專利名稱：親代謝性谷氨酸受體增強劑在減少尼古丁依賴中的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及谷氨酸受體增強劑及其在治療中的用途。更具體地，本發明涉及谷氨酸受體增強劑在減少尼古丁的使用、減少吸煙或咀嚼煙草的沖動和誘導停止吸煙中的用途。
背景技術：
谷氨酸是中樞神經系統中主要的興奮性神經遞質，對兩種主要類型的受體，即親離子性受體和親代謝性受體。親代謝性谷氨酸受體為G蛋白偶聯受體，其調節對谷氨酸的突觸后應答(postsynaptic responses)以及谷氨酸、GABA和5-HT的突觸前釋放 (presynaptic release) 0已經鑒定出八種亞型的親代謝性谷氨酸受體，并將其分為第I組 (mGluRl 和 mGluR5)、第 II 組(mGluR2 和 mGluR3)和第 III 組(mGluR4、mGluR6、mGluR7 和 mGluR8)的受體。第II組的mGluR(mGluR2和mGluR3)通過Gi/o偶聯從而抑制腺苷酸環化酶 (adenylate cyclase)并主要牽涉在谷氨酸和GABA的釋放的突觸前抑制中。mGlur2受體表達于大腦皮層的離散區域(包括前扣帶(anterior cingulate)和前額眶區(prefrontal orbital area)；邊緣前腦(limbic forebrain)(包括杏仁核(amygdala)禾口海馬))中；以及較少程度地表達于腹側被蓋區(VTA)和伏核(NAc)中。mGlurR3的表達通常更加多樣化， mGluR3也表達于神經膠質中，mGluR3被認為在神經膠質中起到調節谷氨酸釋放以及γ-氨基丁酸能神經元的作用。mGlur2受體位于神經元末梢的突觸外位點，在此mGlur2受體起到自身受體的作用，從而在高谷氨酸條件(hyper-glutamatergic conditions)下抑制谷氨酸的釋放。谷氨酸被認為在尼古丁獎賞(reward)和吸煙復發(relapse to smoking)的調節中發揮主要作用。尼古丁增加遍及腦獎賞回路(brain reward circuits)的谷氨酸介導的傳遞。例如，尼古丁活化位于谷氨酸能神經元末梢的興奮性nACh受體，所述谷氨酸能神經元從腦干(LDT/PPT)突出至VTA中的中腦邊緣多巴胺(DA)神經元上。DA神經元又突出至NAc的殼。在大鼠中，尼古丁的自服用增加DA在NAc的殼中的釋放并且已經顯示的是，非選擇性的mGlur2/3受體激動劑優先減少DA在NAc的殼中的釋放，而mGlur2/3的阻斷增加了在NAc殼中的DA。非選擇性mGlur2/3激動劑也在大鼠中減少了尼古丁的自服用 (self-administration)、尼古丁獎賞以及線索誘導的尋找尼古丁的行為的恢復原狀(復發)，同時并不顯著性的加重與尼古丁戒斷有關的腦獎賞缺陷。
發明內容
mGlur2 (mGluR2PAMs)的正性變構調節劑在遠離mGlur2受體上的谷氨酸結合位點的位點發揮作用并增強對谷氨酸結合位點的活化。因此，這樣的試劑僅在升高的突觸外谷氨酸水平的條件下降低谷氨酸的作用。因此，我們認為本申請描述的mGlur2 PAM將會與內源性谷氨酸協調一致發揮作用從而減少多巴胺在NAc的殼中的釋放并減少尼古丁自服用，同時并不顯著性的加重與尼古丁戒斷有關的腦獎賞缺陷。進一步認為，在人體中，mGlur2 PAMs將會發揮作用從而減弱對尼古丁的谷氨酸應答、減少煙草的使用、減少尼古丁獎賞和對香煙的消費，以及減輕對吸煙線索(smoking cues)和吸煙經過(smoking lapses)的谷氨酸應答，同時不妨礙正常的谷氨酸能傳遞或加重尼古丁戒斷癥狀(nicotine withdrawal symptoms)。因此，構思了減少尼古丁的使用或減輕尼古丁戒斷癥狀的方法，包括向有此需要的受試者給藥治療有效量的mGluR2 PAM。更具體地，構思了以下方法，其中mGluR2 PAM為選自下述的化合物7_甲基-5- (3-哌嗪-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2- (4-三氟甲氧基芐基)-2，3- 二氫異吲哚-1-酮；2-(4-氯-芐基)-5-[3-(2，5-二氮雜-二環[2. 2. 1]庚 _2_ 基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-7-甲基_2，3-二氫-異吲哚-1-酮；2-(4-氯-芐基)-7-甲基-5-[3_(3-甲基-哌嗪基甲基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-2，3-二氫-異吲哚-1-酮；2-(4-氯-芐基)-7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基 _[1，2，4]噁二唑 _5_ 基)_2， 3-二氫-異吲哚-1-酮；2-(4-氯-芐基)-7-甲基-5-[342-甲基-哌嗪基甲基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-2，3-二氫-異吲哚-1-酮；2-(4-氯-芐基)-7-甲基-5-[342-甲基-哌嗪基甲基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-2，3-二氫-異吲哚-1-酮；7-氯-5-(5-哌嗪-1-基甲基_[1，2，4]噁二唑_3_基)_2_ (4_三氟甲氧基芐基)-2，3-二氫異吲哚-1-酮；7-氯-2-(4-氯芐基)-5-(5-哌嗪-1-基甲基 _[1，2，4]噁二唑 _3_ 基)_2，3_ 二氫異吲哚-1-酮；7-甲基-5-(5-哌嗪-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑_3_基)_2_ (4_三氟甲氧基芐基)-2，3-二氫異吲哚-1-酮；2- (4-氯芐基)-7-甲基-5- (5-哌嗪-1 -基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，3- 二氫異吲哚-1-酮；5-[5-(2，5-二氮雜-二環[2. 2. 1]庚 _2_基甲基)-[1，2，4]噁二唑 _3_ 基]_7_ 甲基-2- (4-三氟甲氧基芐基)_2，3- 二氫異吲哚-1-酮；2-[⑶-1-(4-氯-苯基)_乙基]-7-甲基-5-(5-哌嗪-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，3- 二氫-異吲哚-1-酮；2-[⑶-1-(4-氯-苯基)_ 乙基]-5-{5-[(lS，4S)-l_(2，5-二氮雜-二環[2. 2. 1] 庚-2-基)甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-7-甲基_2，3-二氫-異吲哚-1-酮；2-(4-氯-芐基)-7-甲基-5-[542-甲基-哌嗪基甲基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，3-二氫異吲哚-1-酮；2-(4-氯-芐基)-7-甲基甲基-哌嗪基甲基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，3-二氫異吲哚-1-酮；2-(4-氯-芐基)-7-甲基-5-[5_(3-甲基-哌嗪基甲基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，3-二氫異吲哚-1-酮；7-氯-5-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基甲基)_[1，2，4]噁二唑 _3_ 基]_2_ (4_ 三氟甲氧基芐基)-2，3- 二氫異吲哚-1-酮；7-甲基-5-[5-(1-哌嗪-1-基-乙基)_[1，2，4]噁二唑_3_基]_2_ (4_三氟甲氧基-芐基)-2，3- 二氫-異吲哚-1-酮；2-(4-氯-芐基)-7-甲基-5-[5-(l-哌嗪基-乙基)_[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2，3- 二氫-異吲哚-1-酮，或2-[ (S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-7-甲基 _5_[5-(1-哌嗪基-乙基)_[1，2， 4]噁二唑-3-基]-2，3- 二氫-異吲哚-1-酮，或任何前述化合物的可藥用鹽、活性代謝物、 中間體或衍生物、水合物或溶劑合物。仍更具體地，構思了當試圖減少受試者對煙草的依賴時，通過對受試者使用本申請所描述的化合物以減少吸煙、減少咀嚼煙草并通常減輕尼古丁戒斷癥狀的經歷的方法。構思了用于本申請所描述的方法的藥物組合物，包括本申請所描述的化合物至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。也構思了本申請所描述的化合物或這樣的化合物的可藥用鹽、活性代謝物、中間體或衍生物、水合物或溶劑合物，其可以用作藥物。本申請所描述的化合物或這樣的化合物的可藥用鹽、活性代謝物、中間體或衍生物、水合物或溶劑合物可用于制備用于減輕尼古丁戒斷癥狀或減少煙草使用的藥物。實施例mGluR2 PAMs 所構思的mGlur2PAMs和其活性代謝物、中間體或衍生物用于減弱對尼古丁的應答、減少尼古丁獎賞和對香煙的消耗，描述于公開的國際專利申請W02006020879、 W02007021309、W02007095024, W02007115077、W02008100715 和 W02008130853 中，或美國公開專利申請 US20070021606A1、US20090069340A1、US20070032469A1、US20080227794A1、 US20070275966A1、US20080125431A1、US20080306088A1 和 US20080306077A1 中，其整體內容引入本申請中作為參考。盡管描述于前面提到的任何專利申請中的任何mGlur2 PAM將會減輕對吸煙線索和吸煙過失的谷氨酸應答，同時不妨礙正常的谷氨酸能傳遞或加重尼古丁戒斷癥狀，并將會促進停止吸煙，然而特別構思了選自下述的化合物7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑_5_基)_2_ (4_三氟甲氧基芐基)-2，3-二氫異吲哚-1-酮；2-(4-氯-芐基)-5-[3-(2，5-二氮雜-二環[2. 