專利名稱：抗癌藥物及將其用于治療惡性黑色素瘤及其它癌癥的制作方法
技術領域：
本發明涉及硒酚化合物和硒酚三氮烯化合物，它們的幾何異構體、立體異構體、構型異構體、晶型、水合物、溶劑和其藥學上可接受的鹽。本發明還涉及一種制備上述硒酚化合物，硒酚三氮烯化合物和其藥學上可接受的混合物的方法。本發明的目的之一是提供硒酚三氮烯化合物，它作為活性成分可以單獨地，也可以與其它藥學上可接受的藥物混合地來預防并治療癌癥及其它血管疾病。本發明所述的化合物也是有效的血管再生抑制劑，所述的化合物可以有效地用在藥物組合物中，用來預防血管再生相關的疾病，包括癌癥和其它血管疾病。這些新型的化合物和混合物可以單獨或與其它藥學上可接受的藥物或賦形劑混合來預防、控制及治療轉移性惡性黑色素瘤和實體腫瘤癌，以及所有其它癌癥，非限制性地包括淋巴瘤，肉瘤和膠質瘤。發明背景黑色素瘤，一種惡性瘤，來自細胞并可形成黑色素，最常出現在身體任何部分的皮膚上和眼睛里，或者少數出現在生殖器，肛門，口腔，或其他位置上。大多發生在成年人中并可能是開始于或來自于色素痣或惡性雀斑。在早期階段，皮膚具有在可很快侵入鄰近組織的真表皮交匯處的細胞增殖的特征。細胞呈現不同的數量和在細胞質中沉積色素；細胞核相對變大及其形狀頻繁怪異，并且細胞核明顯呈嗜酸性；有絲分裂的數量往往很多。黑色素瘤廣泛頻繁的轉移；區域淋巴結，皮膚，肝臟，肺和大腦都有可能被感染。1985年1月，環境保護署(EPA)預測，地球臭氧層(因人類活動預計減少了 10% ) 即來自太空防紫外線(UV)輻射警衛的枯竭，將在全球范圍內導致皮膚癌病例數量的增加 (到2050年時每年將增加兩百萬病例)，包括黑色素瘤。同時，暴露在更高水平的紫外線輻射下還可以促進白內障和免疫系統功能障礙。公共衛生工作的重點是鼓勵人們使用防曬霜，在曝曬高峰的時間內避免戶外活動，進行頻繁的自我皮膚檢查，并當出現不正常現象時去看皮膚科醫師。紫外線輻射對皮膚癌是一個明確的危險因素，尤其暴露可以使某些隱性遺傳特性的密碼子發生，如紅頭發，皮膚白皙。皮膚色素沉積是色素生成細胞即黑色素細胞合成黑色素，黑色粒料通過分配和轉移到相鄰的角化細胞中的結果。人們普遍認為，黑色素在用來吸收因紫外線在細胞質中生成的自由基和作為直接屏蔽紫外線和可見光輻射具有至關重要的作用。紫外線引起的色素沉積(太陽曬黑)需要角化細胞分泌α-黑素刺激激素 (α -MSH)來誘導。α-MSH和其它生物活性肽是阿黑皮素原(POMC)的裂解產物。ρ53腫瘤抑制基因是在癌癥遺傳改變中最常見的目標之一。Ρ53是一個POMC基因的轉錄調控因子， 其翻譯的蛋白質導致黑色素細胞產生黑色素，可防止因紫外線輻射的皮膚癌。觀察到有接近一半的人類腫瘤直接是Ρ53的突變失活。惡性黑色素瘤是一種皮膚癌，尤其是到今天為止，它是最難治療的癌癥之一。
達卡巴嗪(DTIC)是唯一用于治療轉移性惡性黑色素瘤的單劑。此外，與其他淋巴瘤的有效藥物聯合使用時，達卡巴嗪也可作為輔助劑用于霍奇金淋巴瘤的治療。化學藥品 DTIC是5- (3，3- 二甲基-1-三氮)-咪唑-4-羧酰胺，其結構式如下
