本申請要求2014年6月04日提交的美國臨時申請序列號62/007,578、2014年8月26日提交的美國臨時申請序列號62/042,068、2015年2月03日提交的美國臨時申請序列號62/111,303的優先權，所述申請各自的完整內容以引用的方式并入本文。
發明領域
本公開大體上涉及5-溴-3,6-二氯水楊酸化合物、5-溴-3,6-二氯水楊醛化合物、用于制備5-溴-3,6-二氯水楊酸化合物的方法、用于制備5-溴-3,6-二氯水楊醛化合物的方法、用于制備3,6-二氯水楊酸化合物的方法、以及采用此類化合物作為除草劑麥草畏的制備中的中間體的方法。
發明背景
3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸(其常用名也稱為麥草畏)為一種高效且商業上重要的除草劑，它適用于控制各種各樣不需要的植物，包括農業雜草。制備麥草畏的便利且經濟的方法因此具有重要的商業意義。
在文獻中已報道了許多用于制備麥草畏的合成路徑。一種報道的路徑通過2,5-二氯苯酚中間體來進行，如以下方案1所述：
方案1
參見，例如，美國專利4,161,611。
另一種報道的路徑通過4-溴-3,6-二氯-2-(羥甲基)苯酚中間體或(3-溴-2,5-二氯-6-甲氧基-苯基)甲醇中間體來進行，如以下方案2所示的：
方案2
參見，例如，美國專利3,928,432。
其他報道的路徑采用起始材料，或者通過中間體進行，所述中間體諸如2,5-二氯苯酚(參見，例如，美國專利號4,232,172)；2,5-二氯-4-溴苯酚(參見，例如，美國專利號3,728,403)；1,2,4-三氯苯(參見，例如，美國專利號3,013,054),2,3,6-三氯苯甲酸(參見，例如，美國專利號3,444,192)；或者2,6-二氯苯甲腈(參見，例如，Romanowski等，Prezem.Chem.54(1),第26-31頁(1975))。
然而，與目前已知的方法相比，本公開的方法在麥草畏大規模生產中提供關于以下的一個或多個優點：成本和/或起始材料的可用性、生產量和/或所需加工步驟(諸如危險加工步驟和/或分離/純化步驟)、設備要求(諸如高壓和溫度反應器)、反應條件、反應時間、產率、能量消耗、資本成本等。
發明簡述
本公開涉及5-溴-3,6-二氯水楊酸化合物、5-溴-3,6-二氯水楊醛化合物、3,6-二氯水楊酸化合物、用于制備此類化合物的方法、以及用于將此類化合物轉化成麥草畏的方法。
在一方面，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(III)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(II)的化合物：
或其鹽與氯化劑在酸性反應介質中接觸以提供式(III)化合物或鹽；
其中R1為氫或C1-6-烷基；并且R2為氫或C1-6-烷基。
在另一個實施方案中，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(III)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(I)的化合物：
或其鹽與溴化劑在包含硫酸的酸性反應介質中接觸以提供結構對應于式(II)的化合物：
或其鹽；
在沒有首先從反應介質分離式(II)化合物或鹽的情況下，使式(II)化合物或鹽與第一氯化劑接觸以提供結構對應于式(VI)的化合物：
或其鹽；以及
使式(VI)化合物或鹽與第二氯化劑接觸以提供式(III)化合物或鹽；
其中：
R1為氫或C1-6-烷基；
R2為氫或C1-6-烷基；并且
第一氯化劑和第二氯化劑可以是相同或不同的。
在另一方面，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(III)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
在沒有首先從反應介質分離式(II)化合物或鹽的情況下，使結構對應于式(II)的化合物：
或其鹽與第一氯化劑接觸以提供結構對應于式(VI)的化合物：
或其鹽；
在式(VI)化合物或鹽形成后改變酸性反應介質以提供包含發煙硫酸的酸性反應介質；以及在沒有首先從反應介質分離式(VI)化合物或鹽的情況下，使式(VI)化合物或鹽與第二氯化劑接觸以提供式(III)化合物；其中R1為氫或C1-6-烷基；并且R2為氫或C1-6-烷基；并且第一氯化劑和第二氯化劑可以是相同或不同的。
在另一方面，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(V)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(II)的化合物：
或其鹽與氯化劑在酸性反應介質中接觸以提供式(III)化合物或鹽：
或其鹽；
對式(III)化合物或鹽進行選擇性脫溴以提供結構對應于式(IV)的化合物：
或其鹽；以及
當R1不是甲基并且/或者R2不是氫時，將式(IV)化合物或鹽轉化成式(V)化合物或鹽；
其中R1為氫或C1-6-烷基；并且R2為氫或C1-6-烷基。
在另一方面，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(V)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(III-1)的化合物：
或其鹽與甲基化劑接觸以提供結構對應于式(III-2)的化合物：
或其鹽；
對式(III-2)化合物或鹽進行選擇性脫溴以提供結構對應于式(IV-2)的化合物：
或其鹽；以及
使式(IV-2)化合物或鹽皂化以提供式(V)化合物或鹽。
在另一方面，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(IV-1)的化合物：
或其鹽，所述方法包括使結構對應于式(X)的化合物：
或其鹽與氧化劑接觸以提供式(VI-1)化合物或鹽：其中R1為氫或C1-6-烷基。
在另一方面，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(IV-1)的化合物或其鹽的方法，所述方法包括使結構對應于式(VII-1)的化合物：
或其鹽與第一氯化劑接觸以提供結構對應于式(VIII-1)的化合物：
或其鹽；
使式(VIII-1)化合物或鹽與第二氯化劑接觸以提供結構對應于式(IX-1)的化合物：
或其鹽；
使式(IX-1)化合物或鹽與脫溴劑接觸以提供結構對應于式(X-1)的化合物：
或其鹽；以及
使式(X-1)化合物或鹽與氧化劑接觸以提供結構對應于式(IV-1)的化合物或其鹽。
在另一方面，本公開涉及一種結構對應于式(III)的化合物：
或其鹽，其中R1為氫或C1-6-烷基；并且R2為氫或C1-6-烷基。
在另一方面，本公開涉及一種結構對應于式(IX)的化合物：
或其鹽，其中R1為氫或C1-6-烷基。
發明詳述
此書面說明使用實施例公開本發明，包括最佳模式，并且還使得本領域任何技術人員均能實踐本發明，包括制備和使用任何公開的鹽、物質或組合物、以及進行任何公開的方法或過程。本發明的專利范圍由權利要求書界定，并且可包括對于本領域技術人員而言可發生的其他實施例。如果此類其他實施例具有并未不同于權利要求書的文字語言的元素或者它們包括等效元素，則它們意圖處于權利要求書的范圍內。
I.定義
如此部分和整個公開中使用的章節標題并不意圖是限制性的。
在敘述一個數值范圍時，所述范圍內的每個中間數值均以相同精確度涵蓋在內。例如，對于6至9的范圍，除6和9之外還包括數值7和8，并且對于范圍6.0至7.0，還明確包括數值6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、以及7.0。以相同方式，所有敘述的比率也均包括屬于更寬比率內的所有子比率。
除非上下文中另外明確指明，否則單數形式“一個/一種(a/an)”和“所述(the)”包括復數個指示物。
術語“約”通常是指本領域普通技術人員認為等效于所引用值(即具有相同功能或結果)的數值范圍。在許多情況下，術語“約”可包括四舍五入到最近的有效數字的數值。
除非上下文另外要求，否則術語“包括(comprise/comprises/comprising)”基于以下清楚的理解來使用：它們應被解釋為包含性的，而非排他性的，并且申請人應旨在如此理解構成本申請(包括以下權利要求書)的這些詞語中的每一個。
縮寫“BCSA”是指5-溴-3-氯水楊酸(也稱為5-溴-3-氯-2-羥基苯甲酸)。
縮寫“BDCSA”是指5-溴-3,6-二氯水楊酸(也稱為3-溴-2,5-二氯-6-羥基苯甲酸)。
縮寫“3-Br-SA”是指3-溴水楊酸(也稱為3-溴-2-羥基苯甲酸)。
縮寫“5-Br-SA”是指5-溴水楊酸(也稱為5-溴-2-羥基苯甲酸)。
縮寫“3,5-Br2-SA”是指3,5-二溴水楊酸(也稱為3,5-二溴-2-羥基苯甲酸)。
縮寫“DBCSA”是指3,5-二溴-6-氯水楊酸(也稱為3,5-二溴-2-氯-6-羥基苯甲酸)。
縮寫“HCl”是指鹽酸。
縮寫“SA”是指水楊酸。
縮寫“TCICA”是指三氯異氰脲酸。
II.5-鹵代-3,6-二氯水楊酸化合物的制備(BDCSA方法1)
在一個實施方案中，本公開部分涉及用于將5-溴水楊酸化合物轉化成對應的5-溴-3,6-二氯水楊酸化合物的方法。所制備的5-溴-3,6-二氯水楊酸化合物可用作麥草畏生產中的中間體。具體地說，本公開涉及用于將5-溴水楊酸轉化成5-溴-3,6-二氯水楊酸的方法。
在一個有利的實施方案中，將水楊酸(相對便宜且容易獲得的材料)用作起始材料，以制備5-溴水楊酸，然后轉化成5-溴-3,6-二氯水楊酸。在其他實施例中，5-溴水楊酸可由作為水楊酸烷基化類似物的起始材料制備。以下方案3說明了一種用于制備麥草畏的代表性路徑，所述路徑以水楊酸起始材料開始并且通過5-溴-3,6-二氯水楊酸中間體進行。
方案3
盡管在整個本申請中主要說明使用5-溴-3,6-二氯水楊酸，但是本申請中公開的所述方法可以用于由對應5-溴水楊酸化合物合成其他5-溴-3,6-二氯水楊酸化合物。因此，在一個實施方案中，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(III)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(II)的化合物：
或其鹽與氯化劑在酸性反應介質中接觸以提供式(III)化合物或鹽：其中R1為氫或C1-6-烷基；并且R2為氫或C1-6-烷基。
在式(II)化合物或鹽和式(III)化合物或鹽的某些實施方案中，R1為氫、甲基或乙基；并且R2為氫、甲基或乙基。在另一方面，R1為氫或甲基；并且R2為氫或甲基。在另一方面，R1和R2各自為氫(即，式(II)化合物為5-溴水楊酸并且式(III)化合物為5-溴-3,6-二氯水楊酸)并且式(II)和式(III)化合物的結構分別對應于式(II-1)和式(III-1)：
在另一方面，R1和R2各自為甲基。在另一方面，R1和R2之一為氫；并且R1和R2中的另一個為甲基。
A.氯化劑
與式(II)化合物或鹽接觸的氯化劑通常是在可適用方法條件下適合于根據所公開的方法實現式(II)化合物或鹽的氯化的一種化合物。在一個實施方案中，所述氯化劑選自由以下組成的組：氯氣、三氯異氰脲酸、1,3-二氯乙內酰脲、N-氯代琥珀酰亞胺、以及一氯化碘。在一方面，氯化劑選自由氯氣和三氯異氰脲酸組成的組。在另一方面，氯化劑為三氯異氰脲酸。在另一方面，氯化劑為氯氣。使用氯氣作為氯化劑相對于其他氯化劑而言可為有利的。在其他優點中，氯氣為相對便宜的試劑并且通常減少或消除在其他其他氯化劑時生成的廢棄副產物(例如，當使用三氯異氰脲酸作為氯化劑時產生三聚氰酸)。
B.反應介質