2. 1]庚 _2_ 基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-7-甲基_2，3-二氫-異吲哚-1-酮；2-(4-氯-芐基)-7-甲基-5-[3_(3-甲基-哌嗪基甲基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-2，3-二氫-異吲哚-1-酮；2-(4-氯-芐基)-7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基 _[1，2，4]噁二唑 _5_ 基)_2， 3-二氫-異吲哚-1-酮；2-(4-氯-芐基)-7-甲基-5-[342-甲基-哌嗪基甲基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-2，3- 二氫-異吲哚-1-酮，
2-(4-氯-芐基)-7-甲基-5-[342-甲基-哌嗪基甲基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-2，3-二氫-異吲哚-1-酮；7-氯-5-(5-哌嗪-1-基甲基_[1，2，4]噁二唑_3_基)_2_(4_三氟甲氧基芐基)-2，3-二氫異吲哚-1-酮；7-氯-2-(4-氯芐基)-5-(5-哌嗪-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑 _3_ 基)_2，3_ 二氫異吲哚-1-酮；7-甲基-5-(5-哌嗪-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑_3_基)_2_ (4_三氟甲氧基芐基)-2，3-二氫異吲哚-1-酮；2- (4-氯芐基)-7-甲基-5- (5-哌嗪-1 -基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，3- 二氫異吲哚-1-酮；5-[5-(2，5-二氮雜-二環[2.2. 1]庚 _2_基甲基)-[1，2，4]噁二唑 _3_ 基]_7_ 甲基-2- (4-三氟甲氧基芐基)_2，3- 二氫異吲哚-1-酮；2-[⑶-1-(4-氯-苯基)_乙基]-7-甲基-5-(5-哌嗪-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，3- 二氫-異吲哚-1-酮；2-[⑶-1-(4-氯-苯基)_ 乙基]-5-{5-[(lS，4S)-l_(2，5-二氮雜-二環[2. 2. 1] 庚-2-基)甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-7-甲基_2，3-二氫-異吲哚-1-酮；2-(4-氯-芐基)-7-甲基-5-[542-甲基-哌嗪基甲基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，3-二氫異吲哚-1-酮；2-(4-氯-芐基)-7-甲基甲基-哌嗪基甲基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，3-二氫異吲哚-1-酮；2-(4-氯-芐基)-7-甲基-5-[5_(3-甲基-哌嗪基甲基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，3-二氫異吲哚-1-酮；7-氯-5-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-[1，2，4]噁二唑 _3_ 基]_2_ (4_ 三氟甲氧基芐基)-2，3- 二氫異吲哚-1-酮；7-甲基-5-[5-(1-哌嗪-1-基-乙基)_[1，2，4]噁二唑_3_基]_2_ (4_三氟甲氧基-芐基)-2，3- 二氫-異吲哚-1-酮；2-(4-氯-芐基)-7-甲基-5-[5-(l-哌嗪基-乙基)_[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2，3- 二氫-異吲哚-1-酮，或2-[⑶-1-G-氯-苯基)-乙基]-7-甲基-5-[5-(1-哌嗪基-乙基)_[1，2， 4]噁二唑-3-基]-2，3- 二氫-異吲哚-1-酮，或描述于US20080306088A1或US20080306077A1中的任何上述化合物的可藥用鹽、活性代謝物、中間體、衍生物、水合物或溶劑合物將會因此具有具體的實用性。功效mGlur2PAMs的有效性可通過以下方法來評價，例如通過隨機法、雙盲法、雙模擬法、安慰劑對照法和活性劑對照法、平行組、在健康、尋找治療的男性和女性成年吸煙者中進行的人體實驗室研究。評價有效性的其它方法將會為本領域的技術人員所知曉。有效性可通過以下方式來說明，例如，通過戒煙、通過吸煙復發前延長的期間或通過主觀的減輕戒斷癥狀和煙癮(例如通過明尼蘇達州尼古丁戒斷量表(修訂版) (Minnesota Nicotine Withdrawal kale-Revised)和對吸煙沖動的 QSU 簡短調查問卷(QSU-Brief Questionnaire on smoking urges)進行評估的)。其它效果可用于評價有效性，例如使用正性和負性情緒量表測量的正性和負性情緒；使用流調中心用抑郁量表評估的抑郁癥狀；使用施皮爾貝格爾狀態-特質焦慮量表，或利用1)評價向突出的線索的注意力偏倚的視覺探針任務，和2、測量對體內吸煙與中性刺激相比作出反應而產生的主觀煙癮的線索反應性任務的線索反應性評估的焦慮水平。有效劑量盡管認為治療有效劑量將會取決于所治療的受試者以及這樣的劑量在實際中可由本領域的技術人員來確定，通常認為從約1微克至約40微克的本申請所描述的 mGluR2PAM的劑量包括治療有效劑量。更具體地，認為從約1毫克至約20毫克的本申請所描述的mGluR2PAM的劑量包括