DTIC(達卡巴嗪)然而，達卡巴嗪需要在體內由肝臟來生物激活作用。甲基中的二甲基三氮基團是通過肝微粒體酶并且尤其是通過細胞色素P450來激活，通過氧化生產羥甲基的結果。因此，氧化二甲基三氮基團的單脫甲基的結果是單甲基三氮烯。該單甲基三氮烯的代謝物， 3-甲基_(三氮烯-1-基)咪唑-4-甲酰胺(MTIC)進一步水解得到5-氨基咪唑-4-甲酰胺(AIC)，其公認為是嘌呤和核酸生物合成被認為是活化烷基類的甲基胼的一個中間產物。 細胞色素P450酶在MTIC的新陳代謝中只起作較小的作用。替莫唑胺也是一種類似的在親核位置DNA甲基化的咪唑四嗪烷化物。一種雙環化合物替莫唑胺是口服生物制劑，親脂性，能自發地轉化為MTIC，并似乎會產生較少的惡心。 06-甲基鳥嘌呤加合物可導致DNA復制時錯配和增加胸苷而不是胞嘧啶來形成新的DNA鏈。 由于優越的體內分布的中樞神經系統(CNS)，替莫唑胺在初期腦腫瘤和CNS轉移中可作為放射致敏劑來用。替莫唑胺在腦轉移患者的放射治療中可改善生活質量。不像達卡巴嗪， 替莫唑胺對肉瘤也具有活性。因此，類似于雙環替莫唑胺的硒衍生物可與用于轉移治療一樣，用在肉瘤的放射治療中來起主要控制。替莫唑胺是一種耐受性好，具有溫和的副作用放射增敏劑。替莫唑胺和依立替康的組合對于一些癌癥更加有效。作者帕爾特V. J.等人，臨床.細胞，2000年，6，4154-4157中報告說，他們實驗證實了在尤文氏肉瘤和DSRCT的病情復發中具有高的響應率甚至高于那些報告。替莫唑胺加依立替康的組合比標準環磷酰胺控制方案具有更少的免疫抑制。這可能在尤文肉瘤中特別重要，因為作者德.安古洛，G.等人，兒科研究.血液學.腫瘤學，2007，四，48-52中表明，淋巴細胞恢復(即在化療的第一個周期后的第15天，淋巴細胞的絕對數> 500)明顯高于相關尤文氏肉瘤中的生存。替莫唑胺或達卡巴嗪也與其他藥物包括吉西他濱和阿霉素脂質體等藥物組合。DTIC從血液中消失具有第一個半衰期為19分鐘和末端半衰期為5小時的兩個階段。在腎和肝功能障礙的患者，半衰期分別延長至55分鐘和7. 2小時。在6小時內尿液中平均累積排泄未變化的DTIC 是注射劑量的40%。DTIC是受腎小管分泌，而不是腎小球過濾。在治療濃度方面，DTIC對人類血漿蛋白沒有明顯的限制。在人體中，DTIC被廣泛地分解。除不變的DTIC外，AIC是一個DTIC主要代謝產物并在尿中排出。雖然對DTIC確切作用機理尚不清楚，現已提出三個假設1.作為模擬嘌呤來抑制DNA合成作用
2.作為一種烷化劑3.與巰基(SH)相互作用因此，在體內MTIC反應生成物的細胞毒性參與生產正離子甲基的作用生機理認為主要是由于DNA烷基化。烷基化(甲基化)主要發生在鳥嘌呤的06和N7的位置上。另外，DTIC在其新陳代謝到單甲基三氮烯類似物之前，最初被氧化成單羥甲基類似物并最終成為一種醛。單甲基三氮烯類似物在其醛形式被氧化成單脫甲基類似物之前， 是環形的環狀化合物(如式1所示)，它干擾雙螺旋DNA結構和癌細胞復制塊。式1 汰卡巴嗪作用的牛機理
權利要求
1.一種通式(I)所示的化合物或其一種藥學可接受的鹽