反應介質通常為適用于在可適用方法條件下根據所公開的方法用氯化劑氯化式(II)化合物或鹽的酸性反應介質。在一個實施方案中，所述反應介質包含一種或多種選自由以下組成的組的酸：硫酸、氯磺酸和發煙硫酸。在一方面，所述反應介質包含小于約5重量％的水。在另一方面，所述反應介質包含小于約2重量％的水。在另一方面，所述反應介質是基本上無水的。反應介質可在引入氯化劑之前以任何適合的方式制備。
在一個實施方案中，反應介質包含硫酸。在一方面，反應介質包含至少約95重量％的硫酸。在另一方面，反應介質包含至少約96重量％的硫酸。在另一方面，反應介質包含至少約97重量％的硫酸。在另一方面，反應介質包含至少約98重量％的硫酸。在又一方面，反應介質包含至少約99重量％的硫酸。
在一個實施方案中，反應介質包含發煙硫酸。反應介質通常將含有足以使反應介質在可適用方法條件下維持液體狀態的量的發煙硫酸。參見，例如，Ashar,N.G.,A Practical Guide to the Manufacture of Sulfuric Acid,Oleums,and Sulfonating Agents,Springer International Publishing AG(2013)的部分4.2.2(第37頁)和部分12.3.1(第113頁)。
在一方面，反應介質包含至少約5重量％的發煙硫酸。在另一方面，反應介質包含至少約10重量％的發煙硫酸。在另一方面，反應介質包含至少約15重量％的發煙硫酸。在另一方面，反應介質包含至少約20重量％的發煙硫酸。在另一方面，反應介質包含至少約25重量％的發煙硫酸。在另一方面，反應介質包含至少約50重量％的發煙硫酸。在另一方面，反應介質包含至少約60重量％的發煙硫酸。在另一方面，反應介質包含約5重量％的發煙硫酸至約70重量％的發煙硫酸。在另一方面，反應介質包含約10重量％的發煙硫酸至約50重量％的發煙硫酸。在另一方面，反應介質包含約15重量％的發煙硫酸至約40重量％的發煙硫酸。在另一方面，反應介質包含約20重量％的發煙硫酸至約40重量％的發煙硫酸。在另一方面，反應介質包含約20重量％的發煙硫酸至約30重量％的發煙硫酸。在另一方面，反應介質包含約50重量％的發煙硫酸至約80重量％的發煙硫酸。在另一方面，反應介質包含約60重量％的發煙硫酸至約70重量％的發煙硫酸。如本申請中進一步說明，介質中所需的發煙硫酸濃度可例如通過將足量三氧化硫和/或發煙硫酸加入到濃硫酸介質中來實現(例如，將足量65重量％發煙硫酸加入到含有95重量％硫酸的介質以提供含有25重量％發煙硫酸的介質)。
C.催化劑
在一個實施方案中，反應介質還包含催化劑。在一方面，催化劑為碘(I2)或一氯化碘(“ICl”)。在另一方面，所述催化劑為碘。在另一方面，所述催化劑為一氯化碘。碘在室溫下為固體，而一氯化碘在室溫下為液體。由于碘和一氯化碘在氯化反應中提供類似的催化結果，所以在兩種催化劑之間的選擇可取決于需要固體催化劑還是液體催化劑。
D.反應化學計量法
氯化反應需要氯化劑中2.0當量的活性氯的化學計量，以將式(II)化合物或鹽轉化為式(III)化合物或鹽。盡管更小量或更大量的氯化劑可用于氯化反應中，但是化學計量用量或化學計量過量的活性氯例如至少約2.0活性氯當量的氯化劑通常提供更好的式(II)化合物或鹽到式(III)化合物或鹽的轉化。當使用相對昂貴的氯化劑諸如三氯異氰脲酸時，化學計量過量的活性氯通常比在相對便宜的氯化劑諸如氯氣的情況下更嚴密地控制。因此，在一個實施方案中，使式(II)化合物或鹽與約2.0至約8.0活性氯當量的氯化劑接觸。在一方面，使式(II)化合物或鹽與約2.0至約6.0活性氯當量的氯化劑接觸。在另一方面，使式(II)化合物或鹽與約2.0至約4.0活性氯當量的氯化劑接觸。在另一方面，使式(II)化合物或鹽與約2.0至約3.0活性氯當量的氯化劑接觸。在另一方面，使式(II)化合物或鹽與約2.0至約2.4活性氯當量的氯化劑接觸。在另一方面，使式(II)化合物或鹽與約2.0至約2.2活性氯當量的氯化劑接觸。
當氯化劑為氯氣時，氯氣可例如通過噴射器或鼓泡器等來引入到反應介質中。在一方面，氯氣以基本上恒定的進料速率引入到反應介質中。在另一方面，氯氣以一個進料速率引入到反應介質中并且持續足以將至少約60％式(II)化合物或鹽轉化成式(III)化合物或鹽的時間段。在另一方面，在頂部回收未反應的氯氣并且將其再循環到反應介質中。在反應期間使用的氯氣的量可通過在反應之前和之后稱量氯氣罐來測量。在另一方面，使式(II)化合物或鹽與至少約2.0當量的氯氣接觸。因此，在一個實施方案中，使式(II)化合物或鹽與約2.0至約10.0當量的氯化氣體接觸。在另一個實施方案中，使式(II)化合物或鹽與約2.0至約6.0當量的氯氣接觸。在另一個實施方案中，使式(II)化合物或鹽與約2.0至約4.0當量的氯氣接觸。
在一些實施方案中，在催化量的催化劑存在下使式(II)化合物或鹽與氯化劑接觸。在一方面，在催化量的碘或一氯化碘存在下使式(II)化合物或鹽與氯化劑接觸。在另一方面，碘或一氯化碘的催化量為相對于式(II)化合物或鹽約0.0001當量至約0.1當量。在另一方面，碘或一氯化碘的催化量為相對于式(II)化合物或鹽約0.0005當量至約0.1當量。在另一方面，碘或一氯化碘的催化量為相對于式(II)化合物或鹽約0.001當量至約0.1當量。在另一方面，碘或一氯化碘的催化量為相對于式(II)化合物或鹽約0.005當量至約0.1當量。
在氯化反應開始前，式(II)化合物可作為單一填料引入到反應介質中。可選地，在氯化反應過程中，一些或全部式(II)化合物可例如作為連續進料流或以一次或多次大量添加的形式引入到反應介質中。通常，引入到反應介質中的式(II)化合物或鹽的總量為每升反應介質約0.05摩爾至約4.0摩爾。在一方面，引入到反應介質中的式(II)化合物或鹽的總量為每升反應介質約0.1摩爾至約3.0摩爾。在另一方面，引入到反應介質中的式(II)化合物或鹽的總量為每升反應介質約1.0摩爾至約2.5摩爾。在另一方面，引入到反應介質中的式(II)化合物或鹽的總量為每升反應介質約0.1摩爾至約2.0摩爾。在另一方面，引入到反應介質中的式(II)化合物或鹽的總量為每升反應介質約0.4摩爾至約1.5摩爾。
在某些實施方案中，例如，式(II)化合物或鹽在包含發煙硫酸的反應介質中的濃度(即，有效負荷)可通過維持適當摩爾比率的游離三氧化硫與式(II)化合物或鹽來增加，同時具有可接受的結果。適合的摩爾比率通常將為至少約4.0或更大。在一方面，反應介質包含至少25％發煙硫酸和每升約1.5摩爾至約3.0摩爾的式(II)化合物或鹽。在另一方面，反應介質包含至少25％發煙硫酸和每升約2.0摩爾至約3.0摩爾的式(II)化合物或鹽。在另一方面，反應介質包含至少25％發煙硫酸和每升約2.25摩爾的式(II)化合物或鹽。當增加式(II)化合物或鹽的濃度時，反應所需要的硫酸和發煙硫酸的總體積以對應方式減少，這可為大規模生產中的潛在優點并且還節約了成本。另外，在這些實施方案中，更高的式(II)化合物或鹽的濃度還似乎允許相對于其中反應介質包含約20％發煙硫酸和每升約1.5摩爾的式(II)化合物或鹽的實施方案減少所需要的催化劑的量。
E.反應條件
通常，在接觸步驟期間，反應介質維持在約0℃至約100℃的溫度下。在一方面，在接觸步驟期間，反應介質維持在約0℃至約60℃的溫度下。在另一方面，在接觸步驟期間，反應介質維持在約5℃至約35℃的溫度下。
本公開的改進的方法提供式(II)化合物或鹽到式(III)化合物或鹽的適合轉化。在一個實施方案中，式(II)化合物或鹽到式(III)化合物或鹽的轉化百分比為至少約60％。在一方面，式(II)化合物或鹽到式(III)化合物或鹽的轉化百分比為至少約65％。在另一方面，式(II)化合物或鹽到式(III)化合物或鹽的轉化百分比為至少約70％。
F.說明性實施方案：氯氣
在一個代表性實施方案中，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(III-1)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(II-1)的化合物：
或其鹽與氯氣在包含發煙硫酸的酸性反應介質中接觸以提供式(III-1)化合物或鹽(即，在式(II)和式(III)化合物中R1為氫；并且R2為氫)。
在另一個實施方案中：
引入到反應介質中的式(II-1)化合物或鹽的總量為每升反應介質約0.05摩爾至約4.0摩爾；
使式(II-1)化合物或鹽與至少約2.0當量的氯氣接觸；并且
所述反應介質包含約5重量％的發煙硫酸至約70重量％的發煙硫酸。
在另一個實施方案中：
引入到反應介質中的式(II-1)化合物或鹽的總量為每升反應介質約0.1摩爾至約3.0摩爾；
使式(II-1)化合物或鹽與至少約2.0當量的氯氣接觸；并且
所述反應介質包含約10重量％的發煙硫酸至約70重量％的發煙硫酸。
在另一個實施方案中：
引入到反應介質中的式(II-1)化合物或鹽的總量為每升反應介質約1.0摩爾至約2.5摩爾；
使式(II-1)化合物或鹽與至少約2.0當量的氯氣接觸；并且
所述反應介質包含約15重量％的發煙硫酸至約40重量％的發煙硫酸。
在另一個實施方案中：
引入到反應介質中的式(II-1)化合物或鹽的總量為每升反應介質約0.1摩爾至約2.0摩爾；
使式(II-1)化合物或鹽與至少約2.0當量的氯氣接觸；并且
所述反應介質包含約20重量％的發煙硫酸至約40重量％的發煙硫酸。
在另一個實施方案中：
引入到反應介質中的式(II-1)化合物或鹽的總量為每升反應介質約0.4摩爾至約1.5摩爾；
使式(II-1)化合物或鹽與至少約2.0當量的氯氣接觸；并且
所述反應介質包含約20重量％的發煙硫酸至約30重量％的發煙硫酸。
在另一個實施方案中：
引入到反應介質中的式(II-1)化合物或鹽的總量為每升反應介質約1.5摩爾至約3.0摩爾；
使式(II-1)化合物或鹽與至少約2.0當量的氯氣接觸；并且
所述反應介質包含約25重量％的發煙硫酸至約80重量％的發煙硫酸。
在另一個實施方案中：
引入到反應介質中的式(II-1)化合物或鹽的總量為每升反應介質約2.0摩爾至約3.0摩爾；
使式(II-1)化合物或鹽與至少約2.0當量的氯氣接觸；并且
所述反應介質包含約25重量％的發煙硫酸至約40重量％的發煙硫酸。
在每個以上實施方案中，氯氣的當量可通過在頂部回收未反應的氯氣并將其再循環回到反應介質中來控制。因此，在一個實施方案中，使式(II-1)化合物或鹽與約2.0至約10.0當量的氯化氣體接觸。在另一個實施方案中，使式(II-1)化合物或鹽與約2.0至約6.0當量的氯氣接觸。在另一個實施方案中，使式(II-1)化合物或鹽與約2.0至約4.0當量的氯氣接觸。
在每個以上實施方案中，反應介質可進一步包含催化劑諸如碘或一氯化碘。在一方面，使式(II-1)化合物或鹽與氯氣在相對于式(II-1)化合物或鹽約0.0001當量至約0.1當量的碘存在下接觸。在另一方面，使式(II-1)化合物或鹽與氯氣在相對于式(II-1)化合物或鹽約0.0005當量至約0.1當量存在下接觸。在另一方面，使式(II-1)化合物或鹽與氯氣在相對于式(II-1)化合物或鹽約0.001當量至約0.1當量的碘存在下接觸。在另一方面，使式(II-1)化合物或鹽與氯氣在相對于式(II-1)化合物或鹽約0.005當量至約0.1當量的碘存在下接觸。
G.說明性實施方案：三氯異氰尿酸
在一個代表性實施方案中，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(III-1)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(II-1)的化合物：
或其鹽與三氯異氰尿酸在包含發煙硫酸的酸性反應介質中接觸以提供式(III-1)化合物或鹽(即，在式(II)和式(III)化合物中R1為氫；并且R2為氫)。
一個三氯異氰脲酸分子可在氯化反應中提供多至三個活性氯類(例如，Cl+)。本文所述的當量為三氯異氰脲酸的活性氯當量(即，1.0當量的三氯異氰脲酸等于約3.0活性氯當量)。