治療有效劑量。通常，合適的給藥方案，每次給藥mGluR2 PAM的劑量以及每種活性試劑給藥之間的特定間隔將會取決于所治療的受試者、進行給藥的特定活性試劑以及尼古丁使用或所進行治療的病癥的本質及嚴重度。更具體地，認為本申請所描述的mGluR2 PAM的劑量將會每日給藥一次。通常，mGluR2PAM的劑量將會以含有至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑的組合物的形式給藥。組合物組合物意圖包括mGluR2PAM或可藥用鹽與可藥用載體，以及任選其他成分的制齊U。為制備藥物組合物，惰性、可藥用載體可以為固體或液體。例如，可以通過本領域已知的方法將組合物被制成以下形式，例如片劑、膠囊劑、水或油溶液、混懸劑、乳劑、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、鼻腔噴霧劑、栓劑、細分粉末或氣霧劑或用于呼吸的噴霧劑(nebulisers)，以及用于胃腸外使用的(包括靜脈內、肌內或輸注)無菌水或油溶液或混懸劑或無菌乳劑。液體形式的組合物包括溶液、混懸劑和乳劑。可以提及活性化合物的無菌水或水-丙二醇溶液作為適合于胃腸外給藥的液體制劑的實例。液體組合物也可以被制成于含水聚乙二醇溶液中的溶液。用于口服給藥的含水溶液可以通過將活性成分溶解于水中并根據所需加入合適的著色劑、調味劑、穩定劑和增稠劑來制備。用于口服使用的水混懸液可以通過將細分的活性成分分散于水以及粘性材料諸如天然合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及其它藥物制劑領域已知的懸浮劑中來制備。固體形式的組合物包括散劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁膠囊劑和栓劑。固體載體可以為一種或多種也可起稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑作用的物質；其也可以為包衣材料。在散劑中，載體可以為細分固體，其與細分活性成分形成混合物。在片劑中，活性成分以合適的比例與具有必要的粘合性質的載體混合并壓制成所需的形狀和尺寸。為制備栓劑組合物，首先將低熔點蠟諸如脂肪酸甘油酯和可可豆脂的混合物熔化，并將活性成分通過例如攪拌的方式分散于其中。然后將熔化的均質混合物注入方便尺寸的模具中并使其冷卻和固化。合適的載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可豆脂等等。術語組合物也意圖包括mGluR2 PAM活性成分與作為載體的包衣材料的制劑，所述載體提供其中活性成分(具有或不具有其它載體)被載體(因此與活性成分有關)所包封的膠囊。類似地，也包括扁膠囊劑。藥物組合物可以為單位計量的形式。在這樣的形式中，組合物被分成含有合適的量的活性成分的單位劑量。單位計量的形式可以為包裝制劑，所述包裝含有分離的量的制齊U，例如，盒裝片劑、膠囊劑和在管形瓶(vials)和安瓿中的散劑。單位計量的形式也可以為膠囊劑、扁膠囊劑或片劑自身，或其可以為適當數量的任意這些包裝的形式。制備劑型的方法披露于例如 Remington' s Pharmaceutical ScienceS, Mack Publishing Company, Easton，賓夕凡尼亞州，第15版，1975中。組合物可以被制成用于任何合適的途徑和方式給藥的形式。可藥用載體或稀釋劑包括用于適合于口服、直腸、經鼻、局部(包括含服和舌下)、陰道或胃腸外(包括皮下、肌內、靜脈內、皮內、鞘內、硬腦膜外、腹膜內、胸內、腦室內以及通過注射至關節中)給藥的制劑的那些。制劑可以方便地以單位劑量的形式提供并可以通過任何藥物領域已知的方法來制備。
權利要求
1.減少尼古丁的使用或減輕尼古丁戒斷癥狀的方法，包括向有此需要的受試者給藥治療有效量的mGluR2 PAM。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述mGluR2PAM為選自下述的化合物7-甲基-5- (3-哌嗪-1 -基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2- (4-三氟甲氧基芐基)_2， 3-二氫異吲哚-1-酮；2-(4-氯-芐基)-5-[3-(2，5_ 二氮雜-二環[2. 2. 