磷脂制劑的穩定化和終末消毒的制作方法

專利名稱：磷脂制劑的穩定化和終末消毒的制作方法
技術領域：
本方面涉及對磷脂制劑進行蒸汽消毒的方法，特別是涉及對任選地含有穩定化賦性劑的磷脂制劑進行消毒的方法，其中使所述磷脂制劑經過一個高溫、短停留時間的蒸汽消毒周期。
背景技術：
超聲作為一種顯像診斷技術，與其它診斷方法相比，該方法具有一系列的優勢。與諸如核醫學和X線等技術不同的是，超聲不需要將患者暴露于具有潛在危害的離子化電子輻射中，這種輻射可能會對生物物質(例如DNA，RNA以及蛋白質)造成損傷。此外，與計算機成像(CT)或磁共振成像等技術相比，超聲技術是一種相對較為便宜的技術。
超聲的原理基于這樣一個事實，也就是說，根據所觀察的組織或脈管系統的組成和密度，聲波將會有區別地從組織中反射回來。根據組織的構成，超聲波要么被吸收，穿過組織，要么被反射回來。反射，是指反向散射或反射性，是超聲成像的基礎。傳感器，特別是能夠檢測臨床環境中1MHz到10MHz范圍內的聲波的傳感器，用于靈敏地檢測返回的聲波。然后，這些聲波被整合成可以定量的圖像。經定量的聲波然后被轉換成所觀察的組織的圖像。
盡管超聲方法在技術上有所改進，但是所得到的圖像仍然需要進一步的完善，特別是其中有血液流動的脈管和組織的成像。為了達到這個目的，通過使用造影劑有助于清楚地呈現出脈管和與脈管有關的組織。特別是，微氣泡或小泡是非常好的超聲造影劑，因為在小泡表面的界面處，聲波反射率非常高。眾所周知，要生產適當的、由微氣泡組成的造影劑首先要將優選由脂質構成的含水懸浮液(也就是氣泡涂布劑)放入小瓶或容器中。然后在小瓶的剩余部分或頂部空間，在含水懸浮液相的上方引入氣體。然后在使用前，振搖小瓶從而形成微氣泡。應注意的是，在振搖前，小瓶中含有含水懸浮液相和氣相。含水懸浮液相中可以使用各種各樣的氣泡涂布劑。同樣，氣相中也可以使用各種各樣不同的氣體。特別是使用例如全氟丙烷等全氟烴類。參見例如Unger等人的美國專利5769080，該專利中所公開的內容在此引入作為本申請的參考。
磷脂在人體中無處不在。例如，人體細胞膜的大部分(即大于50％)由1，2-二棕櫚酰-sn-甘油基-3-磷酸膽堿(DPPC)構成。磷脂還大量存在于肺泡膜上，用于防止肺泡的塌陷。磷脂不溶于水(或者一般的含水介質)，而且磷脂是兩親性的，也就是說，它們通常包括一個親水的極性首基，二個厭水的非極性尾部。在水中，脂質將根據結構自發地形成微團或脂質體。由于磷脂沒有毒性，可以與人體相容，因此它們是最理想的藥物運載工具，用于將難溶解的治療物質(例如，肽、蛋白、其它大分子以及基因)攜帶到靶組織或作為一種控制-釋放裝置使藥物在體內長時間內通過腸道外途徑緩慢釋放。而且，由于它們的兩親性的特性，磷脂還可以在制備乳劑和微氣泡超聲造影劑的過程中作為穩定劑。
在給予患者磷脂之前，應對磷脂進行消毒。然而，磷脂分子含有四個酯鍵，當有酸或堿存在的情況下，這些酯鍵會產生水解。由于水解降解，大多數的脂質產品要進行無菌處理，也就是指消毒過濾，使產品的無菌程度達到1×10-3。更好的是采用更加嚴格的處理方法以達到更高的無菌程度，使其相當于對常規腸道外產品所進行的終末消毒，也就是說，消毒失敗的概率小于1×10-12。
發明簡述本發明涉及含有脂質的制劑的處理方法。通過所述方法可以得到具有高度無菌程度的含有脂質的制劑。尤其是，這些方法可以達到等于或高于常規腸道外產品終末消毒的無菌程度，也就是說，消毒失敗的概率小于1×10-12。此外，由本發明的所述方法所得到的無菌含有脂質的制劑中的脂質沒有發生明顯降解，而且不產生大量雜質。
本發明所述方法包括將含有脂質的制劑在大約126℃-130℃的溫度下消毒2-10分鐘左右的步驟。優選地，將所述制劑在大約128℃±1℃的溫度下消毒6±0.5分鐘左右。在一個實施方案中，所述含有脂質的制劑包括一種或多種磷脂。