因此，在另一個實施方案中：
引入到反應介質中的式(II-1)化合物或鹽的量的總量為每升反應介質約0.05摩爾至約4.0摩爾；
使式(II-1)化合物或鹽與約2.0至約8.0活性氯當量的三氯異氰脲酸接觸；并且
所述反應介質包含約5重量％的發煙硫酸至約70重量％的發煙硫酸。
在另一個實施方案中：
引入到反應介質中的式(II-1)化合物或鹽的總量為每升反應介質約0.1摩爾至約3.0摩爾；
使式(II-1)化合物或鹽與約2.0至約6.0活性氯當量的三氯異氰脲酸接觸；并且
所述反應介質包含約10重量％的發煙硫酸至約70重量％的發煙硫酸。
在另一個實施方案中：
引入到反應介質中的式(II-1)化合物或鹽的總量為每升反應介質約1.0摩爾至約2.5摩爾；
使式(II-1)化合物或鹽與約2.0至約4.0活性氯當量的三氯異氰脲酸接觸；并且
所述反應介質包含約15重量％的發煙硫酸至約40重量％的發煙硫酸。
在另一個實施方案中：
引入到反應介質中的式(II-1)化合物或鹽的總量為每升反應介質約0.1摩爾至約2.0摩爾；
使式(II-1)化合物或鹽與約2.0至約3.0活性氯當量的三氯異氰脲酸接觸；并且
所述反應介質包含約20重量％的發煙硫酸至約40重量％的發煙硫酸。
在另一個實施方案中：
引入到反應介質中的式(II-1)化合物或鹽的總量為每升反應介質約0.4摩爾至約1.5摩爾；
使式(II-1)化合物或鹽與約2.0至約2.4活性氯當量的三氯異氰脲酸接觸；并且
所述反應介質包含約20重量％的發煙硫酸至約30重量％的發煙硫酸。
在另一個實施方案中：
引入到反應介質中的式(II-1)化合物或鹽的總量為每升反應介質約1.5摩爾至約3.0摩爾；
使式(II-1)化合物或鹽與約2.0至約4.0活性氯當量的三氯異氰脲酸接觸；并且
所述反應介質包含約25重量％的發煙硫酸至約80重量％的發煙硫酸。
在另一個實施方案中：
引入到反應介質中的式(II-1)化合物或鹽的總量為每升反應介質約2.0摩爾至約3.0摩爾；
使式(II-1)化合物或鹽與約2.0至約4.0活性氯當量的三氯異氰脲酸接觸；并且
所述反應介質包含約25重量％的發煙硫酸至約40重量％的發煙硫酸。
在每個以上實施方案中，反應介質可進一步保護催化劑諸如碘或一氯化碘。在一方面，使式(II-1)化合物或鹽與三氯異氰脲酸在相對于式(II-1)化合物或鹽約0.0001當量至約0.1當量的碘存在下接觸。在另一方面，使式(II-1)化合物或鹽與三氯異氰脲酸在相對于式(II-1)化合物或鹽約0.0005當量至約0.1當量存在下接觸。在另一方面，使式(II-1)化合物或鹽與三氯異氰脲酸在相對于式(II-1)化合物或鹽約0.001當量至約0.1當量的碘存在下接觸。在另一方面，使式(II-1)化合物或鹽與三氯異氰脲酸在相對于式(II-1)化合物或鹽約0.005當量至約0.1當量的碘存在下接觸。
III.5-溴水楊酸化合物的制備
在上述方法中使用的式(II)化合物或鹽可通過任何適合的方法來制備。在一個實施方案中，式(II)化合物或鹽通過對結構對應于式(I)的化合物：
或其鹽進行溴化來制備，以提供式(II)化合物：
或其鹽；其中R1為氫或C1-6-烷基；并且R2為氫或C1-6-烷基。
在式(I)化合物或鹽和式(II)化合物或鹽的某些實施方案中，R1為氫、甲基或乙基；并且R2為氫、甲基或乙基。在另一方面，R1和R2各自為氫(即，式(I)化合物為水楊酸并且式(II)化合物為5-溴水楊酸)并且式(II)化合物的結構對應于式(II-1)：
在另一方面，R1是R1和R2各自為甲基。在另一方面，R1和R2之一為氫；并且R1和R2中的另一個為甲基。
溴化步驟可以任何適合的方式進行，所述方式例如像使式(I)化合物或鹽與溴(Br2)、溴化氫(HBr)或堿金屬鹵化物(諸如堿金屬溴化物)在包含硫酸的反應介質中接觸以提供式(II)化合物或鹽。在一個實施方案中，使式(I)化合物或鹽與溴(Br2)接觸。在另一個實施方案中，使式(I)化合物或鹽與溴化氫(HBr)接觸。在另一個實施方案中，使式(I)化合物或鹽與堿金屬鹵化物接觸。在另一個實施方案中，堿金屬鹵化物為溴化鈉。在由水楊酸制備5-溴水楊酸已報道于例如Hussey,Alle n S.等，"The Reaction of Magnesium with 2,4-Dibromoanisole,"J.Am.Chem.Soc.,72(2):830-832(1950)；以及Adibi,Hadi等，"A c onvenient and regioselective oxidative bromination of electron-rich a romatic rings using potassium bromide and benzyltriphenylphosphoni um peroxymonosulfate under nearly neutral reaction conditions,"Tet rahedron Lett.48:1255-1259(2007)中。
在一個實施方案中，溴化步驟中包含選自由以下組成的組的酸的反應介質中進行：硫酸、發煙硫酸和乙酸。在一方面，反應介質包含硫酸。在另一方面，反應介質包含至少約95重量％的硫酸。在另一方面，反應介質包含至少約98重量％的硫酸。在另一方面，反應介質包含發煙硫酸。在另一方面，反應介質包含硫酸和乙酸。在另一方面，反應介質包含發煙硫酸和乙酸。
IV.用于制備5-溴-3,6-二氯水楊酸化合物的替代性方法(BDCSA方法2)
本公開還涉及一種用于制備5-溴-3,6-二氯水楊酸化合物的替代性方法(“BDCSA方法2”)。此替代性方法與先前所述的方法(BDCSA方法1)的部分不同之處在于，在沒有首先分離溴化的中間體的情況下，將水楊酸化合物起始材料在同一反應容器中溴化并單氯化以提供5-溴-3-氯水楊酸化合物。然后將所得5-溴-3-氯水楊酸化合物進一步氯化以提供5-溴-3,6-二氯水楊酸化合物。可將5-溴-3-氯水楊酸化合物分離并且然后進一步氯化以提供5-溴-3,6-二氯水楊酸化合物，或者可選地，可改變反應容器介質以提供適用于進一步氯化5-溴-3-氯水楊酸化合物的條件，以作為“一鍋法”的一部分。
盡管BDCSA方法1提供了一個可接受的總產率的5-溴-3,6-二氯水楊酸，但是BDCSA方法2同樣提供了一個可接受的總產率并且另外可在大規模生產操作中提供加工優點。以較小規模進行的BDCSA方法1通常包括將粗反應混合物倒入到冰水中以淬滅溴化反應并且然后通過有機提取分離5-溴水楊酸，以用于隨后的氯化反應。然而，此水處理程序對于大規模生產而言存在許多加工挑戰，包括：(a)淬滅需要大量冷水(通常為至少10倍過量的)，(b)淬滅反應為劇烈放熱的，(c)如果淬滅期間的溫度未得到適當控制并且變得過熱，則可發生5-溴水楊酸在3-位置處的磺酰化，(d)所得硫酸水溶液為腐蝕性的并且可不利地影響與混合物接觸的管道和設備，并且(e)5-溴水楊酸必須是干燥且基本上為無水的，以用于隨后的氯化步驟(可增加成本和技術挑戰)。另外，在隨后的氯化步驟期間可發生分離的5-溴水楊酸在3-位置處的磺酰化。當酸性反應介質包含發煙硫酸時，例如，磺酰化與氯化在一定程度上競爭環的富電子3-位置。
相比之下，BDCSA方法2通常包括：(a)對水楊酸化合物進行溴化以提供包含5-溴水楊酸化合物的反應混合物、(b)在沒有首先從反應混合物中分離5-溴水楊酸化合物的情況下對5-溴水楊酸化合物進行氯化以提供5-溴-3-氯水楊酸化合物、以及(c)對5-溴-3-氯水楊酸化合物進行進一步氯化以提供5-溴-3,6-二氯水楊酸化合物。適當控制反應條件有效地減少了競爭性磺酰化反應和其他加工挑戰的影響。例如，水楊酸化合物起始材料的溴化和單氯化可在包含硫酸的酸性反應介質中進行以提供5-溴-3-氯水楊酸化合物。可分離所得5-溴-3-氯水楊酸化合物并且然后進行進一步氯化或原位氯化以提供5-溴-3,6-二氯水楊酸化合物。在5-溴水楊酸的單氯化期間，所得5-溴-3-氯水楊酸化合物在包含硫酸(例如，約96重量％硫酸的濃硫酸)的酸性反應介質中沉淀。因此，5-溴-3-氯水楊酸化合物可通過從酸性反應介質中過濾來分離為固體。如果需要“一鍋”法，則可改變包含5-溴-3-氯水楊酸化合物的反應介質以提供包含發煙硫酸的酸性反應介質，其中5-溴-3-氯水楊酸化合物被進一步氯化以提供5-溴-3,6-二氯水楊酸化合物。可采用任何適合的方式將初始酸性反應介質轉化成包含發煙硫酸的酸性反應介質，例如這通過將足量三氧化硫和/或發煙硫酸添加到反應介質中來實現(例如，添加足量65％發煙硫酸至95％硫酸，以產生包含20％、25％或其他適合濃度的發煙硫酸的酸性反應介質)。
因此，在一個實施方案中，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(VI)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(I)的化合物：
或其鹽與溴化劑在酸性反應介質中接觸以提供結構對應于式(II)的化合物：
或其鹽；以及
使式(II)化合物或鹽與氯化劑接觸以提供式(VI)化合物或鹽；
其中：
R1為氫或C1-6-烷基；并且
R2為氫或C1-6-烷基。
在一方面，在沒有首先從反應介質分離式(II)化合物或鹽的情況下，使式(II)化合物或鹽與氯化劑接觸以提供式(VI)化合物或鹽。在另一方面，將式(II)化合物或鹽從反應混合物中分離并且然后使其與氯化劑接觸以提供式(VI)化合物或鹽。
在另一個實施方案中，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(III)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(VI)的化合物：
或其鹽與氯化劑在包含發煙硫酸的酸性反應介質中接觸以提供式(III)化合物或鹽：
其中：
R1為氫或C1-6-烷基；并且
R2為氫或C1-6-烷基。
在另一個實施方案中，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(III)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(I)的化合物：
或其鹽與溴化劑在包含硫酸的酸性反應介質中接觸以提供結構對應于式(II)的化合物：
或其鹽；
在沒有首先從反應介質分離式(II)化合物或鹽的情況下，使式(II)化合物或鹽與第一氯化劑接觸以提供結構對應于式(VI)的化合物：
或其鹽；以及
使式(VI)化合物或鹽與第二氯化劑接觸以提供式(III)化合物或鹽；
其中：
R1為氫或C1-6-烷基；
R2為氫或C1-6-烷基；并且
第一氯化劑和第二氯化劑可以是相同或不同的。
在一方面，在沒有首先從反應介質分離式(VI)化合物或鹽的情況下，使式(VI)化合物或鹽與第二氯化劑接觸以提供式(III)化合物或鹽。在另一方面，將式(VI)化合物或鹽從反應介質分離并且隨后使其與第二氯化劑接觸以提供式(III)化合物或鹽。
在另一個實施方案中，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(III)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(I)的化合物：
或其鹽與溴化劑在包含硫酸的酸性反應介質中接觸以提供結構對應于式(II)的化合物：
或其鹽；
在沒有首先從反應介質分離式(II)化合物或鹽的情況下，使式(II)化合物或鹽與第一氯化劑接觸以提供結構對應于式(VI)的化合物：
或其鹽；
在式(VI)化合物或鹽形成后改變酸性反應介質以提供包含發煙硫酸的酸性反應介質；以及在沒有首先從反應介質分離式(VI)化合物或鹽的情況下，使式(VI)化合物或鹽與第二氯化劑接觸以提供式(III)化合物；
其中：
R1為氫或C1-6-烷基；
R2為氫或C1-6-烷基；并且
第一氯化劑和第二氯化劑可以是相同或不同的。
