專利名稱：包含涼爽化合物例如薄荷醇或icilin的化合物遞送系統的制作方法
技術領域：
本發明涉及化合物遞送系統，這些化合物當其與人體接觸時能夠產生涼爽的感覺。此類化合物已經應用于很多領域，特別是口腔和個人衛生產品、食料和飲料。
背景技術：
已知四氫嘧啶-2-酮化合物可用于藥物制劑。例如，US 3,821,221公開了很多此類化合物，及其作為中樞神經系統興奮劑或鎮靜劑的用途。這些化合物被認為可用作精神治療藥物。
作為對這些四氫嘧啶-2-酮衍生物的藥理學研究結果，人們發現，當icilin(也稱作AG-3-5，化學名稱為1-[2-羥苯基]-4-[2-硝基苯基]-l，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮)與研究者的粘膜(鼻孔、嘴唇和眼瞼)接觸還有被攝入時(參見Wei et al，J.Pharm.Pharmacol.1983，35110-112)，其能夠產生涼爽的感覺。
已知的能夠產生涼爽感覺的化合物是薄荷醇(2-異丙基-5-甲基-環己醇)，其在例如食品和口腔衛生產品中被廣泛用作添加劑。之所以使用薄荷醇，首先是因為它能夠在嘴里產生涼爽的感覺，還因為它具有令人喜愛的薄荷口味和香味。薄荷醇的涼爽效應是由于薄荷醇對人體神經末梢的作用，神經末梢可以探測出熱和冷刺激。特別是，薄荷醇被認為是能夠敏化神經末梢的冷受體。然而，薄荷醇的應用受到其強薄荷氣味和相對揮發度的限制。
已發現icilin能夠產生和薄荷醇相同的涼爽效應。由于其沒有麻醉性質，icilin與薄荷醇相比具有很多優點，例如其更有效，具有較低的急性毒性作用。因為icilin沒有薄荷醇的味道和氣味，并且其不容易通過皮膚吸收，所以認為icilin是藥理學應用特別有效的化合物。然而，還沒有公開icilin可以替代薄荷醇用于非藥理學應用。
現在發現將涼爽化合物制備成微乳形式與食品或飲料混合，可以產生一種持續的涼爽效應，并且有時產生柔滑的口感。這里所述的“口感”是指食用食物或飲料時，口腔感覺產生的混合感受。包括口中產品與密度、粘性、表面張力、口包覆性、澀味、柔滑性、光滑性等相關的整體物理和化學相互作用。
美國專利申請US4835002描述了香精油的微乳，其還包括某些醇、表面活性劑成分和水，可用于食物和飲料。
美國專利申請US5045337描述了一種熱力學穩定的、澄清的并且均相的可食用油包水型微乳，其包含極性溶劑、特定的聚甘油單二酯和脂質，其中脂質可以是一種長鏈甘油三酯。
美國專利申請US5283056描述了穩定的透明水包油型微乳濃縮物，包含水、一種或多種疏水性香料或香味油、和一種或多種表面活性劑成分。
澳大利亞專利申請58449/98描述了水包油型微乳，包含三甘油單脂肪酸酯作為乳化劑，親脂物質類胡蘿卜素、維生素或多不飽和脂肪酸作為微乳的內相。
國際專利申請99/62357描述了包含香味母體的油包水型微乳，能夠在消耗時對消費者提供香味。
歐洲專利申請829206描述了包含油的可食用微乳，所述油可以是包括C6至C18脂肪酸的中鏈甘油三酯，微乳可用于涂覆食品，這樣當進行微波輻射時，它們呈現褐色并且很松脆。
使用非食用油制造微乳也是已知的。一種制備這種微乳的方法描述于Neelima J.Kale和Loyd V.Allen，Jr.在International Journal ofPharmaceutics，57(1989)87-93發表的文章，題目為″Studies onmicroemulsions using Brij 96 as surfactant component and glycerin，ethylene glycol and propylene glycol as co-surfactant components″。這種產品包含不適于在食物中使用的輕質礦物油(即石蠟)。
發明定義本發明與微乳有關。