可選擇地，在所述含有脂質的制劑中加入穩定賦形劑。在一個實施方案中，所述穩定賦形劑包括pH緩沖劑，例如，磷酸鈉或檸檬酸鈉。作為選擇，或者附加地，所述穩定賦形劑任選地包括丙二醇或甘油。
可選擇地，本發明的所述方法還包括調整含有脂質的制劑的pH或離子強度的步驟。
根據下文所公開的內容和所附的權利要求書，本申請的其它特征和實施方案對于本領域的技術人員來說是顯而易見的。
本發明的詳細描述[1]在第一個實施方案中，本發明涉及一種處理含有脂質的制劑的方法，包括將所述制劑在大約126℃-130℃的溫度下放置2-10分鐘左右的步驟。
在另一個實施方案中，本發明涉及如實施方案1所述的方法，其中，將所述制劑在大約128℃±1℃的溫度下放置6±0.5分鐘左右。
在另一個實施方案中，本發明涉及如實施方案1或實施方案2所述的方法，包括在無菌條件下將所述含有脂質的制劑放入至少一個小瓶中的步驟。
在另一個實施方案中，本發明涉及如實施方案1至實施方案3中任一項所述的方法，包括在所述含有脂質的制劑中加入一種穩定賦形劑的步驟。
在另一個實施方案中，本發明涉及如實施方案1至實施方案4中任一項所述的方法，其中所述穩定賦形劑包括一種pH緩沖劑。
在另一個實施方案中，本發明涉及如實施方案5所述的方法，其中所述pH緩沖劑包括檸檬酸鹽緩沖劑。
在另一個實施方案中，本發明涉及如實施方案5所述的方法，其中所述pH緩沖劑包括磷酸鹽緩沖劑。
在另一個實施方案中，本發明涉及如實施方案4所述的方法，其中所述穩定賦形劑包括丙二醇。
在另一個實施方案中，本發明涉及如實施方案1至實施方案8中任一項所述的方法，包括調節所述含有脂質的制劑pH值的步驟。
在另一個實施方案中，本發明涉及如實施方案1至實施方案9中任一項所述的方法，包括調節所述含有脂質的制劑總的離子強度的步驟。
在另一個實施方案中，本發明涉及如實施方案9所述的方法，其中在所述調節離子強度步驟之后調整含有脂質的制劑的pH值。
本發明涉及對含有磷脂的藥物制劑進行蒸汽消毒或高壓消毒的方法，其中磷脂包括但不局限于1，2-二棕櫚酰-sn-甘油基-3-磷酸膽堿(DPPC)、1，2-二棕櫚酰-sn-甘油基-3-磷酸一鈉鹽(DPPA)等，或與磷脂形成共軛的聚合物，例如N-(MPEG5000氨基甲酰)-棕櫚酰-sn-甘油基-3-磷脂酰(phosphaditeyl)乙醇胺(pegyated DPPE或MPEG5000-DPPE)。對含有磷脂的腸道外制劑進行終末消毒(高壓消毒)可以通過減少例如大量的潛在微生物污染而顯著提高腸道外制劑的無菌程度和安全性，其中磷脂作為表面活性劑、助溶劑、乳化劑或藥物運載工具。在較高的溫度下停留較短的時間(例如，在127℃-130℃下2-3分鐘)，并結合使用穩定賦形劑(例如，pH為6.5的磷酸鹽或檸檬酸鹽緩沖劑，和/或丙二醇)可以顯著降低消毒過程中磷脂所發生的水解降解。通過本發明的所述方法對磷脂產品進行消毒可以將例如嗜熱脂肪芽孢桿菌等微生物污染最低降至1×10-12。穩定賦形劑和對產品進行的終末消毒，在含有脂質的藥物制劑和超聲造影增強劑中是非常有用的，其中在微氣泡的產生和穩定過程中，磷脂或脂質體作為藥物前體。
本發明的所述方法結合適當的防水解賦形劑和一個消毒周期，所述賦形劑例如有丙二醇和甘油、和/或pH緩沖劑。在所述消毒周期中，將產品停留時間(也就是說產品暴露于較高的高壓消毒溫度的時間)降至最短，從而使微生物污染有效地降至1×10-12，并且沒有對產品造成不良影響。適宜的防水解賦形劑包括例如，0.1ml/ml(0.11035g/ml)的丙二醇、0.1ml/ml(0.11262g/ml)的甘油、5-25mM的磷酸鈉溶液(pH6.5)、5-13mM的檸檬酸鈉溶液(pH6.5)。