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物選自a)4-b)3-c)3-d)3-e)3-f)3-g)3-h)3-i)3-j)3_ k)3-甲氨基)二氮烯基]-5-甲基硒酚-2-甲酰胺；.甲氨基) .甲氨基) .甲氨基) .甲氨基) .甲氨基) .甲氨基) .甲氨基) .甲氨基) .甲氨基) .甲氨基)氮烯基 氮烯基 氮烯基 氮烯基 氮烯基 氮烯基 氮烯基 氮烯基 氮烯基 氮烯基硒酚-2，5-二甲酰胺；-5-苯基硒酚-2-二甲酰胺；-5-(叔丁基)硒酚-2- 二甲酰胺；-4，5，6，7-四氫苯并[l，2-b]硒酚-2-二甲酰胺硒酚[2，3-b]吡啶-2- 二甲酰胺；-5-苯基硒酚-2-羧酸；-5-(叔丁基)硒酚-2-羧酸；-4,5,6,7-四氫苯并[l，2-b]硒酚-2-羧酸；硒酚[2，3-b]吡啶-2-羧酸；和-5-(叔丁基)硒酚-2-腈。
3. —種通式(II)所示的化合物或其一種藥學可接受的鹽
4.如權利要求3所述的化合物，其特征在于所述的化合物選自a)3-甲基-6-苯基硒酚[3，2-d]l，2，3-三嗪-4-酮;b)6-叔丁基-3-甲基硒酚[3，2-d]l，2，3-三嗪-4-酮;c)3-甲基-6，7，8，9-四氫苯并[l，2-b]l，2，3-三嗪[4，5_d]硒酚 _4_ 酮;d)3-甲基-1，2，3-三嗪[4，，5，-5,4]硒酚[2，3_b]吡啶_4_ 酮；和e)3-甲基苯[b]l，2，3-三嗪[4,5-d]硒酚_4_酮。
5.一種藥物組合物，其特征在于至少含有一種如權利要求1所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其還含有藥學可接受的賦形物、藥學可接受的稀釋劑和藥學可接受的載體中的至少一種。
6.一種藥物組合物，其特征在于至少含有一種如權利要求3所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其還含有藥學可接受的賦形物、藥學可接受的稀釋劑和藥學可接受的載體中的至少一種。
7.—種如權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于至少還含有一種通式(II)所示的化合物或其一種藥學可接受的鹽R6和R7是
8.—種藥物組合物，其特征在于至少含有一種如權利要求1所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其還含有至少一種化療劑，并含有藥學可接受的賦形物、藥學可接受的稀釋劑和藥學可接受的載體中的至少一種。
9.如權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于其至少還含有一種化療劑。
10.如權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于其至少還含有一種化療劑。
11.如權利要求8所述的組合物，其特征在于所述的化療劑選自5-氟尿嘧啶，6-梅爾卡托嘌呤，放線菌素，阿霉素，氨魯米特，阿那曲唑，貝伐單抗，博來霉素，卡波鉬，放線菌素 C，卡培他濱，順鉬，氯膦酸，環磷酸酰胺，放射菌素D，多西他奇，阿霉素，表柔比星，依托泊苷，依西美坦，氟尿嘧啶，氟羚甲基睪丸素，弗隆，亞葉酸鈣，甲地孕酮，醋酸甲地孕酮，甲氨蝶呤，絲裂霉素，米托蒽醌，紫杉醇，氨羥二磷酸二鈉，潑尼松，三苯氧胺，曲妥單抗，三胺硫磷，長春堿，長春新堿，長春瑞濱，它們藥學可接受的鹽及它們的混合物。