微乳的母體是除連續相之外的制備微乳必需的所有成分的混合物。本發明中“中鏈甘油三酯”是指甘油與C4-C14脂肪酸自然生成的酯。中鏈甘油三酯有三個脂肪酸碳鏈，每一個包含4-14個碳原子。這些脂肪酸可以相同，也可以不同。本發明使用的合適的中鏈甘油三酯可以從椰子油獲得，以商品名MCT OIL KQ 60/40由QuestInternational提供，其含有最多2％的C6脂肪酸，50-65％的C8脂肪酸，30-45％的C10脂肪酸，最多3％的C12脂肪酸和最多1％的C14脂肪酸。
本發明的微乳產品可以通過一些方法混入例如食品、飲料、口腔護理產品或其它產品中1)微乳可由其成分和連續相制備，然后制得的微乳可以加入任何剩余的成分中；2)微乳母體的成分可以相互混合，加入至連續相中就地制得微乳，然后微乳與任何剩余的產品成分混合；或者3)微乳母體成分可與連續相混合就地制備濃縮微乳，然后通過加入任何剩余的產品成分進行稀釋。
對這些不同的方法進行改變也是可能的。例如，在(2)或(3)的情況下，部分或全部的任何剩余成分可以在連續相中進行預混合。在(1)和(2)的情況下一些微乳成分可以與剩余的成分混合(如果有的話)，在該情況下可能直到上述階段才能形成這樣的微乳。
在最廣泛的意義上，本發明的第一個方面是微乳的預混合，其包括(a)0.005％-0.5％重量的涼爽化合物；(b)0.1％-10％重量的可乳化物質；(c)0.15％-15％重量的表面活性劑；(d)任選的最多5％重量，優選0.06％-5％重量的助表面活性劑。
而按照本發明第二個方面，微乳產品包括分散在連續相中的本發明第一個方面的組合物，而不管本發明第一個方面的組合物是否以上述的方法混入產品中或其成分是否是以其他方法混入。
本發明第二個方面的微乳典型地包括0.45％-30％重量的本發明第一個方面的所有成分。
當可乳化物質包括水并且連續相包括油時，那么微乳則是油包水型，適合的產品形式例如為涂抹食品、調味品和冰淇淋。
當乳化劑包括油并且連續相包括水時，那么微乳則是水包油型，適合的產品形式例如為飲料、水凍冰塊、牙膏和漱口劑。
本發明的其他方面涉及改變涼爽化合物的香味釋放和/或提高包含涼爽化合物的產品口感的微乳或母體，微乳包括0.0025％-0.5％重量的涼爽化合物，0.1％-10％重量的包括一種或多種中鏈甘油三酯的油；0.15％-15％重量的表面活性劑成分，任選的0.05％-5％重量的助表面活性劑成分。
優選的改變涼爽化合物釋放形態的微乳或母體包括0.0025％-0.1％重量的涼爽化合物；0.12％-0.4％重量的包含一種或多種中鏈甘油三酯的油成分；0.23％-0.45％重量的表面活性劑成分和任選的0.07％-0.15％重量的助表面活性劑成分。
優選的可提高涼爽化合物口感的微乳或母體包括0.0001％-0.1％重量的涼爽化合物，0.12％-0.4％重量的包含一種或多種中鏈甘油三酯的油成分；0.23％-0.45％重量的表面活性劑成分和任選的0.07％-0.15％重量的助表面活性劑成分。
本發明還涉及包含水包油型微乳的食品或飲料，其包含水、0.0001％-0.05％重量的涼爽化合物、0.1％-10％重量的包含一種或多種中鏈甘油三酯的油成分、0.15％-15％重量的表面活性劑成分和任選的0.05％-5％重量的助表面活性劑成分。飲料產品中水和一種或多種其他成分的平衡以產品的重量為根據。
本發明還提供一種包括水包油型微乳的口腔護理產品，其包括水、0.005％％-0.15％重量的涼爽化合物、0.1％-10％重量的包括一種或多種中鏈甘油三酯的油成分、0.15％-15％重量的表面活性劑成分和任選的0.05％-5％重量的助表面活性劑成分。口腔護理產品中水和一種或多種其它成分的平衡以產品的重量為根據。
口腔護理產品的適合的其它成分包括增稠劑、粘合劑、濕潤劑、表面活性劑和研磨劑。