在使用前，對所述磷脂制劑進行消毒或高壓消毒。為了達到消毒目的，消毒溫度足夠高而且時間足夠長，同時沒有對所述磷脂造成不良影響。在一個實施例中，在大約126℃-130℃的溫度下進行消毒2-10分鐘左右。優選地，在大約128±1℃的溫度下進行消毒6±0.5分鐘左右。在一個具體實施方案中，選擇消毒周期的溫度和時間從而使經殺菌處理的含有磷脂的制劑的微生物污染的減少程度等于或大于106(也就是說，消毒失敗的概率小于1×10-6)。優選地，所述消毒周期使產品的無菌程度等于或高于常規腸道外產品的終末消毒，也就是說，消毒失敗的概率小于1×10-12。
在另一個實施方案中，本發明涉及事先經振搖的超聲造影劑的蒸汽消毒，其中所述超聲造影劑含有由一種或多種磷脂形成的脂質體。所述脂質體可由任一種常規的、本領域技術人員公知的脂質體制備技術進行制備。這些技術包括冷凍-解凍、聲處理、螯合透析、均質處理、溶劑浸入、微乳化作用、自發形成、溶劑蒸發、French pressure cell技術、控制清洗劑透析、溶劑浸入、溶劑注射注射以及其它技術。如果需要，可以通過各種各樣的方法調節脂質體的大小，包括擠壓、過濾、聲處理法、均質處理、將核心為液體的層流引入不能相混溶的液體流中以及其它類似方法，從而調整所產生的脂質體的生物分布和清除率。上述技術以及其它方法在例如以下文獻中公開US4,728,578；GB2193095A；US 4,728,575；US 4,737,323；PCT/US85/01161；Mayer等人的Biochimica et Biophysica Acta，Vol.858，pp.161-168(1986)；Hope等人的Biochimicaet Biophysica Acta，Vol.812，pp.55-65(1985)；US 4,533,254；Mayhew等人的Methods in Enzymology，第149卷，第64-77頁(1987)；Mayhew等人的Biochimicaet Biophysica Acta，第755卷，第169-174頁(1984)；Cheng等人的InvestigativeRadiology，第22卷，第47-55頁(1987)；PCT/US89/05040；US 4,162,282；US 4,310,505；US 4,921,706；Liposomes Technology，Gregoriadis，G.，ed.，Vol.I，pp 29-37，51-67，79-108(CRC Press Inc，BocaRaton，Fla.，1984)。上述專利、出版物、專利申請均作為本申請的參考文獻引入本文。
盡管可以使用任何一種技術使含水介質中的脂質共混物進行水合和分散，但是優選地采用WO99/36104中所公開的新方法制備所述脂質體。上述申請作為本申請的參考文獻引入本文。簡而言之，所述過程是形成小的單一薄層泡沫(SUVs)的技術。首先，將所述脂質或脂質共混物溶解于加熱至50-55℃的丙二醇中。然后，將上述脂質共混物/丙二醇混合物加入到加熱至50-55℃的氯化鈉、甘油和水的混合物中。該混合物可選擇地用磷酸鈉或檸檬酸鈉進行緩沖。然后用氫氧化鈉調節pH至6-6.5。在該經過緩沖的溶液中加入氯化鈉以調整離子強度至0.116。然后將溶液加熱至70-75℃。制備大批量的脂質體可以任選采用過濾消毒，例如使用0.22mm的過濾器。
用于制備本發明所述方法中的脂質體的材料可以選用本領域技術人員熟知的用于構建脂質體的材料或其組合。所使用的脂質可以是源自天然的或人工合成的。