12.如權利要求9所述的組合物，其特征在于所述的化療劑選自5-氟尿嘧啶，6-梅爾卡托嘌呤，放線菌素，阿霉素，氨魯米特，阿那曲唑，貝伐單抗，博來霉素，卡波鉬，放線菌素 C，卡培他濱，順鉬，氯膦酸，環磷酸酰胺，放射菌素D，多西他奇，阿霉素，表柔比星，依托泊苷，依西美坦，氟尿嘧啶，氟羚甲基睪丸素，弗隆，亞葉酸鈣，甲地孕酮，醋酸甲地孕酮，甲氨蝶呤，絲裂霉素，米托蒽醌，紫杉醇，氨羥二磷酸二鈉，潑尼松，三苯氧胺，曲妥單抗，三胺硫磷，長春堿，長春新堿，長春瑞濱，它們藥學可接受的鹽及它們的混合物。
13.如權利要求10所述的組合物，其特征在于所述的化療劑選自5-氟尿嘧啶，6-梅爾卡托嘌呤，放線菌素，阿霉素，氨魯米特，阿那曲唑，貝伐單抗，博來霉素，卡波鉬，放線菌素C，卡培他濱，順鉬，氯膦酸，環磷酸酰胺，放射菌素D，多西他奇，阿霉素，表柔比星，依托泊苷，依西美坦，氟尿嘧啶，氟羚甲基睪丸素，弗隆，亞葉酸鈣，甲地孕酮，醋酸甲地孕酮，甲氨蝶呤，絲裂霉素，米托蒽醌，紫杉醇，氨羥二磷酸二鈉，潑尼松，三苯氧胺，曲妥單抗，三胺硫磷，長春堿，長春新堿，長春瑞濱，它們藥學可接受的鹽及它們的混合物。
14.一種藥物組合物，其特征在于至少含有一種如權利要求1所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其還含有至少一種生物反應改性劑，并含有藥學可接受的賦形物、藥學可接受的稀釋劑和藥學可接受的載體中的至少一種。
15.如權利要求9所述的組合物，其特征在于還含有至少一種生物反應改性劑。
16.如權利要求10所述的組合物，其特征在于還含有至少一種生物反應改性劑。
17.如權利要求14所述的組合物，其特征在于所述的生物反應改性劑選自單克隆抗體，干擾素，白細胞介素，集落刺激因子和TNF-α受體阻滯劑藥物。
18.如權利要求15所述的組合物，其特征在于所述的生物反應改性劑選自單克隆抗體，干擾素，白細胞介素，集落刺激因子和TNF-α受體阻滯劑藥物。
19.如權利要求16所述的組合物，其特征在于所述的生物反應改性劑選自單克隆抗體，干擾素，白細胞介素，集落刺激因子和TNF-α受體阻滯劑藥物。
20.一種根據需要治療恒溫動物所患的癌癥，癌癥相關疾病及其它血管疾病的方法，其特征在于所述的方法包括用至少一種權利要求1所述的化合物的一個有效治療量向所述的恒溫動物給藥。
21.一種根據需要治療恒溫動物所患的癌癥，癌癥相關疾病及其它血管疾病的方法，其特征在于所述的方法包括用至少一種權利要求3所述化合物的一個有效治療量向所述的恒溫動物給藥，其中所述的化合物是單獨給藥或者與一種通式(I)所示的化合物混合在一起給藥通式(I)
22. 一種根據需要治療恒溫動物所患的癌癥，癌癥相關疾病及其它血管疾病的方法，其特征在于所述的方法包括用一種組合物給藥；所述的組合物含有至少一種通式(I)所示的化合物或其藥學可接受的鹽，藥學可接受的賦形物、藥學可接受的稀釋劑和藥學可接受的載體中的至少一種，至少一種化療劑和至少一種生物反應改性劑
23. 一種根據需要治療恒溫動物所患的癌癥，癌癥相關疾病及其它血管疾病的方法，其特征在于所述的方法包括用一種組合物給藥；所述的組合物含有至少一種通式(II)所示的化合物或其藥學可接受的鹽，藥學可接受的賦形物、藥學可接受的稀釋劑和藥學可接受的載體中的至少一種，如權利要求22所述的通式(I)所示的化合物、其藥學可接受的鹽及化療劑中的至少一種，和至少一種生物反應改性劑