1]庚-2-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-7-甲基_2，3-二氫-異吲哚-1-酮；2-(4-氯-芐基)-7-甲基-5-[3-(3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2，3-二氫-異吲哚-1-酮；2- (4-氯-芐基)-7-甲基-5- (3-哌嗪-1 -基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2，3- 二氫-異吲哚-1-酮；2-(4-氯-芐基)-7-甲基-5-[342-甲基-哌嗪-1-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2，3-二氫-異吲哚-1-酮；2-(4-氯-芐基)-7-甲基-5-[342-甲基-哌嗪-1-基甲基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-2，3- 二氫-異吲哚-1-酮；7-氯-5- (5-哌嗪-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2- (4-三氟甲氧基芐基)-2， 3-二氫異吲哚-1-酮；7-氯-2- (4-氯芐基)-5- (5-哌嗪-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)_2，3- 二氫異吲哚-ι-酮；7-甲基-5- (5-哌嗪-1 -基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2- (4-三氟甲氧基芐基)_2， 3-二氫異吲哚-1-酮；2-(4-氯芐基)-7-甲基-5-(5-哌嗪-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)_2，3_ 二氫異吲哚-1-酮；5-[5-(2，5_ 二氮雜-二環[2. 2. 1]庚-2-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-7-甲基-2- (4-三氟甲氧基芐基)_2，3- 二氫異吲哚-1-酮；2-[(S)-l-(4-氯-苯基)-乙基]-7-甲基-5-(5-哌嗪-1-基甲基_[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，3- 二氫-異吲哚-1-酮；2-[⑶-1-(4-氯-苯基)-乙基]-5-{5-[(lS，4S)-l-(2，5-二氮雜-二環[2. 2. 1] 庚-2-基)甲基]_[1，2，4]噁二唑-3-基}-7_甲基_2，3-二氫-異吲哚-1-酮；2-(4-氯-芐基)-7-甲基-5-[542-甲基-哌嗪-1-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，3-二氫異吲哚-1-酮；2-(4-氯-芐基)-7-甲基-5-[542-甲基-哌嗪-1-基甲基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，3-二氫異吲哚-1-酮；2-(4-氯-芐基)-7-甲基-5-[5-(3-甲基-哌嗪-1-基甲基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，3-二氫異吲哚-1-酮；7-氯-5- [5- (3，3- 二甲基-哌嗪-1-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2- (4-三氟甲氧基芐基)-2，3- 二氫異吲哚-1-酮；7-甲基-5- [5- (1 -哌嗪-1 -基-乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2- (4-三氟甲氧基-節基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮；2- (4-氯-芐基)-7-甲基-5- [5- (1-哌嗪-1-基-乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2， 3-二氫-異吲哚-1-酮，或2-[⑶-1-G-氯-苯基)-乙基]-7-甲基-5-[5-(1-哌嗪-1-基-乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，3- 二氫-異吲哚-1-酮，或任何前述化合物的可藥用鹽、水合物或溶劑合物。
3.如權利要求所述的方法1或2，其用于減少吸煙。
4.如權利要求所述的方法1或2，其用于減少咀嚼煙草。
5.如權利要求1或2所述的方法，用于減輕尼古丁戒斷癥狀。
6.藥物組合物，包括如權利要求2所述的化合物以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
7.如權利要求2所述的化合物，其用作藥物。
8.如權利要求2所述的化合物在制備用于減輕尼古丁戒斷癥狀或減少煙草使用的藥物中的用途。
全文摘要
本發明披露了使用谷氨酸受體增強劑來減少尼古丁的使用、減少吸煙或咀嚼煙草的沖動或誘導停止吸煙的方法。
文檔編號A01N43/40GK102548407SQ201080027137
公開日2012年7月4日 申請日期2010年6月16日 優先權日2009年6月19日
發明者J.弗雷 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司