上述材料包括但不局限于脂質例如脂肪酸類、溶血脂質類、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、磷脂酰膽堿、磷脂酸、神經鞘磷脂、膽固醇、膽固醇半琥珀酸酯、生育酚半琥珀酸酯、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、溶血脂質類、神經鞘磷脂、糖鞘脂類、糖脂類、醣脂類、硫脂類，還包括含有醚的脂質以及與酯相連接的脂肪酸類、聚合脂質、二乙酰磷酸鹽、十八烷酰胺、二硬脂酰磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、神經鞘磷脂、心脂質、具有6-8個碳原子的短鏈脂肪酸的磷脂、具有不對稱酰基鏈的合成磷脂(例如，一個酰基鏈含有6個碳原子，而另一個酰基鏈含有12碳原子)、6-(5-膽甾烯-3β-基氧)-1-硫基-β-D-吡喃半乳糖苷、二半乳糖甘油二酯、6-(5-膽甾烯-3β-基氧)己基-6-氨基-6-脫氧-1-硫基-β-D-吡喃半乳糖苷、6-(5-膽甾烯-3β-基氧)己基-6-氨基-6-脫氧-1-硫代-β-D-吡喃甘露糖苷、甘油二山萮酰-磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二二油酸酰磷脂酰膽堿、和/或它們的組合。符合本發明的發明精神的、本領域技術人員所知曉的其它脂質或其組合也屬于本發明的范圍。例如，US4310505中所描述的用于體內靶向給藥的含有脂質的碳氫化合物。本發明特別感興趣的是在振搖操作所進行的溫度下處于膠體狀態的脂質(與液晶狀態相比)。不同脂質的相轉變溫度對于本領域的技術人員來說是顯而易見的，例如在脂質體技術(LiposomeTechnology，Gregoriadis，G.，ed，Vol.I，pp.1-18(CRC Press，Inc.Boca Raton，Fla.1984)中所公開的。該文章中所公開的內容作為本發明的參考文獻引入本文。此外還發現，當任一脂質體膜上結合有至少帶有少量負電荷的脂質時，盡管不是必需的，但是其有利于保持脂質體的高度穩定性。其中至少少量的含義是指總脂質的約1摩爾百分比。對于本領域的技術人員來說，帶有負電荷的脂質是顯而易見的，包括例如磷脂酰絲氨酸和脂肪酸。從生態遺傳性和穩定性兩方面考慮，最優選的是由二棕櫚酰磷脂酰膽堿制備成的脂質體。在本發明的消毒過程中可以采用上述任一種脂質，以及本領域技術人員所熟知的其它脂質。
總的來說，二棕櫚酰磷脂酰膽堿脂質體的制備如下將脂質溶解于一個非水溶性的溶液，其中所述脂質可以溶于該溶液中，優選該溶液為丙二醇，然后將該溶液與水溶液相接觸，從而形成脂質體懸浮液。
然后，可選擇地將所述脂質體放在一個小瓶中。可選地，調整小瓶的頂部空間，使其含有預定量的氣體，例如全氟丙烷氣體，然后在無菌條件下將所述小瓶密封。例如，將所述小瓶放在一個冷凍干燥室中，降低室中壓力，然后將所述氣體引入該室中，從而將所述氣體引入小瓶內脂質體頂部空間。
在使用前，對本發明中所述含有磷脂的混合物進行蒸汽消毒或高壓消毒。消毒的溫度應足夠地高，時間足夠長，從而可以有效地進行消毒而對所述含有磷脂的混合物不產生顯著的不良作用。在一個特定實施方案中，在大約126℃-130℃的溫度下進行消毒2-10分鐘左右。優選地，在大約128±1℃的溫度下進行消毒6±0.5分鐘左右。在一個實施方案中，所選消毒周期中所采用的溫度和時間使經過無菌處理的含有磷脂的制劑的微生物污染減少程度等于或大于106(也就是說，消毒失敗的概率小于1×10-6)。優選地，所選消毒周期所達到的消毒程度等于或高于常規腸道外產品的終末消毒程度，也就是說，消毒失敗的概率小于1×10-12。
一旦進行了消毒，在即將使用前振搖小瓶，形成脂質包繞的微氣泡。
應注意的是，為了清楚起見，在單獨的多個實施方案中對本發明某些特征進行了描述。這些特征也可以在一個實施方案中進行組合。相反地，為了簡便起見，本發明的不同特征在一個實施方案中進行了描述，其也可以在不同實施方案中分別進行，或者還可以將不同特征進行亞組合。
對含有磷脂的制劑進行檢測以證明本發明所述方法的消毒效果和程度。根據表1所給出的重量百分比和濃度制備脂質共混物。然后將0.375g的脂質共混物與51.8g的丙二醇相混合。丙二醇/脂質共混物的溫度保持在55℃，定期對其進行旋轉，直至所述脂質共混物分散在所述丙二醇中。
表1

