專利名稱：一種三嗪化合物及其在控制雞球蟲病中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及化合物及化合物的應用，特別是一種新的三嗪化合物及在控制雞球蟲病中的應用，以及該化合物的合成方法。
背景技術：
雞球蟲病由一種或幾種雞艾美耳球蟲引起的以腸道病變為主的細胞內寄生蟲病， 是一種具有高度傳染性的寄生蟲病，它可導致雞生長速率和飼料轉化率的降低、肉蛋品質下降。嚴重時引起雞只死亡。據統計，雞的球蟲病發生率為50 70%，爆發死亡率達20 30%，全世界每年因雞球蟲病造成的經濟損失達50億美元。我國是養雞大國，占世界總養雞量的10%，每年由雞球蟲病造成的直接和間接經濟損失在30億人民幣以上。目前，球蟲活疫苗、亞單位疫苗及重組疫苗的開發與應用雖取得了一定效果，但球蟲病的預防和治療仍以藥物為主。抗球蟲藥物的開發對于減輕雞球蟲病的危害、減少和挽回養雞業的損失，確保養雞業的發展起到了至關重要的作用。然而，一種抗球蟲藥物的長期使用而導致的耐藥性一直困擾著獸醫臨床。特別是在養雞業，球蟲產生的耐藥性更普遍，對使用時間長的藥物問題更突出，球蟲耐藥性問題已成為養雞業抗球蟲的頭號大敵。研究表明，在中國廣東地區，58%的蟲株僅對一種抗球蟲藥物敏感，有14%的蟲株對所有藥物都不敏感。由此可見球蟲的耐藥性的確已非常普遍，能夠選擇的有效治療藥物的余地已經越來越小，這也是很多地區球蟲病難以控制的主要原因。 由于缺乏新型抗球蟲藥物，臨床上不得不采用穿梭用藥、輪換用藥等方法避免耐藥性的進一步加劇。這也嚴重制約養雞業的發展，獸醫臨床上急需更新換代、高效、低毒的抗球蟲藥物出現。三嗪類抗球蟲藥物，是目前活性最高的化學合成抗寄生蟲藥物，已在全世界被廣泛應用，三嗪類的良好抗球蟲效果值得繼續深入研究。在三嗪類抗球蟲藥物中，最具有代表性的藥物是地克珠利(Diclazuril)和妥曲珠利(Toltrazuril)。但是，經過近20年作為飼料添加劑的使用，這類藥物普遍都產生了耐藥性。目前，多種雞球蟲對三嗪類抗球蟲藥地克珠利(趙其平等.安徽兩個雞場球蟲的抗藥性試驗.安徽農業科學，2010,38 (21):11142-11432)和妥曲珠利(王慧珍等.四種常用抗球蟲藥對雞球蟲病的治療效果觀察.中國家禽，31( ) :55-56)產生了一定的耐藥， 因此限制了其在臨床上的應用。可喜的是，這類藥物的高抗球蟲活性以及藥物間無交叉耐藥性(如地克珠利和妥曲珠利并無交叉耐藥性)，為進一步利用這類藥物開發新藥提供了空間。在應用方面，地克珠利主要用于球蟲病的預防；也可用于治療，但容易產生耐藥性；妥曲珠利的使用濃度較大(有效濃度大于等于25mg/kg)，主要用于球蟲病的治療，同樣易產生耐藥性。在理化性質方面，地克珠利在水、乙醇等常用溶劑中幾乎不溶(中國獸藥典委員會編，中華人民共和國獸藥典2005版一部，中國農業出版社，2006:68;姚偉民等，地克珠利飲水劑的研制與開發，畜禽業，1999,4:21-22 ；歐陽艷等，地克珠利納米乳劑的研制及質量考察，黑龍江畜牧獸醫，2007,11 92-93)；妥曲珠利在大部份溶劑如乙醇中也幾乎不溶； 這些三嗪類化合物的特點大大增加了制劑制備的難度和使用過程中的不便。
發明內容
本發明的目的是提供一種新三嗪類化合物和該化合物的制備方法以及其應用，當本發明的化合物用于預防和治療雞球蟲時，與現有技術中的已知化合物相比，表現出既具預防又具治療雞球蟲病的作用；其濃度在0.5 20 mg/kg即具有良好的抗雞球蟲活性。其脂溶性適當，能溶于在制劑制備中允許廣泛使用的乙醇、乙酸乙酯等常用溶劑中，有利于其制劑的制備。本發明的目的是這樣實現的 一種三嗪化合物，該化合物具有下式結構
權利要求
1. 一種三嗪化合物，其特征在于該化合物具有下式結構⑴。
2. —種權利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于所述化合物的合成路線是由式 (II )化合物或其酚鈉鹽與式(III)化合物在堿性試劑和有溶劑或無溶劑條件下通過威廉森合成法縮合制備而成；
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于該方法具體步驟如下將式(II)化合物或其酚鈉鹽、式(III)化合物和堿性試劑在有溶劑或無溶劑條件下，120 130°C反應 5 10小時，降至室溫后，反應液傾入水中，用稀酸調至pH值為3，析出淡黃色固體，過濾， 水洗，得到式(I)化合物；其中式(II )化合物或其酚鈉鹽與式(III)及堿性試劑的摩爾比為 1 1. 1 2. 7 1 1. 1。
4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于所述稀酸為稀硫酸或稀鹽酸，質量濃度為 10%，所述溶劑的量為式(II )化合物或其酚鈉鹽質量的0 10倍。
5.一種權利要求1所述式(I)化合物的應用，其特征在于該化合物在預防或治療雞球蟲病藥物中的應用。
6.根據權利要求5所述的應用，其特征在于將所述式(I)化合物制成口服溶液添加至飲水中，以飲水的形式施用，其中式(I)化合物在飲水中的質量含量為0. 5 20mg/kg。
7.根據權利要求5所述的應用，其特征在于將所述式(I)化合物作為飼料添加劑制備成預混劑添加至飼料中或直接將式(I)化合物添加至飼料中施用，其中式(I)化合物在飼料中的質量含量為0. 5 20mg/kg。
全文摘要
本發明公開了一種式(I)化合物及該化合物在防治雞球蟲病中的應用，式(I)化合物由式(Ⅱ)化合物或其酚鈉鹽與式(Ⅲ)化合物在堿性條件下縮合制備而得，其中式(Ⅲ)化合物中取代基x為鹵素。本發明的式(I)化合物既具預防又具治療雞球蟲病的作用，其濃度在0.5～20mg/kg即具有良好的抗雞球蟲活性。
文檔編號A23K1/16GK102285930SQ20111023081
公開日2011年12月21日 申請日期2011年8月12日 優先權日2011年8月12日
發明者孟新宇, 張麗芳, 張可煜, 王米, 王霄旸, 薛飛群, 裘敏琪, 費陳忠, 鄭文麗, 韓春周 申請人:中國農業科學院上海獸醫研究所