在涉及式(I)、式(II)、式(III)、以及式(VI)化合物或鹽的上述方法的某些實施方案中，R1為氫、甲基或乙基；并且R2為氫、甲基或乙基。在一方面，R1為氫或甲基；并且R2為氫或甲基。在另一方面，R1和R2各自為甲基。在另一方面，R1和R2之一為氫，并且R1和R2中的另一個為甲基。在另一方面，R1和R2各自為氫并且式(I)、式(II)、式(VI)、以及式(III)的化合物的結構分別對應于式(I-1)、式(II-1)、式(VI-1)、以及式(III-1)：
在一些說明性實施方案中，在分離或未分離5-溴-3-氯水楊酸的情況下，根據BDCSA方法2由水楊酸制備5-溴-3,6-二氯水楊酸，如以下方案4所示的：
方案4
使水楊酸與溴在濃硫酸(例如，98％硫酸)反應介質中接觸以提供5-溴水楊酸。然后對未從反應介質分離的所得5-溴水楊酸進行氯化以提供5-溴-3-氯水楊酸(例如，通過將氯氣鼓泡到濃硫酸介質中)。在一個實施方案中，5-溴-3-氯水楊酸化合物通過從濃硫酸反應介質中過濾來分離。然后將5-溴-3-氯水楊酸的固體置于包含發煙硫酸的硫酸反應介質(例如，20％發煙硫酸溶液)中。在另一個實施方案中，然后將包含5-溴-3-氯水楊酸的濃硫酸介質轉化成包含發煙硫酸的反應介質(例如，通過將三氧化硫鼓泡到濃硫酸介質中或者將發煙硫酸溶液添加到濃硫酸介質中以提供所需發煙硫酸介質(例如，將足量65％發煙硫酸溶液添加到濃硫酸介質中，以產生20％發煙硫酸介質)。然后對5-溴-3-氯水楊酸進行氯化以提供5-溴-3,6-二氯水楊酸(例如，通過在適合催化劑諸如碘存在下將氯氣鼓泡到發煙硫酸介質中)。由于5-溴-3-氯水楊酸的富電子3位和5位已被取代，所以暴露于三氧化硫不應導致5-溴-3-氯水楊酸的顯著磺酰化。
通常，用于BDCSA方法2的溴化和氯化條件為如先前對于BDCSA方法1所述，除了另外說明的之外。例如，針對每個氯化反應適當調節氯化的化學計量(即，對于3-位置氯化反應減少約50％并且對于6-位置氯化反應減少約50％)。
所得5-溴-3,6-二氯水楊酸可從反應混合物中分離并且需要時可使用常規技術純化。通常，在氯化反應期間，一部分5-溴-3,6-二氯水楊酸將從發煙硫酸介質中沉淀出來。然而，已發現一旦氯化反應完成就稀釋發煙硫酸介質以提供硫酸溶液(例如，通過用例如足夠量50％至95％硫酸溶液稀釋包含發煙硫酸的反應介質)可為有利的，因為它引起另外的5-溴-3,6-二氯水楊酸沉淀。可選地，5-溴-3,6-二氯水楊酸可從發煙硫酸介質中直接過濾出來。過濾的5-溴-3,6-二氯水楊酸固體可用濃硫酸進一步洗滌，接著用水洗滌，并且隨后干燥。直接過濾可為有利的，因為它減少了硫酸溶液在上述稀釋方法中的使用。然而也可使用其他分離技術，諸如蒸餾反應介質以去除發煙硫酸和/或氯磺酸，從而促進5-溴-3,6-二氯水楊酸沉淀。
V.3,6-二氯水楊酸化合物的制備
式(III)化合物和鹽可被選擇性脫溴以提供對應的3,6-二氯水楊酸化合物(諸如3,6-二氯水楊酸)，所述化合物可用作麥草畏生產中的中間體。因此，先前所述的方法可進一步包括對式(III)化合物或鹽進行選擇性脫溴：
以提供結構對應于式(IV)的化合物：
或其鹽；其中R1為氫或C1-6-烷基；并且R2為氫或C1-6-烷基。
在式(III)化合物或鹽和式(IV)化合物或鹽的某些實施方案中，R1為氫、甲基或乙基；并且R2為氫、甲基或乙基。在另一方面，R1和R2各自為氫(即，式(III)化合物為5-溴-3,6-二氯水楊酸并且式(IV)化合物為3,6-二氯水楊酸)并且式(III)和式(IV)化合物的結構分別對應于式(III-1)和式(IV-1)：
在另一方面，R1和R2各自為甲基(即，式(III)化合物為3-溴-2,5-二氯-6-甲氧基苯甲酸甲酯并且式(IV)化合物為2,5-二氯-6-甲氧基苯甲酸甲酯)并且式(III)和式(IV)化合物的結構分別對應于式(III-2)和式(IV-2)：
在另一方面，R1和R2之一為氫；并且R1和R2中的另一個為甲基。
脫溴步驟可以任何適合的方式進行，所述方式例如像將式(III)化合物或鹽催化氫解，以生成式(IV)化合物或鹽。在一方面，使式(III)化合物或鹽與氫在適合催化劑存在下接觸，以生成式(IV)化合物或鹽。在另一方面，催化劑選自由鈀催化劑和鉑催化劑組成的組。在另一方面，所述催化劑為鈀催化劑。在另一方面，所述催化劑為鉑催化劑。
所述脫溴步驟可在任何適合的溶劑或溶劑組合中進行。通常，所述脫溴步驟將在非極性溶劑或溶劑組合中進行。在一方面，溶劑或溶劑組合包括由以下組成的組的一個或多個成員：鏈烷酸、羧酸酯、以及硫酸水溶液。在另一個實施方案中，溶劑或溶劑組合包括由以下組成的組的一個或多個成員：乙酸和乙酸乙酯。
在一個實施方案中，脫溴步驟包括使式(III)化合物或鹽與催化劑在堿存在下在包含非極性溶劑的反應介質中接觸。在一方面，堿為堿金屬鏈烷酸酯。另外，適合的脫溴條件的非限制性實例示出在實施例10的表10-A中。
在不受特定理論約束的情況下，在一些實施方案中，認為5-溴-3,6-二氯水楊酸化合物中的雜質(例如，含碘物質)會毒害催化劑；因此，它們可影響脫鹵素作用的效率。通常，此類雜質可通過將黃橙色固體的5-溴-3,6-二氯水楊酸懸浮在有機溶劑例如二甲苯中來去除。所得的過濾的5-溴-3,6-二氯水楊酸固體可為基本上無色的并且在下一個步驟中有效地進行脫溴。然而，已發現通過先前所述的直接過濾方法(即，從發煙硫酸介質中直接過濾)獲得的5-溴-3,6-二氯水楊酸化合物可直接用于脫鹵素步驟而無需進一步處理。
VII.5-溴-2-羥基苯甲醛化合物的選擇性氯化和脫溴作用
本公開還涉及一種用于由5-溴-2-羥基苯甲醛化合物制備3,6-二氯水楊酸化合物的替代性方法，如以下方案5所示的：
方案5
具體地說，本公開涉及用于由5-溴-2-羥基苯甲醛(即其中R1為氫的方案5的化合物)選擇性制備3,6-二氯水楊酸的方法。
因此，在一個實施方案中，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(VIII)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(VII)的化合物：
或其鹽與氯化劑接觸以提供式(VIII)化合物或鹽；
其中R1為氫或C1-6-烷基。
在另一個實施方案中，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(IX)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(VIII)的化合物：
或其鹽與氯化劑接觸以提供式(IX)化合物或鹽；
其中R1為氫或C1-6-烷基。
在另一個實施方案中，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(X)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(IX)的化合物：
或其鹽與脫溴劑接觸以提供式(X)化合物或鹽；
其中R1為氫或C1-6-烷基。
在另一個實施方案中，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(IV-1)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(X)的化合物：
或其鹽與氧化劑接觸以提供式(VI-1)化合物或鹽；
其中R1為氫或C1-6-烷基。
在另一個實施方案中，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(IV-1)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(IX)的化合物：
或其鹽與脫溴劑接觸以提供結構對應于式(X)的化合物：
或其鹽；以及
使式(X)化合物或鹽與氧化劑接觸以提供式(IV-1)化合物或鹽；
其中R1為氫或C1-6-烷基。
在另一個實施方案中，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(IV-1)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(VIII)的化合物：
或其鹽與氯化劑接觸以提供結構對應于式(IX)的化合物：
或其鹽；
使式(IX)化合物或鹽與脫溴劑接觸以提供結構對應于式(X)的化合物：
或其鹽；以及
使式(X)化合物或鹽與氧化劑接觸以提供式(IV-1)化合物或鹽；
其中R1為氫或C1-6-烷基。
在另一個實施方案中，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(IV-1)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(VII)的化合物：
或其鹽與第一氯化劑接觸以提供結構對應于式(VIII)的化合物：
或其鹽；
使式(VIII)化合物或鹽與第二氯化劑接觸以提供結構對應于式(IX)的化合物：
或其鹽；
使式(IX)化合物或鹽與脫溴劑接觸以提供結構對應于式(X)的化合物：
或其鹽；以及
使式(X)化合物或鹽與氧化劑接觸以提供式(IV-1)化合物或鹽；
其中R1為氫或C1-6-烷基；并且
第一氯化劑和第二氯化劑可以是相同或不同的。
在涉及式(VII)、式(VIII)、式(IX)、以及式(X)化合物或鹽的上述方法的某些實施方案中，R1為氫、甲基或乙基。在一方面，R1為氫或甲基。在另一方面，R1為甲基。在另一方面，R1為氫并且式(VII)、式(VIII)、式(IX)、以及式(X)的化合物的結構分別對應于式(VII-1)、式(VIII-1)、式(IX-1)、以及式(X-1)：
通常，用于對5-溴-2-羥基苯甲醛進行選擇性氯化和脫溴的適合的方法條件對應于先前針對BDCSA方法1和BDCSA方法2的對應步驟所述的方法條件，除了另外說明之外。可使用一個廣泛范圍的氧化劑和氧化條件來將式(X)化合物轉化為式(IV-1)化合物。適合氧化劑和氧化條件的實例描述于例如Richard C.Larock,Comprehensive Organic Transformations(Wiley-VCH Vertag GmbH 1999)中。
VIII.3,6-二氯水楊酸化合物轉化為麥草畏
A.將3,6-二氯水楊酸化合物轉化為麥草畏
如先前所述，如上所述制備的3,6-二氯水楊酸(例如，3,6-二氯水楊酸)可進一步被轉化為麥草畏。
因此，在一個實施方案中，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(V)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(II)的化合物：
或其鹽與氯化劑在酸性反應介質中接觸以提供式(III)化合物或鹽：
或其鹽；
對式(III)化合物或鹽進行選擇性脫溴以提供結構對應于式(IV)的化合物：
或其鹽；
其中R1為氫或C1-6-烷基；R2為氫或C1-6-烷基；并且
其中所述方法進一步包括當式(IV)化合物不是麥草畏時將式(IV)化合物或鹽轉化為式(V)化合物或鹽。
在某些實施方案中，R1為氫、甲基或乙基；并且R2為氫、甲基或乙基。在一方面，R1為氫或甲基；并且R2為氫或甲基。在另一方面，R1和R2各自為氫(即，式(II)化合物為5-溴水楊酸并且式(III)化合物為5-溴-3,6-二氯水楊酸)。在另一方面，R1和R2各自為甲基。在另一方面，R1和R2之一為氫，并且R1和R2中的另一個為甲基。
在文獻中已報道了許多用于將3,6-二氯水楊酸轉化為麥草畏的合成路徑并且可采用任何適合的路徑。例如，一種方法涉及對3,6-二氯水楊酸進行甲基化以提供3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(例如，通過用硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、或鹵代甲烷諸如甲基氯、甲基溴或甲基碘進行處理來進行甲基化)，并且然后對3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的酯基團進行皂化(例如，皂化作用)以提供麥草畏，如以下方案6所示的：