將所述丙二醇/脂質共混物加入水溶液中(USP級)，該水溶液中含有6.8mg/ml NaCl(USP級)和0.1ml/ml(0.11262g/ml)的甘油(USP級)，從而制備成含有磷脂的制劑。各組分在所述含有磷脂的制劑中的最終濃度參見表2。在所述含有脂質制劑中加入磷酸鈉或檸檬酸鈉得到經緩沖的制劑。
表2

加入氫氧化鈉或鹽酸調節所得到的本體溶液的pH值，使pH值在6.0-7.0之間。對于經緩沖的制劑，在本體溶液中加入氯化鈉調整本體溶液的離子強度，使離子強度達到0.116。然后向本體溶液中再加入氫氧化鈉或鹽酸調節本體溶液的pH值。對于未經緩沖的制劑，開始時加入6.8mg/ml的氯化鈉，使其離子強度等于0.116。
實施例1用上述制備得到的未經緩沖的脂質制劑檢測本發明的高溫短時間消毒過程對脂質制劑的消毒效果。在一組含有1.6ml本體溶液的2ml小瓶中，接種0.1ml的嗜熱脂肪芽孢桿菌(目標菌種數達到106芽孢/瓶)。然后，在Finn-Aqua飽和蒸汽壓力釜(型號為6912-D或121224-DP)或Barriquand過熱水壓力釜(型號為1342X)中，使接種細菌的小瓶經過一系列周期。在無菌條件下，打開每個瓶子，分別用獨立包裝的1ml無菌吸量管吸出內容物，將其分別注入100ml的大豆酪蛋白消化肉湯(Soybean Casein Digest Broth，SCDB)中進行培養。在55-65℃下至少溫育7天，并觀察培養物，如果出現混濁就表示有細菌生長。以所有測試小瓶中(#測試)中出現細菌生長的小瓶(#陽性)的數量作為所得結果見于表3。表3的數據顯示高溫短時間的消毒周期可以有效地對所述脂質制劑進行消毒。
表3

