模式。
55.權利要求50的方法，其中將維生素E添加到第二材料中。
56.權利要求50的方法，其中第三材料與有機溶劑組合，并被施加到醫療裝置上，然后固化形成共形涂層。
57.權利要求50的方法，其中第三材料被噴涂至醫療裝置上，然后固化形成涂層。
58.權利要求50的方法，其中含油起始材料是魚油。
59.權利要求50的方法，其中醫療裝置是支架、導管、外科用網片或球囊。
60.通過權利要求50的方法生產的第二材料。
61.權利要求60的第二材料，其中第二材料的粘度為大約1.0X105cps至大約 1. 0X107cpSo
62.通過權利要求50的方法生產的非聚合物涂層。
63.權利要求50的方法，其中治療劑是抗增殖藥。
64.權利要求50的方法，其中治療劑是抗炎劑。
65.權利要求50的方法，其中定制第一固化條件，使得第二材料當被施加到醫療裝置上時，在醫療裝置上提供非共形涂層；和其中定制第二固化條件，使得第三材料當被施加到涂層上時，提供共形涂層。
66.權利要求50的方法，其中第一固化條件的固化時間能夠顯著增加，以便減少為獲得最終涂層想要的機械性質的第二固化條件所需的固化時間。
67.權利要求50的方法，其中第一固化條件的固化時間能夠顯著增加，以便減少為獲得最終涂層想要的機械性質并保護熱敏感性藥物的第二固化條件所需的固化時間。
68.基于脂肪酸的、預固化物衍生的醫療裝置用涂層，其中所述涂層包含疏水性的、 非聚合物的交聯魚油；和治療劑；其中所述涂層能夠經受住16-22psi的壓縮力。
69.基于脂肪酸的、預固化物衍生的醫療裝置涂層，其在體內水解成脂肪酸、甘油和甘油酯。
70.基于脂肪酸的、預固化物衍生的醫療裝置用涂層，其包含非聚合物的、部分交聯的脂肪酸，和治療劑，其中治療劑以使得所述治療劑具有增強的釋放模式的方式被包含在涂層內。
71.用于衍生醫療裝置用涂層的制劑，所述制劑包含非聚合物的、部分交聯的脂肪酸，和治療劑；其中所述涂層包含酯交聯和內酯交聯。
72.基于脂肪酸的、預固化物衍生的醫療裝置用涂層，其包含交聯的脂肪酸油，和治療劑；其中如下制備所述涂層固化含天然油的起始材料以引起一部分脂肪酸交聯；向部分交聯的脂肪酸油添加治療劑以形成治療劑_油組合物；和固化所述治療劑_油組合物以在脂肪酸中弓I起額外的交聯，使得形成涂層。
73.權利要求72的涂層，其中治療劑與含天然油的材料、有機溶劑和/或維生素E組合，然后與部分交聯的脂肪酸油組合。
74.權利要求72的涂層，其中治療劑與維生素E組合，然后與部分交聯的脂肪酸油組合，使得治療劑具有增強的釋放模式。
75.獨立膜，其包含預固化的脂肪酸。
76.權利要求75的獨立膜，其中獨立膜包含大約5-50%的C16脂肪酸。
77.權利要求75的獨立膜，其中獨立膜包含5-25%的C14脂肪酸。
78.權利要求75的獨立膜，其中獨立膜包含5-40%的C16脂肪酸。
79.權利要求75的獨立膜，其還包含維生素E。
80.權利要求75的獨立膜，其中膜是生物吸收型膜。
81.權利要求75的獨立膜，其中膜保持抗粘連性質。
82.權利要求75的獨立膜，其還包含治療劑。
83.權利要求75的獨立膜，其中治療劑是化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、環孢菌素衍生物或雷帕霉素衍生物。
84.權利要求75的獨立膜，其中所述治療劑與脂肪酸化合物組合，然后形成膜，導致所述治療劑散布于整個膜中。
85.獨立膜，其包含交聯的脂肪酸油，和治療劑；其中如下制備獨立膜固化含天然油的起始材料以引起一部分脂肪酸交聯；向部分交聯的脂肪酸油中添加治療劑以形成治療劑_油組合物；和固化所述治療劑_油組合物以在脂肪酸中引起額外的交聯，使得形成獨立膜。
86.基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料，其包含部分交聯的脂肪酸和治療劑，其中所述治療劑按重量計占生物材料組合物的至少40%。
87.權利要求86的基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料，其中所述治療劑按重量計占生物材料組合物的至少50%。
全文摘要
本發明描述了基于脂肪酸的、預固化物衍生的生物材料，制造所述生物材料的方法，和利用它們作為藥物遞送載體的方法。脂肪酸衍生生物材料可以單獨應用或與醫療裝置組合，用于釋放和局部遞送一種或多種治療劑。還提供了形成和定制生物材料的性質的方法和使用所述生物材料治療哺乳動物損傷的方法。
文檔編號A01N43/00GK102307469SQ200980149358
公開日2012年1月4日 申請日期2009年3月17日 優先權日2008年10月10日
發明者保羅·瑪爾塔克斯, 唐輝, 基思·M·福謝, 斯科特·E·科拜耳, 斯蒂夫·A·赫爾維克, 格雷格·梅爾維爾, 西奧多·卡爾沃斯基, 阿利森·蘇利萬 申請人:埃特瑞姆醫療公司