方案6
另一種方法涉及對3,6-二氯水楊酸進行選擇性甲基化以提供麥草畏，如以下方案7所示的：
方案7
在報道采用3,6-二氯水楊酸作為起始材料或麥草畏制備中的中間體的合成方法的不同出版物例如為以下：
(a)美國專利3,345,157報道了一種用于對3,6-二氯水楊酸進行甲基化以提供麥草畏的方法。
(b)美國專利4,161,611報道了一種用于對3,6-二氯水楊酸進行甲基化以提供麥草畏的方法。
(c)Matyakh等，“2-Methoxy-3,6-dichloro-benzoic acid,”Otkrytiya,Izobret.Prom.Obraztsy,Tovarnye,Znake 1973,50(18),177-178報道了一種用于對3,6-二氯水楊酸鈉鹽進行甲基化以提供麥草畏的方法。
(d)Zhang等，“Study on the O-Alkylation for 3,6-dichlorosalicylic Acid by Chloromethane,”Huangong Shikan 2002,16(12)45-48(Ch.)報道了對3,6-二氯水楊酸進行的提供麥草畏的O-烷基化。
(e)CN102942474A和CN 102838483A報道了一種用于使用氯甲烷對3,6-二氯水楊酸進行甲基化以提供麥草畏的方法。
(f)CN102125035B報道了一種用于使用碳酸二甲酯對3,6-二氯水楊酸進行甲基化以提供麥草畏的方法。
(g)中國專利申請CN1830942A報道了一種用于使用硫酸二甲酯對3,6-二氯水楊酸進行甲基化以提供麥草畏的方法。
(h)美國專利3,013,054報道了一種用于通過2,5-二氯苯酚中間體進行麥草畏制備的方法。
(i)Zhang等，“Synthesis of Herbicide Dicamba,”Nongyao 2002,41(11),13-14(Ch.)報道了一種用于通過2,5-二氯苯酚中間體進行麥草畏制備的方法。
(j)Zhang等，“Study on the Preparation of Dicamba,”Nongyao 2002,41(7),15-17(Ch.)報道了一種用于通過2,5-二氯苯酚中間體進行麥草畏制備的方法。
(k)Eckstein等，Przem.Chem.1979,58(10),533-536(Pol.)報道了一種用于通過2,5-二氯苯酚中間體進行麥草畏制備的方法。
在一個實施方案中，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(V)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(II-1)的化合物：
或其鹽與氯化劑在酸性反應介質中接觸以提供結構對應于式(III-1)的化合物：
或其鹽；
對式(III-1)化合物或鹽進行選擇性脫溴以提供結構對應于式(IV-1)的化合物：
或其鹽；
對式(IV-1)化合物或鹽進行甲基化以提供結構對應于式(IV-2)的化合物：
或其鹽；以及
使式(IV-2)化合物或鹽皂化以提供式(V)化合物或鹽。
在另一個實施方案中，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(V)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(II-1)的化合物：
或其鹽與氯化劑在酸性反應介質中接觸以提供結構對應于式(III-1)的化合物：
或其鹽；
對式(III-1)化合物或鹽進行選擇性脫溴以提供結構對應于式(IV-1)的化合物：
或其鹽；以及
對式(IV-1)化合物或鹽進行選擇性甲基化以提供式(V)化合物或鹽。
在另一個實施方案中，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(V)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(I-1)的化合物：
或其鹽與溴化劑在包含硫酸的酸性反應介質中接觸以提供結構對應于式(II-1)的化合物：
或其鹽；
在沒有首先從反應介質分離式(II-1)化合物或鹽的情況下，使式(II-1)化合物或鹽與第一氯化劑接觸以提供結構對應于式(VI-1)的化合物：
或其鹽；以及
使式(VI-1)化合物或鹽與第二氯化劑接觸以提供式(III-1)化合物或鹽：
或其鹽；其中第一氯化劑和第二氯化劑可以是相同或不同的；
對式(III-1)化合物或鹽進行選擇性脫溴以提供結構對應于式(IV-1)的化合物：
或其鹽；
對式(IV-1)化合物或鹽進行甲基化以提供結構對應于式(IV-2)的化合物：
或其鹽；以及
使式(IV-2)化合物或鹽皂化以提供式(V)化合物或鹽。
在一個實施方案中，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(V)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(I)的化合物：
或其鹽與溴化劑在包含硫酸的酸性反應介質中接觸以提供結構對應于式(II-1)的化合物：
或其鹽；
在沒有首先從反應介質分離式(II-1)化合物或鹽的情況下，使式(II-1)化合物或鹽與第一氯化劑接觸以提供結構對應于式(VI-1)的化合物：
或其鹽；以及
使式(VI)化合物或鹽與第二氯化劑接觸以提供式(III-1)化合物或鹽：
或其鹽；其中第一氯化劑和第二氯化劑可以是相同或不同的；
對式(III-1)化合物或鹽進行選擇性脫溴以提供結構對應于式(IV-1)的化合物：
或其鹽；以及
對式(IV-1)化合物或鹽進行選擇性甲基化以提供式(V)化合物或鹽。
在另一個實施方案中，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(V)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(VII-1)的化合物：
或其鹽與第一氯化劑接觸以提供結構對應于式(VIII-1)的化合物：
或其鹽；
使式(VIII-1)化合物或鹽與第二氯化劑接觸以提供結構對應于式(IX-1)的化合物：
或其鹽；其中第一氯化劑和第二氯化劑可以是相同或不同的；
使式(IX-1)化合物或鹽與脫溴劑接觸以提供結構對應于式(X-1)的化合物：
或其鹽；以及
使式(X-1)化合物或鹽與氧化劑接觸以提供結構對應于式(IV-1)的化合物：
或其鹽；
對式(IV-1)化合物或鹽進行甲基化以提供結構對應于式(IV-2)的化合物：
或其鹽；以及
使式(IV-2)化合物或鹽皂化以提供式(V)化合物或鹽。
在另一個實施方案中，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(V)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(VII-1)的化合物：
或其鹽與第一氯化劑接觸以提供結構對應于式(VIII-1)的化合物：
或其鹽；
使式(VIII-1)化合物或鹽與第二氯化劑接觸以提供結構對應于式(IX-1)的化合物：
或其鹽；其中第一氯化劑和第二氯化劑可以是相同或不同的；
使式(IX-1)化合物或鹽與脫溴劑接觸以提供結構對應于式(X-1)的化合物：
或其鹽；以及
使式(X-1)化合物或鹽與氧化劑接觸以提供結構對應于式(IV-1)的化合物：
或其鹽；以及
對式(IV-1)化合物或鹽進行選擇性甲基化以提供式(V)化合物或鹽。
在以上剛剛描述的方法的替代性實施方案中，所述方法采用式(VII)、式(VIII)、式(IX)、以及式(X)化合物替代式(VII-1)、式(VIII-1)、式(IX-1)、以及式(X-1)化合物以提供式(IV)化合物，其中R2為氫。當R1不是甲基時，需要進一步轉化式(IV)化合物或鹽以提供式(V)化合物或鹽。
B.5-溴-3,6-二氯水楊酸向麥草畏的轉化
可選地，如上所述制備的5-溴-3,6-二氯水楊酸化合物(例如，5-溴-3,6-二氯水楊酸)可首先轉化為對應的甲酯化合物。麥草畏通過對甲酯化合物(例如，3-溴-2,5-二氯-6-甲氧基苯甲酸甲酯)進行選擇性脫溴，接著進行皂化來轉化。
因此，在一個實施方案中，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(V)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(III-1)的化合物：
或其鹽與甲基化劑接觸以提供結構對應于式(III-2)的化合物：
或其鹽；
對式(III-2)化合物或鹽進行選擇性脫溴以提供結構對應于式(IV-2)的化合物：
或其鹽；以及
使式(IV-2)化合物或鹽皂化以提供式(V)化合物或鹽。
因此，所述方法涉及對5-溴-3,6-二氯水楊酸化合物進行甲基化、選擇性脫溴以及皂化來提供麥草畏，如以下方案8所示的：
方案8
在一個實施方案中，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(V)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(II-1)的化合物：
或其鹽與氯化劑在酸性反應介質中接觸以提供結構對應于式(III-1)的化合物：
或其鹽；
對式(III-1)化合物或鹽進行甲基化以提供結構對應于式(III-2)的化合物：
或其鹽；
對式(III-2)化合物或鹽進行選擇性脫溴以提供結構對應于式(IV-2)的化合物：
或其鹽；以及
使式(IV-2)化合物或鹽皂化以提供式(V)化合物或鹽。
在另一個實施方案中，本公開涉及一種用于制備結構對應于式(V)的化合物：
或其鹽的方法，所述方法包括：
使結構對應于式(I-1)的化合物：
或其鹽與溴化劑在包含硫酸的酸性反應介質中接觸以提供結構對應于式(II-1)的化合物：
或其鹽；
在沒有首先從反應介質分離式(II-1)化合物或鹽的情況下，使式(II-1)化合物或鹽與第一氯化劑接觸以提供結構對應于式(VI-1)的化合物：
或其鹽；以及
使式(VI-1)化合物或鹽與第二氯化劑接觸以提供式(III-1)化合物或鹽：
或其鹽；其中第一氯化劑和第二氯化劑可以是相同或不同的；
對式(III-1)化合物或鹽進行甲基化以提供結構對應于式(III-2)的化合物：
或其鹽；
對式(III-2)化合物或鹽進行選擇性脫溴以提供結構對應于式(IV-2)的化合物：
或其鹽；以及
使式(IV-2)化合物或鹽皂化以提供式(V)化合物或鹽。
當需要且適合時，在本申請所公開的每個實施方案中，所述方法可進一步包括純化和/或分離所述方法中所采用的一種或多種中間體，之后所述方法的后一個步驟中使一種或多種中間體反應。例如，當需要且適合時，所公開的方法還可包括以下步驟中的一個或多個：(1)分離和/或純化式(II)化合物或鹽、(2)分離和/或純化式(III)化合物或鹽、(3)分離和/或純化式(IV)化合物或鹽、和/或(4)分離或純化式(V)化合物或鹽(即，麥草畏)。
IX.化合物
在另外的實施方案中，本公開涉及如上所述的方法中的新穎化合物。
在一個實施方案中，本公開涉及一種結構對應于式(III)的化合物：
或其鹽，其中R1為氫或C1-6-烷基；并且R2為氫或C1-6-烷基。在一方面，R1為氫、甲基或乙基；并且R2為氫、甲基或乙基。在另一方面，R1為氫或甲基；并且R2為氫或甲基。在另一方面，R1和R2各自為氫。在另一方面，R1和R2各自為甲基。
在一個實施方案中，本公開涉及一種結構對應于式(III-1)的化合物：
或其鹽。
在一個實施方案中，本公開涉及一種結構對應于式(III-2)的化合物：
或其鹽。