本發明還涉及包括油包水型乳液的涂抹食品或乳酪產品，油包水型乳液包括油化合物、0.0001％-0.05％重量的涼爽化合物、0.001％-2.5％重量的水、0.001％-2.5％重量的表面活性劑成分和任選的0.0001％-0.15％重量的助表面活性劑。
發明詳述本發明涉及改變涼爽化合物釋放形態的微乳。該微乳是水包油型乳液，其包含涼爽化合物、包含一種或多種中鏈甘油三酯的油成分、表面活性劑成分、任選的助表面活性劑成分；和水。每一種成分都必須適合在所述的食品或飲料產品中使用。
涼爽化合物本發明的微乳可以只包含一種涼爽化合物或兩種或多種不同的涼爽化合物。如此處所使用的，提到“涼爽化合物”包括所有這些可能性。
一種優選的涼爽化合物是薄荷醇。另一類優選的涼爽化合物包括式(I)的那些化合物 其中R1和R2獨立地選自氫或鹵素原子；羥基、氰基、硝基、巰基、羰基、砜和羧基基團；或任選取代的烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、氨基、甲硅烷氧基、酯和雜環基團。
優選的涼爽化合物亞類包括式(II)的那些化合物 或其鹽，其中X是氫或鹵素原子，或烷基或烷氧基基團；Y是羥基或烷氧基；n為0、1、2或3。
除非在下文中另有說明，烷基代表鏈狀或環狀飽和烴，其可能是直鏈或支鏈，優選包含最多20個碳原子。同樣，烯基代表鏈狀或環狀、直鏈或支鏈不飽和烴，優選包含最多20個碳原子。當烷基是鏈狀時，其優選包含1-10個碳原子，更優選1-6個碳原子。適合的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，及其異構體。例如，C4基團可以以正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基形式存在。當烷基是環狀結構時，其優選包含5-10個碳原子，例如可以是環戊基、環己基、環庚基、萘烷或金剛烷基。
烷氧基和烷硫基是指分別與氧原子或硫原子連接的烷基基團，烷基部分如上文所定義。
芳基是指包括至少一個芳環的碳氫化合物，可以包括5-18個，優選6-14個，更優選6-10個，最優選6個碳原子。典型的芳基基團包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、聯苯基和芴基。特別優選的芳基基團包括苯基、萘基和芴基，最優選苯基。
芳氧基和芳硫基是指分別與氧原子或硫原子連接的芳基基團，芳基部分如上文所定義。
氨基是指含有通式-NR′R″的基團，其中R′和R″獨立地選自氫原子和烷基。當R′和R″是烷基時，它們優選包含1-10，更優選1-4個碳原子。可能的氨基基團包括-NH2、甲基氨基(即-NHMe)、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基、庚基氨基、辛基氨基、十八烷基氨基、二甲基氨基(即-NMe2)、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基、二庚基氨基、二辛基氨基和雙十八烷基氨基。也可以是混合的二烷基氨基(即R′和R″是不相同的)。
甲硅烷氧基是指通式為-OSiR3的基團，其中每一個R基團均獨立地選自由氫原子和烷基。烷基優選含有1-6，更優選1-4個碳原子。
術語酯(也稱作烷氧基羰基)是指通式為-C(O)OR的基團，其中R是氫原子或烷基。優選烷基有1-6個，更優選1-4個碳原子。
術語雜環是指有3-20、優選3-10個碳原子的基團，該基團有一個或多個包含1、2或3個氧、氮或硫原子的4、5、6或7元飽和或不飽和環。包含飽和環的雜環基團是基于吡咯烷、哌啶、四氫噻吩、二硫戊環、氧硫戊環、噁唑烷、噁嗪、氧硫雜環己烷、四氫噻喃、四氫吡喃、二氧戊烷、二噁烷、噻嗪烷、二噻烷、噻唑烷、咪唑烷、六氫嘧啶和四氫呋喃的基團。