24.一種治療恒溫動物所患癌癥的方法，其特征在于所述的方法包括用至少一種權利要求1所述的化合物或其藥學可接受的鹽進行給藥，所述的給藥作為療法中的一個手段， 所述的療法選自抗血管再生療法，化學療法，細胞因子療法，放射療法，基因療法，激素療法，手術療法，生物療法或它們組合的一種療法。
25.一種治療恒溫動物所患癌癥的方法，其特征在于所述的方法包括用至少一種權利要求3所述的化合物或其藥學可接受的鹽進行給藥，所述的給藥作為療法中的一個手段， 所述的療法選自抗血管再生療法，化學療法，細胞因子療法，放射療法，基因療法，激素療法，手術療法，生物療法或它們組合的一種療法。
26.一種治療恒溫動物所患癌癥的方法，其特征在于所述的方法包括用至少一種權利要求22所述的組合物進行給藥，所述的給藥作為療法中的一個手段，所述的療法選自抗血管再生療法，化學療法，細胞因子療法，放射療法，基因療法，激素療法，手術療法，生物療法或它們組合的一種療法。
27.一種治療恒溫動物所患癌癥的方法，其特征在于所述的方法包括用至少一種權利要求23所述的組合物進行給藥，所述的給藥作為療法中的一個手段，所述的療法選自抗血管再生療法，化學療法，細胞因子療法，放射療法，基因療法，激素療法，手術療法，生物療法或它們組合的一種療法。
28.如權利要求20所述的一種治療恒溫動物的方法，其特征在于所述的恒溫動物患有一種癌癥疾病，該疾病選自轉移性惡性黑色素瘤，淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)，肉瘤，腦腫瘤，中樞神經系統(CNS)轉移，神經膠質瘤，癌，乳腺癌，前列腺癌，肺癌(小細胞和非小細胞)，結腸癌，胰腺癌，頭部和頸部癌癥以及口咽部鱗狀細胞癌。
29.如權利要求21所述的一種治療恒溫動物的方法，其特征在于所述的恒溫動物患有一種癌癥疾病，該疾病選自轉移性惡性黑色素瘤，淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)，肉瘤，腦腫瘤，中樞神經系統(CNS)轉移，神經膠質瘤，癌，乳腺癌，前列腺癌，肺癌(小細胞和非小細胞)，結腸癌，胰腺癌，頭部和頸部癌癥以及口咽部鱗狀細胞癌。
30.如權利要求22所述的一種治療恒溫動物的方法，其特征在于所述的恒溫動物患有一種癌癥疾病，該疾病選自轉移性惡性黑色素瘤，淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)，肉瘤，腦腫瘤，中樞神經系統(CNS)轉移，神經膠質瘤，癌，乳腺癌，前列腺癌，肺癌(小細胞和非小細胞)，結腸癌，胰腺癌，頭部和頸部癌癥以及口咽部鱗狀細胞癌。
31.如權利要求23所述的一種治療恒溫動物的方法，其特征在于所述的恒溫動物患有一種癌癥疾病，該疾病選自轉移性惡性黑色素瘤，淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)，肉瘤，腦腫瘤，中樞神經系統(CNQ轉移，神經膠質瘤，癌，乳腺癌，前列腺癌，肺癌(小細胞和非小細胞)，結腸癌，胰腺癌，頭部和頸部癌癥以及口咽部鱗狀細胞癌。