如先前所討論的，此類式(III)；式(III-1)；以及式(III-2)的化合物或鹽例如適用作用于制備麥草畏的方法中的中間體。
在一個實施方案中，本公開涉及一種結構對應于式(IX)的化合物：
或其鹽，其中R1為氫或C1-6-烷基。在一方面，R1為氫、甲基或乙基。在另一方面，R1為氫或甲基。在另一方面，R1為氫。
在一個實施方案中，本公開涉及一種結構對應于式(IX-1)的化合物：
或其鹽。
如先前所討論的，此類式(IX)和式(IX-1)化合物或鹽例如適用作用于制備麥草畏的方法中的中間體。
X.實施例
提供以下示例性實施例以進一步說明本發明。
實施例1：分析方法
A.反相高效液相色譜(“RP-HPLC”)方法
在裝備有二極管矩陣UV檢測器的Agilent 1260Infinity Analytical-Scale LC/MS純化系統上進行用于監控反應的RP-HPLC分析并且在315nm處監控。柱為Agilent Poroshell 120C-18EC，4.6x50mm，2.7微米，具有柱前濾膜。以2mL/分鐘流動相水(0.05％三氟乙酸)和乙腈的流速進行RP-HPLC，如以下表1-A中所述：
表1-A：RP-HPLC方法
B.核磁共振方法
核磁共振分析在Bruker 600MHz儀器上進行。按需要使用來自Cambridge Isotope Laboratories,Ltd.的氘化溶劑，包括甲醇-d4、氯仿-d和二甲基亞砜-d6。
實施例2：5-溴水楊酸的制備
將水楊酸(6.0g，43.47mmol)和濃硫酸(98％，21.5mL)裝入到250mL三頸燒瓶中，該燒瓶裝備有溫度探針、加熱套、頂置攪拌器、以及用于特氟龍針/注射泵遞送溴的入口。開始攪拌以溶解水楊酸，其輕微放熱。一旦混合物達到環境溫度，就將稍微過量的溴裝載到注射器中，以確保在5分鐘內遞送0.575當量。在加入溴后快速攪拌溶液，觀察到輕微放熱。一旦完成添加，就將反應混合物再攪拌五分鐘之后加熱至60℃，這需要約15分鐘。將反應混合物在60℃下攪拌總計60分鐘，然后使其冷卻至環境溫度。將冰水(約100g)緩慢添加到反應混合物中，這引起白色固體形成。在冰水添加期間，溫度從約50℃升高至60℃。將反應混合物在冰浴中冷卻至10℃，然后通過燒結玻璃漏斗過濾。用4x 30mL冷水洗滌沉淀物，在每次提取水洗滌物之前重新懸浮濾餅。將濾餅空氣干燥30分鐘，然后在真空中干燥(55℃)過夜，以獲得呈白色固體的標題化合物(8.7g，92％)。RP-HPLC(315nm)和1H NMR(600MHz,DMSO-d6)表明粗物質具有以下組成：5-溴水楊酸(96％)、3-溴水楊酸(0.4％)和3,5-二溴水楊酸(3.5％)。
5-溴水楊酸的分析數據：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.9-10.9,7.85,7.65,6.95。LCMS(ESI)m/z 214.9(M-H)。
實施例3：5-溴水楊酸的制備(替代性條件)
如實施例2所述用溴分子溴化水楊酸，除了試劑當量和加熱時間以及在溴添加完成時的溫度根據以下表3-A所指示地變化之外。表3-A還報道了存在于所得粗物質中的水楊酸(“SA”)、3-溴水楊酸(“3-Br-SA”)、5-溴水楊酸(“5-Br-SA)、以及3,5-二溴水楊酸(“3,5-Br2-SA”)，如由RP-HPLC峰面積所測定的(所述峰面積使用以下相應分析物的響應因子來調整)。
表3-A
表3-A中參考的條件A、B和C更充分地描述于以下表3-B中。
表3-B
實施例4：使用次氯酸鈉制備5-溴-3,6-二氯水楊酸
將5-溴水楊酸(1.0g，4.6mmol)溶解于2.5M氫氧化鈉(3.7mL)中。將所得溶液在冰浴中冷卻至0℃，此時逐滴添加12重量％的次氯酸鈉(4.6mL)。一旦完成添加，就逐滴加入濃HCl直到混合物變渾濁為止。將反應物升溫至40℃，持續5小時。取出等分試樣的反應混合物并且通過RP-HPLC進行分析，結果表明當與已知標準物相比時主要產物為5-溴-3-氯水楊酸。在40℃加熱過夜同時另外加入4.6mL12重量％次氯酸鈉溶液(4.6mL)并不會產生所希望的5-溴-3,6-二氯水楊酸。
實施例5：使用三氯異氰脲酸的濃硫酸溶液制備5-溴-3,6-二氯水楊酸
將5-溴水楊酸(1.0g，4.6mmol)溶解在濃硫酸(98％，10mL)中，這引起溫和放熱。加入碘(25mg，0.1mmol)，并且將反應混合物冷卻至0℃。加入三氯異氰脲酸(0.440g，1.90mmol)，并且將反應混合物在0℃下攪拌一小時。取出等分試樣的反應混合物并且通過RP-HPLC進行分析，結果表明當與已知標準物相比時主要產物為5-溴-3-氯水楊酸。加入另外的三氯異氰脲酸(0.440g，1.90mmol)，并且將反應混合物升溫至環境溫度持續一小時，接著升溫至40℃持續一小時，并且最后升溫至70℃持續兩小時。取出等分試樣的反應混合物并且通過RP-HPLC進行分析。仍存在5-溴-3-氯水楊酸，以及兩種極性較大組分和一種極性較小組分。將反應混合物倒入碎冰中并且用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾并且在真空中濃縮以獲得黃色固體。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)顯示四種化合物的混合物：5-溴-3-氯水楊酸、5-溴-3,6-二氯水楊酸、3,5,6-三氯水楊酸、以及一種結構未知的化合物，比率為20:35:20:25。
實施例6：使用三氯異氰脲酸的發煙硫酸(發煙硫酸(Fuming Sulfuric Acid))溶液制備5-溴-3,6-二氯水楊酸
將碘(29mg，0.115mmol)懸浮在20％發煙硫酸(50mL)中并且將所得混合物在環境溫度下攪拌五分鐘，此時加入5-溴水楊酸(5.00g，23.04mmol)。用冰浴冷卻所得懸浮液，直到達到5℃的內部溫度。一次性加入固體形式的三氯異氰脲酸(7.74mmol)。移除冷去浴并且使反應混合物在75分鐘時段內自身加熱至30℃的溫度。在初始移除冷卻浴之后，將所得反應混合物再次置于冷卻浴中，并且加入碘(88mg，0.346mmol)和三氯異氰脲酸(7.74mmol)。將所得混合物攪拌過夜。將反應混合物用冰浴冷卻至5℃并且然后緩慢倒入到碎冰中。將反應混合物水溶液提取到乙酸乙酯(2x 100mL)。將合并的有機層通過硅藻土墊過濾，以去除不溶性物質。將所得濾液用鹽水、NaHSO3溶液(10mL)洗滌，將其干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。對一部分所得固體(2.0g)進行反向色譜法(含0.1％TFA的水:乙腈)，以獲得呈褐色結晶固體的所需產物(0.730g)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.8-10.0(br s,2H),7.91(s,1H)；ESI-MS m/z 284.9(M+H)。
實施例7：使用發煙硫酸中的三氯異氰脲酸制備5-溴-3,6-二氯水楊酸(替代性條件)
如實施例6所述，使用三氯異氰脲酸(90，Occidental Chemical Corporation)和催化性碘對5-溴水楊酸進行二次氯化，除了反應條件根據以下表7-A所指示地進行改變之外。表7-A還報道了5-溴-3,6-二氯水楊酸在不同條件下的產率。
表7-A
*BSA：5-溴水楊酸；BDCSA：5-溴-3,6-二氯水楊酸；TCICA：三氯異氰脲酸
**產率基于在315nm處的RP-HPLC峰值積分。
***產率基于在粗分離產物的1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)譜圖中的芳基信號的積分。
實施例8：使用氯氣制備5-溴-3,6-二氯水楊酸
將碘(30mg，0.118mmol)和5-溴水楊酸(12.0g，55.3mmol)懸浮在發煙硫酸(120mL)中，并且將所得懸浮液用冰浴冷卻，直到達到10℃內部溫度為止。移除冰浴，并且將氯氣鼓泡到反應混合物中，持續10小時。在兩小時后，再添加30mg(0.118mmol)碘。在環境溫度下3.5小時后，混合物變得均勻。在環境溫度下將氯氣鼓泡到混合物中10小時后，所述混合物變成懸浮液。停止攪拌并使沉淀下沉。從沉淀中傾析出發煙硫酸。用冰水洗滌沉淀物并且在真空中干燥以獲得9.9g灰白色固體。將發煙硫酸倒入碎冰(約700g)中并且用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾并且在真空中濃縮以獲得4.7g灰白色固體。將此固體與以上固體沉淀物合并，以獲得呈灰白色固體的14.6g(92％)標題化合物。對固體進行的RP-HPLC和1H NMR表明約85％的純度水平。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.8-10.0(br s,2H),7.91(s,1H)；ESI-MS m/z 284.9(M+H)。
實施例9：3,6-二氯水楊酸的制備
在環境溫度下將含有冰醋酸(80mL)中的5-溴-3,6-二氯水楊酸(5.0g，18mmol)、乙酸鈉(1.50g，18.5mmol)和10％Pd/C(50％水含量，250mg)的混合物氫化(1個大氣壓)16小時。將催化劑通過硅藻土過濾并且用乙酸洗滌。將溶液在真空中濃縮。將剩余固體分配在1.0MHCl溶液與乙酸乙酯之間。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且在真空中濃縮，以獲得3.5g(97％)白色固體。粗物質的RP-HPLC和1H NMR(600MHz,DMSO-d6)表明約90％的純度，剩余物質為未反應的起始物質(約3％)和3-氯水楊酸(7％)。3,6-二氯水楊酸的分析數據：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)14.5-13.5,7.34,6.77；LCMS(ESI)m/z 204.7(M-H)。
實施例10：3,6-二氯水楊酸的制備(替代性條件)
如實施例9所述對5-溴-3,6-二氯水楊酸進行氫化脫溴以提供3,6-二氯水楊酸，除了反應條件根據以下表10-A進行改變之外。表10-A還報道了3,6-二氯水楊酸在不同條件下的產率。
表10-A
實施例11：5-溴-3-氯水楊酸的制備
將濃硫酸(98％，50mL)裝入到三頸圓底燒瓶中，所述燒瓶裝備有溫度探頭和機械攪拌器。將溶液在冰浴中冷卻同時攪拌，直到達到5℃的內部溫度為止。然后分批加入水楊酸(15.0g，109mmol)，同時將內部溫度保持低于10℃。然后通過剩余的頸口將特氟龍針/注射泵的入口附接至反應燒瓶，以用于遞送溴。在30分鐘內緩慢加入溴(3.2mL，62mmol)，在此期間將混合物保持低于10℃。在完成添加之后，移除冰浴并且用加熱套代替。將反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘并且然后將其加熱至40℃，持續另外30分鐘。反應混合物的RP-HPLC UV跟蹤表明形成5-溴水楊酸且沒有水楊酸剩余。用濃硫酸(98％，151mL)稀釋反應混合物。在40℃下將氯氣通過氣體分配管鼓泡到反應混合物中。在2.5小時后，RP-HPLC UV跟蹤表明剩余5-溴水楊酸小于反應混合物的1％。將反應混合物冷卻至5℃，并且然后緩慢倒在碎冰上，以形成固體沉淀。將所得沉淀過濾并且將所過濾固體溶解在乙酸乙酯中。將有機溶液用水洗滌兩次，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮，以獲得黃色固體。將粗固體在55℃的真空爐中進一步干燥15小時，以獲得呈黃色固體的標題化合物(26g，95％)。固體的RP-HPLC UV跟蹤表明粗物質具有以下組成：5-溴-3-氯水楊酸(90％)、3,5-二溴水楊酸(9％)和3-溴水楊酸(1％)。