包含芳環(雜芳基)的雜環基團包括噻吩基、苯并噻吩基、萘并噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、色原烯基、呫噸基、吩噁基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲嗪基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹啉唑基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、carbonlinyl、菲啶基、吖啶基、萘嵌間二氮(雜)苯基、菲咯啉基、吩嗪基、異噻唑基、吩噻嗪基、異噁唑基、呋咱基、喹喔啉基、喹啉唑基、pylazinyl、acrydinyl、phenadinyl、furluryl、isochiazolyl、isoquixazolyl、phenoquisadinyl、苯并噻唑基、苯并噁唑基、benzoinidazolyl、皮蒽基、oparenyl和phenolxazinyl。
術語鹵素是指選自氟、氯、溴和碘的任何鹵原子，優選氟和氯。
上述定義的任何基團可被選擇性取代，取代基可以包括鹵素原子、羥基、硫羥、氰基、氨基、甲硅烷基、硝基、烷基、鹵代烷基、環烷氧基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羰基、烷酰基、烷硫基、烷基亞磺酰、亞磺酰、烷基磺酰、磺酸基、烷基磺酸基、芳基、芳基烷基、烷芳基、芳氧基、芳基亞磺酰、芳基磺酰、芳基磺酸基、磺酰胺、甲氨酰、脲基、烷基酰胺、烯基、烯氧基和炔基，以及雜環基團。優選的取代基是鹵原子和硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、烷氧基和羧基。當任選的取代基是烷基、鹵代烷基或烷氧基時，取代基的烷基部分優選包含1-6個碳原子，并且優選是鏈狀的。特別優選的任選取代基是氯原子和硝基、羥基、甲基、乙基、叔丁基和甲氧基。
當與人或動物體的皮膚和/或粘膜接觸時，涼爽化合物能夠產生一種涼爽的感覺。因而本文各處使用的“涼爽感覺”是指人或動物體能夠感覺到的任何涼爽的感覺。這種涼爽感覺類似于由一些化合物例如薄荷醇產生的感覺，和/或當刺激寒冷感覺受體時所引起的感覺，例如McKemy et al，Nature，Vol.416，2002，52-58中所認定的。
在式(I)化合物中，已經發現，優選的R1基團包括選擇性取代的烷基或芳基。烷基可以是鏈狀基團例如C1-10脂肪族鏈，或者是環狀基團例如C3-10環烴。優選R1是選擇性取代的芳基或環烴基，例如苯基或環己基。
優選的R2基團包括氫原子、或選擇性取代的烷基或芳基。此外，R2基團可以像R1基團一樣是鏈狀的、脂肪族鏈或環烴。優選的基團是選擇性取代的芳基和環烴基，特別優選苯基和環己基。另外，可以以其他基團取代這些環狀基團，例如氫原子、直鏈烷基(例如C1-10烷基)或支鏈烷基(例如叔丁基)。
已經合成了許多化合物，并且顯示出能夠引起涼爽感覺的能力。優選的化合物包括1-(2′-甲氧基苯基)-4-(3″-硝基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮，1-苯基-4-(3″-硝基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮，1-(2′-甲氧基苯基)-4-(3″-氯代苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮，1-苯基-4-(3″-氯代苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮，1-(2′-甲基苯基)-4-(3″-硝基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮，1-(2′-甲氧基苯基-4-(3″-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮或者1-苯基-4-(3″-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮以產生涼爽的感覺。