32.如權利要求20所述的一種治療癌癥的方法，其特征在于一種癌癥細胞是源自一種器官或身體的一部分，所述的器官或身體的部分選自腦、肺、腎上腺、腦垂體、乳房、前列腺、胰腺、卵巢、胃腸道、腎、肝、脾、睪丸、子宮頸、食管的上、中、下段。
33.如權利要求21所述的一種治療癌癥的方法，其特征在于一種癌癥細胞是源自一種器官或身體的一部分，所述的器官或身體的部分選自腦、肺、腎上腺、腦垂體、乳房、前列腺、 胰腺、卵巢、胃腸道、腎、肝、脾、睪丸、子宮頸、食管的上、中、下段。
34.如權利要求22所述的一種治療癌癥的方法，其特征在于一種癌癥細胞是源自一種器官或身體的一部分，所述的器官或身體的部分選自腦、肺、腎上腺、腦垂體、乳房、前列腺、 胰腺、卵巢、胃腸道、腎、肝、脾、睪丸、子宮頸、食管的上、中、下段。
35.如權利要求23所述的一種治療癌癥的方法，其特征在于一種癌癥細胞是源自一種器官或身體的一部分，所述的器官或身體的部分選自腦、肺、腎上腺、腦垂體、乳房、前列腺、 胰腺、卵巢、胃腸道、腎、肝、脾、睪丸、子宮頸、食管的上、中、下段。
36.如權利要求20所述的一種治療癌癥的方法，其特征在于所述的給藥途徑選自腹腔 (IP)，靜脈(IV)，口服(PO)，肌肉(IM)，皮內(IC)，皮層內(ID)，子宮內和直腸內。
37.如權利要求21所述的一種治療癌癥的方法，其特征在于所述的給藥途徑選自腹腔 (IP)，靜脈(IV)，口服(PO)，肌肉(IM)，皮內(IC)，皮層內(ID)，子宮內和直腸內。
38.如權利要求22所述的一種治療癌癥的方法，其特征在于所述的給藥途徑選自腹腔 (IP)，靜脈(IV)，口服(PO)，肌肉(IM)，皮內(IC)，皮層內(ID)，子宮內和直腸內。
39.如權利要求23所述的一種治療癌癥的方法，其特征在于所述的給藥途徑選自腹腔 (IP)，靜脈(IV)，口服(PO)，肌肉(IM)，皮內(IC)，皮層內(ID)，子宮內和直腸內。
40.一種治療癌癥的方法，其特征在于所述的方法包括使用如權利要求20所述的化合物通過一個輸送系統向所述的恒溫動物給藥，所述的輸送系統選自以脂質體為基礎的，以高分子表面活性劑為基礎，可生物降解嵌段共聚物，微膠囊和納米粒子。
41.如權利要求21所述的一種治療癌癥的方法，其特征在于所述的方法包括使用如權利要求20所述的化合物通過一個輸送系統向所述的恒溫動物給藥，所述的輸送系統選自以脂質體為基礎的，以高分子表面活性劑為基礎，可生物降解嵌段共聚物，微膠囊和納米粒子。
42.如權利要求22所述的一種治療癌癥的方法，其特征在于所述的方法包括使用如權利要求20所述的化合物通過一個輸送系統向所述的恒溫動物給藥，所述的輸送系統選自以脂質體為基礎的，以高分子表面活性劑為基礎，可生物降解嵌段共聚物，微膠囊和納米粒子。
43.如權利要求23所述的一種治療癌癥的方法，其特征在于所述的方法包括使用如權利要求20所述的化合物通過一個輸送系統向所述的恒溫動物給藥，所述的輸送系統選自以脂質體為基礎的，以高分子表面活性劑為基礎，可生物降解嵌段共聚物，微膠囊和納米粒子。