實施例12：5-溴-3,6-二氯水楊酸的制備
將發煙硫酸(20％，125mL)置于250mL三頸圓底燒瓶中，所述燒瓶裝備有插入到氫氧化鈉堿浴中以俘獲過量氯的頂置式攪拌器、溫度探頭、氣體分配管和玻璃出口管。將所述溶液在冰水浴中冷卻以達到5℃的內部溫度。加入5-溴-3-氯水楊酸(25g，100mmol)和碘(190mg，0.75mmol)，并且將反應混合物在5℃下攪拌同時通過分配管鼓泡氯氣。在15分鐘后，移除冰浴并使反應混合物升溫至環境溫度。在1.5小時后，將反應混合物用油浴加熱至33℃。在33℃下3小時后，將另一部分碘(190mg，0.75mmol)加入到反應混合物中。在所述過程期間，將氯鼓泡到反應混合物中，持續總計5.5小時。在5.5小時后停止加熱和氯添加并且將反應混合物用冰浴冷卻至5℃。將反應混合物倒入到碎冰(約1200g)中同時劇烈混合，并且用乙酸乙酯(1x300mL，3x 200mL)提取。將合并的有機層用水(3x 100mL)、鹽水(1x 100mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且在真空中濃縮，以獲得黃色粉末。將粗產物在己烷(100mL)中研磨，以獲得呈灰白色粉末的標題化合物(26g，92％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)表明所述物質具有約81％的純度。
實施例13：5-溴-3,6-二氯水楊酸的制備(替代性條件)
將濃硫酸(96％，145mL)裝入到1000mL三頸圓底燒瓶中，所述燒瓶裝備有溫度探頭和機械攪拌器。將溶液在冰浴中冷卻同時攪拌，直到達到5℃的內部溫度為止。然后分批加入水楊酸(30.0g，217mmol)，同時將內部溫度保持低于10℃。然后通過所述燒瓶剩余的頸口將特氟龍針/注射泵的入口附接至反應燒瓶，以用于遞送溴。在30分鐘內緩慢加入溴(6.12mL，119mmol)，在此期間將反應混合物保持低于10℃。在完成添加并移除冰浴后，使反應混合物升溫至環境溫度并且將其再攪拌30分鐘。在消耗掉水楊酸(如通過RP-HPLC監控)后，移除特氟龍針/注射泵。將真空(25至30mmHg)施加于反應容器，以去除過量的溴。在反應容器與用于清除溴的真空之間使用5％亞硫酸氫鈉水溶液的在線捕集器。將反應混合物在真空下攪拌約1小時，在此期間混合物最初的橙色變為淡黃色，這表明已去除過量溴。
用氣體入口/出口系統替換真空管線，所述系統由用于引入氯氣的分配管和連接至過量氯的堿性捕獲物(5％NaOH溶液)的單獨針/管出口組成。在環境溫度下將氯氣鼓泡至反應混合物中，持續最初30分鐘，并且然后將所得混合物加熱至45℃。將氯持續鼓泡到反應混合物中，持續總計18小時，同時將溫度維持在45℃下。在氯化9小時后，將另外的濃硫酸(96％，32mL)一次性加入到反應混合物中。
用加料漏斗替換上述氣體入口/出口系統，并且將反應混合物冷卻至5℃。在45分鐘內通過所述加料漏斗以使得內部溫度保持低于20℃的速率添加發煙硫酸(65％發煙硫酸，141mL)。在添加結束后，反應溶劑由約20％發煙硫酸組成。將所述加料漏斗轉換成氣體入口/出口系統。添加碘結晶(827mg，3.36mmol)并且將氯氣連續鼓泡到混合物中。將反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，接著在35℃下加熱6小時。
將反應物冷卻至5℃并且用加料漏斗替換氣體入口/出口系統。將硫酸水溶液(75％，174mL)逐滴添加到反應混合物中。在加入約80mL硫酸水溶液之后，初始非均勻反應混合物變得幾乎均勻。在加入約85mL硫酸水溶液后，有氣體釋放并且固體開始從反應混合物中沉淀，伴隨著一些泡沫。通過減慢硫酸的添加速率來使起泡沫最小化。一旦起泡沫減退，就以使得內部溫度保持低于10℃的速率添加其余的硫酸水溶液。反應溶劑由約95％硫酸組成。
移除所述加料漏斗，并且將非均勻反應物通過多孔過濾器漏斗(粗孔隙)過濾。用硫酸水溶液(75％，100mL)洗滌沉淀物并且在真空下干燥至恒定重量。將沉淀懸浮在5℃冷水(100mL)中并且用乙酸乙酯(300mL)提取。用水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾并且在真空中濃縮以獲得呈灰白色固體的標題化合物(49g，79％)。RP-HPLC和1H NMR(600MHz,DMSO-d6)證實所獲得的物質為5-溴-3,6-二氯水楊酸，其純度為88％。
實施例14：3,6-二氯水楊酸的制備
將冰醋酸(140mL)和乙酸乙酯(140mL)的1:1比率溶劑混合物中的5-溴-3,6-二氯水楊酸(通過RP-HPLC測得的純度為88％)(20.0g,70mmol)、乙酸鈉(6.0g，74mmol)和5％Pd/C(50％水含量，8.9g)裝入到1000mL圓底燒瓶中。將所述混合物置于真空(25至30mmHg)下，接著用氫氣吹掃。將混合物氫化(1個大氣壓)，同時在環境溫度下劇烈攪拌4小時。將所得混合物置于真空/吹掃(N2)循環下3次，通過硅藻土過濾并且用甲醇洗滌。將濾液在真空中濃縮。將剩余物質分配在1.0M HCl溶液(200mL)與乙酸乙酯(200mL)之間，并且用乙酸乙酯(50mL)提取水層。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且在真空中濃縮，以獲得呈灰白色固體的粗3,6-二氯水楊酸(14g，95％)，其通過RP-HPLC測得的純度為78％。
將粗3,6-二氯水楊酸(21.1g，107mmol)懸浮在500mL圓底燒瓶中的鄰二甲苯(85mL)中。將混合物加熱至80℃，持續5小時，同時劇烈攪拌。將懸浮液冷卻至環境溫度，并且過濾出固體沉淀。將所述沉淀用己烷洗滌并且在真空中干燥，以獲得呈白色固體的標題化合物(16.0g，77％)。RP-HPLC和1H NMR(600MHz,DMSO-d6)證實所需物質為3,6-二氯水楊酸，其純度為98％。
實施例15：3,6-二氯水楊酸的制備
將由乙酸乙酯(35mL)和水(7mL)組成的兩相溶劑混合物中的5-溴-3,6-二氯水楊酸(通過RP-HPLC測得的純度為85％)(10.0g,35.0mmol)和5％Pd/C(50％水含量，2.2g)裝入到100mL圓底燒瓶中。將所述混合物置于真空(25至30mmHg)下，接著用氫氣吹掃。將混合物氫化(1個大氣壓)，同時在環境溫度下劇烈攪拌。在攪拌1小時后，通過注射器加入第一批氫氧化鈉水溶液(2.5M，7.0mL)。在攪拌2小時后，加入另一份氫氧化鈉水溶液(2.5M，5.0mL)。在總共攪拌3小時后，將所得混合物置于真空/吹掃(N2)循環下3次。將催化劑過濾并用水(5mL)和乙酸乙酯(25mL)洗滌。將濾液轉移到分液漏斗，并且將各層分離。將有機層用鹽水(5mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并且在真空中濃縮，以獲得呈灰白色固體的粗3,6-二氯水楊酸(6.70g，93％)，其通過RP-HPLC測得的純度為84％。
實施例16：5-溴-3,6-二氯水楊酸的制備(使用一氯化碘催化劑)
將發煙硫酸(20％，30mL)置于100mL三頸圓底燒瓶中，所述燒瓶裝備有插入到氫氧化鈉堿浴中以俘獲過量氯的頂置式攪拌器、溫度探頭、氣體分配管和玻璃出口管。將所述溶液在冰水浴中冷卻以達到5℃的內部溫度。加入5-溴-3-氯水楊酸(6g，24mmol)和一氯化碘(18μL，0.36mmol)，并且使混合物升溫至環境溫度同時通過分配管鼓泡氯氣。在一小時后，將反應混合物用油浴加熱至35℃。在4小時后停止加熱和氯添加并且將反應混合物用冰浴冷卻至5℃。將混合物倒入到碎冰中同時劇烈混合，并且用乙酸乙酯(4x 100mL)提取。將合并的有機層用水(3x 100mL)、鹽水(1x 50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且在真空中濃縮，以獲得呈黃橙色粉末的標題化合物(6.44g，94％)。RP-HPLC分析表明所獲得的5-溴-3,6-二氯水楊酸物質具有82％的純度。
實施例17：5-溴-3,6-二氯水楊酸的制備(2.25M水楊酸有效負荷)
將濃硫酸(98％，129mL)裝入到500mL四頸圓底燒瓶中，所述燒瓶裝備有溫度探頭和機械攪拌器。將溶液在冰浴中冷卻同時攪拌，直到達到3℃的內部溫度為止。然后分批加入水楊酸(40.0g，290mmol)，同時保持內部溫度低于10℃。在30分鐘內緩慢加入溴(8.02mL，157mmol)，在此期間將反應混合物保持低于10℃。在完成溴的添加并移除冰浴后，使反應混合物升溫至環境溫度并且將其再攪拌30分鐘。在水楊酸消耗(通過RP-HPLC監控)后，將反應容器置于真空下，以去除過量的溴。將反應混合物在真空下攪拌約1.5小時，在此期間混合物的顏色從最初的橙色變為淡黃色。
在將反應混合物冷卻至3℃之后，通過加料漏斗逐滴加入發煙硫酸(65％發煙硫酸，45mL)，同時將內部溫度保持低于10℃。所得混合物變得均勻，硫酸的最終濃度為約99.5％。通過氣體入口分配管將氯氣鼓泡到反應混合物中。通過將過量氯氣釋放到附接至氣體出口分配管的氣球中來維持假封閉反應系統。通過將過量氯氣釋放到氫氧化鈉水溶液堿性捕獲物來將氣球每小時排空一次。將所得混合物在35℃下加熱8小時，接著再加熱至40℃，持續3小時。在停止鼓泡氯氣和加熱后，將混合物冷卻至3℃。
通過加料漏斗逐滴添加發煙硫酸(65％發煙硫酸，82mL)，同時保持內部溫度低于20℃。在添加結束后，反應溶劑由約25％發煙硫酸組成。添加碘結晶(550mg，2.2mmol)并且通過入口/出口氣體分配管將氯氣鼓泡到混合物中。將反應混合物在35℃下加熱4小時，同時不斷攪拌。將濃稠反應混合物冷卻至5℃，并且通過加料漏斗將硫酸水溶液(79％，153mL)逐滴加入到反應混合物中，同時將內部溫度保持低于15℃。在加入約40mL硫酸水溶液后，觀察到HCl氣體的釋放并且初始非均勻反應混合物變成幾乎均勻的鮮橙色溶液。在加入60mL硫酸水溶液后觀察到劇烈的鼓氣泡和起泡沫，并且在整個添加過程中出現出現始終起泡沫。在添加結束后，反應溶劑由約95.5％硫酸組成。
多孔過濾器漏斗(粗孔隙)過濾反應混合物。用硫酸水溶液(79％，1x 200mL，1x 100mL)洗滌沉淀物并且在真空(約30mmHg)下干燥一小時。將固體懸浮在5℃冷水(400mL)中并且攪拌45分鐘。將過濾的固體用1％HCl水溶液(1x 200mL，1x 100mL)洗滌并且在真空(約30mmHg)下干燥超過12小時。將固體溶解在乙酸乙酯(400mL)中并且將溶液用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得固體在高真空下干燥約一小時，以獲得呈淡黃色粉末的標題化合物(66.6g，80.3％)。RP-HPLC分析表明所獲得的5-溴-3,6-二氯水楊酸具有83％的純度。
實施例18：5-溴-3,6-二氯水楊酸的制備(SO3/水楊酸摩爾比率)
實驗18.1：使用具有1.5M濃度的20％發煙硫酸的反應介質和0.1當量作為第二次氯化步驟的催化劑的I2重復實施例13所述的程序。在實驗18.1中反應介質的SO3與水楊酸的摩爾比率為6.3。
實驗18.2：使用具有2.25M濃度的20％發煙硫酸的反應介質和1.5mol％作為第二次氯化步驟的催化劑的I2重復實施例13所述的程序。在實驗19.2中反應介質的SO3與水楊酸的摩爾比率為3.8。在5-溴-3-氯水楊酸的第二次氯化期間，實驗18.2未能產生5-溴-3,6-二氯水楊酸。
實驗18.3：使用具有2.25M濃度的25％發煙硫酸的反應介質和0.75mol％作為第二次氯化步驟的催化劑的I2重復實施例17所述的程序。在實驗18.2中反應介質的SO3與水楊酸的摩爾比率為5.3。
實驗18.1、18.2和18.3的結果被提供在以下表18-A中并且表明在反應介質中大體上需要至少約4.0或更大的SO3/水楊酸摩爾比率，以通過第二次氯化將5-溴-3-氯水楊酸適當轉化成5-溴-3,6-二氯水楊酸。