a使用型號為1342X的Barriquand過熱水壓力釜進行的消毒周期。
b六輪獨立的測試，每輪中有12個小瓶。
c使用型號為121224-DP的Finn-Aqua飽和蒸汽壓力釜進行的消毒周期。
d三輪獨立的測試，每輪中有10個小瓶。
實施例2使用具有蒸發式光散射檢測器的反相HPLC法檢測消毒后的脂質降解。所述脂質制劑的制備參見實施例1。用本發明的高溫、短時間消毒周期進行消毒的結果參見表4-6。為了進行比較，表7為用常規的低溫、長時間的消毒周期進行消毒的結果。對照(未消毒)溶液的濃度和經消毒的溶液的濃度參見各表。經消毒的溶液(與未經消毒的對照溶液的濃度相比)的濃度改變已經計算并顯示出來。同時顯示的還有所述制劑、停留時間和溫度、每輪消毒的小瓶數、計算的理論停留F0值(該消毒過程中熱輸入量的量度)。表4-7的數據顯示與具有可比性的低溫長時間的消毒過程相比(也就是說，具有相似F0值的消毒過程)，在高溫短時間的消毒過程中脂質損耗較少。
表4

a為3個測定值的平均值。
*使用型號為6912D的Finn-Aqua飽和蒸汽壓力釜進行的消毒周期表5

a為3個測定值的平均值。
*用型號為1342X的Barriquand過熱水壓力釜進行的消毒周期。
表6

a為6個測定值的平均值*使用型號為1342X的Barriquand過熱水壓力釜進行的消毒周期。
表7

a為3個測定值的平均值。
*使用型號為1342X的Barriquand過熱水壓力釜進行的消毒周期。
實施例3同樣對在大規模的生產過程中使用本發明的高溫、短時間消毒周期進行檢測。根據上述的優選方法制備45L的脂質體制劑。將該制劑放在小瓶中，調節小瓶頂部空間使其含有全氟丙烷氣體，在無菌條件下密封所述小瓶。然后，在如表8所述的條件下對小瓶進行消毒。結果見表8。表8的數據顯示高溫、短時間的消毒周期可以用于大規模的生產過程中，而且脂質沒有發生明顯降解。
表8

a為6個測定值的范圍。
實施例4此外，還對經緩沖的脂質制劑的使用進行了檢測。根據實施例1中所述步驟加入磷酸鈉和檸檬酸鈉緩沖劑制備所述經緩沖的制劑。結果參見下表9。表9的結果表明，與不加緩沖液的制劑相比，在消毒過程中，含有pH為6.5的緩沖劑的制劑的脂質降解較少。
表9

a制劑還含有0.75mg/ml脂質共混物，0.1ml/ml丙二醇，0.1ml/ml甘油，以及水。
b3個測量值的平均值*使用型號為6912D的Finn-Aqua飽和蒸汽壓力釜進行的消毒周期實施例5同樣研究在大規模的生產工藝過程中經緩沖的制劑的脂質降解。結果見下表10。表10的數據表明大規模生產的經磷酸鈉或檸檬酸鈉緩沖的制劑，用本發明的高溫短時間的消毒周期進行消毒只產生了極少部分的脂質降解。
表10