44.一種根據需要為恒溫動物治療癌癥及其它血管疾病的方法，其特征在于所述的方法包括使用下述化合物中的至少一種的一個有效治療量向所述的恒溫動物給藥a)4-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-甲基硒酚-2-甲酰胺；b)3- [(二甲氨基)二氮烯基]硒酚-2，5- 二甲酰胺；c)3- [(二甲氨基)二氮烯基]-5-苯基硒酚-2- 二甲酰胺；d)3-[(二甲氨基)二氮烯基]-5-(叔丁基)硒酚-2-二甲酰胺；e)3_-[(二二甲氨基)二氮烯基]-4，5，6，7-四氫苯并[l，2-b]硒酚-2-二甲酰胺；f)3--[(二二甲氨基)二氮烯基]硒酚[2，3-b]吡啶-2- 二甲酰胺；g)3--[(二二甲氨基)二氮烯基]-5-苯基硒酚-2-羧酸；h)3--[(二二甲氨基)二氮烯基]-5-(叔丁基)硒酚-2-羧酸；i)3--[(二二甲氨基)二氮烯基]-4，5，6，7-四氫苯并[1,2-b]硒酚-2-羧酸；j)3_-[(二二甲氨基)二氮烯基]硒酚[2，3-b]吡啶-2-羧酸；和k)3--[(二二甲氨基)二氮烯基]-5-(叔丁基)硒酚-2-腈。1)3-甲基-6-苯基硒酚[3，2-d]l，2，3-三嗪-4-酮; m) 6-叔丁基-3-甲基硒酚[3，2-d]l，2，3-三嗪-4-酮; η) 3-甲基-6，7，8，9-四氫苯并[1，2_b] 1，2，3-三嗪[4，5_d]硒酚 _4_ 酮; 0)3-甲基-1，2，3-三嗪[4，，5，-5,4]硒酚[2，3_b]吡啶 _4_ 酮；和 ρ) 3-甲基苯[b]l，2，3-三嗪[4,5-d]硒酚-4-酮。
45.一種根據需要為恒溫動物治療癌癥及其它血管疾病的方法，其特征在于所述的方法包括向所述的恒溫動物給藥，一種組合物含有至少一種權利要求44所述的化合物或其藥學可接受的鹽的一個治療有效量，還含有藥學可接受的賦形物、藥學可接受的稀釋劑和藥學可接受的載體中的至少一種，還含有至少一種化療劑，還含有至少一種生物反應改性劑。
46.一種使用如權利要求20所述的化合物的方法，其特征在于將所述化合物作為藥物制劑按需向恒溫動物使用。
47.一種使用如權利要求21所述的化合物的方法，其特征在于將所述化合物作為藥物制劑按需向恒溫動物使用。
全文摘要
將硒酚三氮烯類似物，它們的組合物，互變異構體，立體異構體，多晶型，水合物，溶劑和藥學可接受的鹽及其混合物用于治療轉移性惡性黑色素瘤及其它癌癥。所述的硒酚三氮烯類似物具有通式(I)或(II)其中如說明書所述地取代R1、R2、R3、R6和R7。這些化合物能夠治療的其它癌癥非限制性地包括惡性黑色素瘤，白血病，淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)，肉瘤(尤文氏肉瘤)，腦腫瘤，中樞神經系統(CNS)的轉移，腦膠質瘤，如乳房癌等癌癥，前列腺癌，肺癌(小細胞和非小細胞)癌，結腸癌癌，胰腺癌，頭頸部腫瘤及口咽部鱗狀細胞癌。
文檔編號A01N31/00GK102438449SQ201080016304
公開日2012年5月2日 申請日期2010年4月26日 優先權日2009年4月27日
發明者G·R·古卡拉吉, K·布湖帕瑟拉吉, K·森古卜他, R·R·古卡拉吉, S·卡斯娜, T·吉拉考提, V·K·R·R·古卡拉吉, V·K·R·阿魯瑞, V·索門帕利 申請人:卡斯娜萊拉伊諾制藥私人有限公司