表18-A：SO3/水楊酸摩爾比率的作用(第二次氯化反應)
實施例19：5-溴-3,6-二氯水楊酸的制備(使用分離的5-溴-3-氯水楊酸)
將濃硫酸(98％，145mL)裝入到1000mL四頸圓底燒瓶中，所述燒瓶裝備有溫度探頭和機械攪拌器。將溶液在冰浴中冷卻同時攪拌，直到達到3℃的內部溫度為止。然后分批加入水楊酸(40.0g，290mmol)，同時保持內部溫度低于10℃。在30分鐘內緩慢加入溴(7.88mL，154mmol)，在此期間將反應混合物保持低于10℃。在完成溴的添加并移除冰浴后，使反應混合物升溫至環境溫度并且將其再攪拌30分鐘。在水楊酸消耗(通過RP-HPLC監控)后，將反應容器置于真空下，以去除過量的溴。將反應混合物在真空下攪拌約1小時，在此期間混合物的顏色從最初的橙色變為灰白色。
將反應混合物冷卻至4℃后，通過氣體入口分配管將氯氣(78.1g，1101mmol)鼓泡到反應混合物中。通過將過量氯氣釋放到附接至氣體出口分配管的氣球中來維持假封閉反應系統。通過將過量氯氣釋放到氫氧化鈉水溶液堿性捕獲物來將氣球每小時排空一次。將所得混合物在1小時內升溫至40℃，接著在40℃下加熱另外4.5小時。在反應期間，反應混合物變成基本上非均勻的，因為新形成的5-溴-3-氯水楊酸從反應混合物中沉淀。在停止鼓泡氯氣和加熱后，將混合物冷卻至環境溫度。將固體從反應混合物中過濾。用濃硫酸(98％，30mL)洗滌過濾的固體并且在真空(約30mmHg)下干燥以提供呈白色固體濕濾餅形式的粗5-溴-3-氯水楊酸產物(77.1g)。
將一部分粗產物(30g)分配在水(200mL)和乙酸乙酯(100mL)的混合物中，并且用另一份乙酸乙酯(1x 100mL)提取水層。將合并的有機提取物用無水硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。將所得固體在高真空下干燥以獲得呈白色固體的標題化合物(23.0g)，其質量回收產率為76.7％。固體的RP-HPLC UV跟蹤表明粗物質具有以下組成：5-溴-3-氯水楊酸(81.1％)、5-溴水楊酸(12.0％)、3,5-二溴水楊酸(5.3％)以及3,5-二氯水楊酸(1.7％)。
將20％發煙硫酸(129mL)置于1000mL四頸圓底燒瓶中，所述燒瓶裝備有溫度探頭和機械攪拌器。將溶液在冰浴中冷卻同時攪拌，直到達到3℃的內部溫度為止。加入發煙硫酸(65％發煙硫酸，22mL)，以使反應介質由約25％發煙硫酸組成。將粗5-溴-3-氯水楊酸產物如上所述分離為濕濾餅形式(47g)(即，含有約36g的粗5-溴-3-氯水楊酸，144mmol)，將其分批添加到所制備的25％發煙硫酸溶液中，同時將內部溫度保持低于15℃。加入碘結晶(273mg，1.1mmol)并且通過入口/出口氣體分配管將氯氣(19.8g，279mmol)鼓泡到混合物中。將反應混合物在35℃下加熱3.5小時，同時不斷攪拌。將濃稠反應混合物冷卻至3℃，并且過濾。用濃硫酸(98％，2x 100mL)、硫酸溶液(75％，1x 100mL)和水(1x 100mL)洗滌所過濾的固體。由濃硫酸洗滌濾液形成另外的固體并且將其過濾。用硫酸溶液(75％，1x 50mL)和水(1x 50mL)洗滌所得的過濾的固體。將合并的固體在高真空下干燥過夜，以獲得呈白色粉末的標題化合物(32.5g，70％)。RP-HPLC分析表明所獲得的5-溴-3,6-二氯水楊酸具有89％的純度。
使通過上述直接過濾所制備的5-溴-3,6-二氯水楊酸進行脫溴反應。用實施例15所述的程序以乙酸乙酯和水的4:1混合物進行反應。獲得所需的3,6-二氯水楊酸產物而無需另外的粗5-溴-3,6-二氯水楊酸過程。
實施例20：5-溴-3,6-二氯水楊酸的制備(分離或不分離5-溴-3-氯水楊酸)
實驗20.1：重復實施例17所述的程序，其中用于第二次氯化的酸性反應介質被改變為在形成5-溴-3-氯水楊酸而未從第一次氯化中分離5-溴-3-氯水楊酸產物后提供包含25％發煙硫酸的酸性反應介質。
實驗20.2：提供實施例19所述的同一實驗，其中來自第一次氯化的5-溴-3-氯水楊酸產物被分離并且置于用于第二次氯化的包含25％發煙硫酸的酸性反應介質。
實驗20.1和20.2的結果被提供在以下表20-A中并且表明5-溴-3-氯水楊酸的分離可提高來自第二次氯化的5-溴-3,6-二氯水楊酸的純度。
表20-A：使用5-溴-3,6-二氯水楊酸的純度比較(分離或未分離5-溴-3-氯水楊酸)
實施例21：5-溴-3,6-二氯水楊酸的制備(氯氣當量)
氯氣的當量可通過在頂部回收未反應的氯氣并將其再循環回到反應介質中來控制。在反應期間使用的氯氣的量可通過在反應之前和之后稱量氯氣罐來測量。
實驗21.1：重復實施例8所述的程序，除了將反應溫度保持在33℃下并且使用1.5摩爾％的碘催化劑將5-溴-水楊酸轉化為5-溴-3,6-二氯水楊酸之外。
實驗21.2：重復實施例12所述的程序以將5-溴-3-氯水楊酸轉化為5-溴-3,6-二氯水楊酸。
實驗21.3：重復實施例17所述的程序以將5-溴-水楊酸轉化為5-溴-3,6-二氯水楊酸。
實驗21.4：重復實施例17所述的程序以將5-溴-水楊酸轉化為5-溴-3,6-二氯水楊酸。
實驗21.5：提供實施例19所述的同一實驗以將5-溴-水楊酸轉化為5-溴-3,6-二氯水楊酸。
實驗21.1、21.2、21.3、21.4、以及21.5的結果被提供在以下表21-A中并且表明總氯當量被控制為與5-溴-水楊酸相關的約2.0至約6.0當量，以將5-溴-水楊酸轉化為5-溴-3,6-二氯水楊酸。
表21-A：氯氣當量
實施例22：3-溴-2,5-二氯-6-甲氧基苯甲酸甲酯的制備
將通過RP-HPLC測得的純度為81％的5-溴-3,6-二氯水楊酸(32g,112mmol)溶解在丙酮(340mL)中，接著加入無水碳酸鉀(38.6g，280mmol)和硫酸二甲酯(24.6mL，258mmol)。將所得反應混合物加熱回流2小時。將混合物冷卻至環境溫度并且過濾。用丙酮洗滌所過濾的固體并且將合并的有機濾液濃縮。將所得棕色油分配在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉中。將有機層用無水硫酸鎂干燥并且濃縮以獲得呈棕色油的標題化合物(38g)。RP-HPLC分析表明所獲得的粗3-溴-2,5-二氯-6-甲氧基苯甲酸甲酯具有85％的純度并且包含過量的硫酸二甲酯。
它可通過真空蒸餾進行純化。將粗3-溴-2,5-二氯-6-甲氧基苯甲酸甲酯(38g)置于燒瓶中并且加熱至50℃。將短維格羅分餾柱和蒸餾頭附接至系統并且施加真空(～2-3mmHg)。將混合物加熱至100℃，以首先去除過量硫酸二甲酯，并且然后加熱至180℃。收集級分同時將燒瓶中剩余的油從180℃加熱至270℃。RP-HPLC分析和1H NMR表明蒸餾的、幾乎無色的油為所需3-溴-2,5-二氯-6-甲氧基苯甲酸甲酯產物(31g，88％)，其純度為81％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ7.3(s,1H),4.0(s,3H),3.9(s,3H)。
實施例23：2,5-二氯-6-甲氧基苯甲酸甲酯的制備
將由乙酸異丙酯(17mL)和水(4mL)組成的兩相溶劑混合物中的3-溴-2,5-二氯-6-甲氧基苯甲酸酯(通過RP-HPLC測得的純度為81％)(5.0g,15.9mmol)和5％Pd/C(50％水含量，1.0g)裝入到100mL圓底燒瓶中。將所述混合物置于真空(25至30mmHg)下，接著用氫氣吹掃。將混合物氫化(1個大氣壓)，同時在環境溫度下劇烈攪拌1.5小時。在3-溴-2,5-二氯-6-甲氧基苯甲酸酯消耗(通過RP-HPLC監控)后，將催化劑過濾并用水(5mL)和乙酸乙酯(25mL)洗滌。將濾液轉移到分液漏斗，并且將各層分離。用乙酸乙酯提取水層，并將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮，以獲得呈黃色固體的粗2,5-二氯-6-甲氧基苯甲酸甲酯(3.5g，91％)，其純度為71％。ESI-MS m/z 235(M+H)。
***********
實施例24至實施例27描述了由5-溴-3-氯-2-羥基苯甲醛進行的3,6-二氯-2-羥基苯甲酸(其可進一步轉化為買麥草畏)的制備，如以下所示方案所述：
實施例24：5-溴-3-氯-2-羥基苯甲醛的制備
將5-溴-2-羥基苯甲醛(5.0g，24.9mmol)溶解在乙酸(100mL)中。將氯氣連續鼓泡到溶液中，同時在環境溫度下攪拌4小時。在真空中去除大部分乙酸并且將固體分配在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)中。將有機層用水(1x 50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮，以獲得標題化合物(5.4g，93％)。5-溴-3-氯-2-羥基苯甲醛：1H(300MHz,CDCl3)11.20,9.84,7.7,7.6。
實施例25：3-溴-2,5-二氯-6-羥基苯甲醛的制備
將5-溴-3-氯-2-羥基苯甲醛(2.0g，8.5mmol)溶解在發煙硫酸(20％，50mL)中。加入碘(0.03g，0.12mmol)并且將所得溶液在35℃下攪拌24小時，同時將氯氣鼓泡到溶液中。將反應混合物倒入到碎冰(約100g)中，并且用乙酸乙酯(3x 100mL)提取所得懸浮液。在用無水硫酸鈉干燥后，在真空中去除溶劑，以獲得標題產物(1.7g，73％)。3-溴-2,5-二氯-6-羥基-苯甲醛的分析數據：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)12.2,10.3,8.2。
實施例26：3,6-二氯-2-羥基苯甲醛的制備
將3-溴-2,5-二氯-6-羥基苯甲醛(1.0g，3.7mmol)、乙酸鉀(0.38g，3.9mmol)和Pd/C(5％，0.1g)加入到乙酸(25mL)中。在真空下吹掃系統后，將混合物在氫氣(1個大氣壓)下攪拌18小時。將反應混合物經硅藻土過濾并且在真空中去除大部分乙酸。將固體分配在乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)中。將有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮以獲得呈黃色固體的標題產物(0.46g，65％)。3,6-二氯-2-羥基苯甲醛的分析數據：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)12.1,10.3,7.8,7.1。
實施例27：3,6-二氯-2-羥基苯甲酸的制備
將3,6-二氯-2-羥基苯甲醛(0.050g，0.26mmol)、氨基磺酸(0.035g，0.37mmol)和磷酸二氫鈉(0.12g，1.0mmol)溶解在二噁烷(2mL)和水(1mL)的混合物中。將混合物冷卻至0℃，并且添加水(0.2mL)中的三水合亞氯酸鈉(0.04g，0.3mmol)。移除冷浴，并將混合物在環境溫度下攪拌一小時。在真空中去除大部分溶劑并且用水(10mL)稀釋濃縮物。將溶液的pH用濃鹽酸調節至pH＝約1并且用乙酸乙酯(2x 10mL)提取。將提取物用無水硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮以獲得呈灰白色固體的標題產物(0.047g，88％)。RP-HPLC和1H NMR分析證實所獲得的物質為3,6-二氯-2-羥基苯甲酸。
***********
以上引用的所有參考文獻(專利和非專利)均以引用的方式并入到此專利申請中。那些參考文獻的討論均意圖概況由其作者所作出的論斷。不承認任何參考文獻(或任何參考文獻的一部分)為有關的現有技術(或完全的現有技術)。申請人保留對所引用參考文獻的準確性和相關性提出質疑的權利。