a制劑還含有0.75mg/ml脂質共混物，0.1ml/ml丙二醇，0.1ml/ml甘油，以及水。
b3個測量值的范圍*使用型號為6912D的Finn-Aqua飽和蒸汽壓力釜進行的消毒周期實施例6用具有蒸發性光散射檢測器的反相HPLC法檢測經本發明的高溫短時間消毒周期進行消毒的脂質制劑中所存在的已知雜質。所述脂質制劑的制備參見實施例1和4。檢測到的雜質包括棕櫚酸、溶血卵磷脂(1-酰基)[lyso-PC(1-acyl)]、棕櫚酰溶血卵磷脂(1-酰基)，mPEG5K-lyso-PE[甲氧基聚乙二醇5000棕櫚酰溶血磷脂酰膽堿乙二醇胺(1-酰基))。結果參見下表11。表中包括所檢測到的脂質雜質的總百分比(總雜質)，其計算如下雜質的濃度/(0.75mg/ml)*100。表11的結果表明經過本發明的高溫短時間消毒，經緩沖和未經緩沖的制劑只產生極少量的雜質。表11的結果還表明經緩沖的制劑中所產生的雜質明顯低于未經緩沖的制劑所產生的雜質。
表11

a制劑還含有0.75mg/ml脂質共混物，0.1ml/ml丙二醇，0.1ml/ml甘油，以及水。
b2個測量值的平均值*使用型號為6912D的Finn-Aqua飽和蒸汽壓力釜進行的消毒周期實施例7同樣在大規模的生產工藝過程中，對經過本發明的高溫短時間的消毒周期進行消毒的脂質制劑中出現的已知雜質進行調查。結果見下表12。表12的數據顯示在大規模的生產工藝過程中，經過本發明的高溫短時間消毒，經緩沖和未經緩沖的制劑只產生極少量的雜質。
表12

a制劑還含有0.75mg/ml脂質共混物，0.1ml/ml丙二醇，0.1ml/ml甘油，以及水。
b3個測量值的范圍*使用型號為6912D的Finn-Aqua飽和蒸汽壓力釜進行的消毒周期本領域的技術人員應知曉，可以不偏離本發明的精神對本發明的優選實施方案作出大量修改和變換。因此，所附的權利要求包括所有等同替換，它們同樣落在本發明的實際范圍和精神之內。例如，本發明的脂質體有很多本發明中沒有提及的其他應用。這些其它用途，包括例如超聲的高溫增強劑和藥物運載工具。在PCT申請WO92/22298和US 5209720中描述并請求保護了上述其它用途和其它相關主題。上述申請均作為本申請的參考文獻引入本文。
權利要求
1.一種處理含有脂質的制劑的方法，包括以下步驟將所述制劑在大約126℃-130℃下放置大約2-10分鐘。
2.如權利要求1所述的方法，其中將所述制劑在大約128℃±1℃的溫度下放置大約6±0.5分鐘。
3.如權利要求1所述的方法，包括以下步驟在無菌條件下，將所述含有脂質的制劑引入至少一個小瓶中。
4.如權利要求1所述的方法，包括以下步驟在所述含有脂質的制劑中加入一種穩定賦形劑。
5.如權利要求4所述的方法，其中所述穩定賦形劑包括pH緩沖劑。
6.如權利要求5所述的方法，其中所述pH緩沖劑包括檸檬酸鹽緩沖劑。
7.如權利要求5所述的方法，其中所述pH緩沖劑包括磷酸鹽緩沖劑。
8.如權利要求4所述的方法，其中所述穩定賦形劑包括丙二醇。
9.如權利要求1所述的方法，包括調節所述含有脂質的制劑的pH值的步驟。
10.如權利要求1所述的方法，包括調節所述含有脂質的制劑的總離子強度的步驟。
11.如權利要求10所述的方法，其中在所述調節離子強度步驟之后，調節所述含有脂質的制劑的pH值。
全文摘要
本發明公開了一種對含有脂質的制劑進行消毒的方法，其中可選擇地對所述含有脂質的制劑的pH值和離子強度進行調節，所述含有脂質的制劑在大約126℃－130℃下消毒大約2－10分鐘。可供選擇的是，向所述含有脂質的制劑中加入一種穩定賦形劑。
文檔編號A23L3/10GK1518479SQ02807748
公開日2004年8月4日 申請日期2002年3月20日 優先權日2001年4月3日
發明者P·K·惠, W·R·迪盧茲奧, P K 惠, 迪盧茲奧 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布藥品公司