所述化合物可以單獨使用，或者與其他物質或例如載體的物質組合使用。這些附加物質的性質以及組合物成分的相對比例取決于許多因素，例如組合物的特定用途。所述組合物可以用于如上文所述的多種用途。
式(I)化合物可以根據方案1所示的通用方法制備
方案1方案1中使用的β-氨基-酮化合物可以由任何適合的方法制備，例如按照下文實施例1和2所述的合成路線，或通過US3,821,221的實施例公開的合成路線制備。
本發明優選的具體實施方式
將僅通過實施例部分進行說明。本發明范圍內進一步的變化對于本領域技術人員而言是顯而易見的。
油成分微乳的油成分必須包含一種或多種中鏈甘油三酯。這種甘油三酯可從例如椰子或棕櫚仁油等天然油中獲得，并且分餾得到只含有理想的脂肪酸組分的甘油三酯。本發明使用的中鏈甘油三酯的脂肪酸成分包含4-14個碳原子。構成甘油三酯的脂肪酸可以相同或不同。其中包含12個碳原子以上脂肪酸的甘油三酯(例如由葵花籽油獲得的甘油三酯主要含有C18脂肪酸)其本身在本發明中并不適用。然而，如果存在有C4-C8脂肪酸的甘油三酯，則可以在本發明的微乳中混入有多于12個碳原子脂肪酸的甘油三酯。
表面活性劑成分表面活性劑成分可以包括一種或多種表面活性劑或雙嗜性物，其可以降低表面和界面張力。在存在表面活性劑和親水親脂平衡(HLB)值為8-18的條件下，能夠更好地形成水包油型微乳。由于具有很小的毒性并且不受電解質或pH的影響，因此優選使用的是非離子型表面活性劑。特別優選聚乙二醇油基醚(例如可得自由Fluka生產、SigmaAldrich提供的商品名為Brij96的物質)。Brij96的化學結構為[CH3(CH2)6CH2CH＝CHCH2(CH2)6CH2(OCH2CH2)10OH]其他適合的表面活性劑包括HLB值為8-18的非離子表面活性劑。這些表面活性劑可以包括卵磷脂、聚甘油酯、聚氧乙烯山梨醇酯、脂肪酸聚氧乙烯酯、聚乙二醇、聚丙二醇等。
助表面活性劑助表面活性劑成分(在本發明的某些方面其是任選的)可以是純凈的甘油。適合的食用甘油可由Pricene供應，或者可從植物性來源獲得(例如Fina Chemicals供應的Glycerine 4810)。其他可用于制備本發明微乳的適合助表面活性劑是可變的，條件是具有和甘油相同的功能，例如赤蘚糖醇或短鏈醇如丁醇、戊醇、己醇或庚醇。
加工本發明的微乳母體可以通過適當的方法混合母體成分進行制備，例如在60℃以上溫度下使用磁力攪拌器以理想的比例混合表面活性劑成分[例如聚乙二醇油基醚(Brij96)]和助表面活性劑成分(例如甘油)。然后加入適當量的中鏈甘油三酯油和涼爽化合物，充分混合該混合物。涼爽化合物優選通過加熱至80℃或更高溫度在油中增溶。然后向微乳母體混合物中加入熱水(＞60℃)可制備出本發明的微乳。
產品形式含有本發明微乳的產品優選形式包括食品、飲料或口腔護理產品。
(a)食品可混合本發明微乳的適合食品包括涂抹食品、醬汁、調味料、開胃食品和可加熱食用的半成品(所有的后者優選混入微乳作為水乳化液)。其他的包括冰甜食例如冰淇淋(包括酸乳酪冰淇淋)、水凍冰塊和糖果。
(b)飲料代表性的飲料是充碳酸氣型和非充碳酸氣型，和/或含酒精和不含酒精性飲料。一些典型的例子是常規的茶飲料、果汁飲料和果汁、能量飲料、牛奶和冰淇淋等混合的飲料和牛奶、和酸乳酪飲料。
本文所述的“茶飲料”是浸制植物葉材料制備的飲料，或者由植物葉材料中得到的濃縮物制備的飲料。樹葉材料可從Camellia sinensisvar.sinensis或Camellia sinensis var.assamica很方便地獲得，并且可以是未發酵的(綠茶)，部分發酵的(烏龍茶)或發酵的(紅茶)。樹葉材料的其他來源也可用于本發明。其包括從Aspalathus linearis中獲得的rooibos茶，涼茶(例如甘菊、野玫瑰果、茴香、蕁麻、薄荷或檸檬馬鞭草屬植物)。樹葉材料還包括混合兩種或多種上述任一樹葉材料制備出的樹葉材料。本發明“樹葉茶”是指包含一種或多種非浸漬形式的茶葉的茶產品。樹葉茶包括綠茶、紅茶和烏龍茶，或者從其他可用于制備茶飲料的植物中得到的樹葉材料。飲料優選由山茶屬sinensis制得，后文稱作“茶飲料”。
(c)口腔護理產品優選的口腔護理產品是牙膏和漱口劑。
本發明將通過下文的非限制性實施例進行說明。
實施例1水果香味茶飲料的代表性配方成分％w/w糖 7.2茶粉 0.14酸和鹽 0.215果汁和香料 0.38Brij96 0.15甘油 0.05中鏈甘油三酯 0.1
涼味劑 0.005水 平衡量實施例2水凍冰塊的代表性配方成分％w/w糖 20.63檸檬酸 0.45香料 0.015Brij96 0.3甘油 0.1中鏈甘油三酯 0.2涼味劑 0.01水 平衡量實施例3牙膏的代表性配方成分％w/w研磨劑和增稠性硅土 18.0山梨醇和聚乙二醇 50.0十二烷基硫酸鈉 1.5羧甲基纖維素 0.9氟化鈉 0.32甜味劑和其他輔劑 1.17薄荷香料 1.0Brij96 3.0甘油 1.0中鏈甘油三酯 0.5涼味劑 0.05水 平衡值已發現相對于僅使用相同量的涼味劑，在上述實施例的組合物形式中分別使用薄荷醇或1-(2′-甲氧基苯基)-4-(3″-硝基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮作為涼味劑能夠延長涼爽作用的感覺時間。
權利要求
1.一種組合物，包括(a)0.005％-0.5％重量的涼爽化合物；(b)0.1％-10％重量的可乳化物質；(c)0.15％-15％重量的表面活性劑；(d)任選的最多5％重量，優選0.05％-5％重量的助表面活性劑。
2.一種微乳，包括0.45％-30％重量的權利要求1所述的組合物分散在連續相中。
3.如權利要求2所述的微乳，其中可乳化物質包括油，連續相包括水。
4.如權利要求3所述的微乳，其形式為飲料、水凍冰塊、牙膏或漱口劑。
5.如權利要求2所述的微乳，其中可乳化物質包括水，連續相包括油。
6.如權利要求5所述的微乳，其形式為涂抹食品、調味品和冰淇淋。
7.如權利要求1所述的組合物或如權利要求2-6任一項所述的微乳，其中涼爽化合物包括薄荷醇。
8.如權利要求1所述的組合物或如權利要求2-7任一項所述的微乳，其中涼爽化合物包括式(I)化合物 其中R1和R2獨立地選自氫或鹵素原子；羥基、氰基、硝基、巰基、羰基、砜和羧基基團；或任選取代的烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、氨基、甲硅烷氧基、酯和雜環基團。
全文摘要
一種組合物，包含(a)0.005％－0.5％重量的涼爽化合物；(b)0.1％－10％重量的可乳化物質；(c)0.15％－15％重量的表面活性劑；(d)任選的最多5％重量，優選0.05％－5％重量的助表面活性劑。涼爽化合物優選icilin或薄荷醇。該組合物可用于牙膏、漱口劑、飲料、水、冰、涂抹食品、調味品和冰淇淋。
文檔編號A23L1/226GK1728981SQ200380106648
公開日2006年2月1日 申請日期2003年12月10日 優先權日2002年12月20日
發明者I·A·M·阿佩韋斯特, M·E·馬朗, A·南蒂 申請人:荷蘭聯合利華有限公司