一種彎孢霉菌素類衍生物及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發明涉及微生物藥物技術，具體的說是彎孢霉菌素類衍生物及其制備方法和應用。所述彎孢霉菌素類衍生物的化學結構如式I所示，其中：R1和R2為H或R5CO；R3為H或R6CO；R4為H或含1-20個碳原子的烷基或烷氧基；其中當R1或R2為R5CO時，R5為氫或含1-20個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烯基、苯基、取代苯基或含雜原子的芳香基；當R3為R6CO時，R6為氫或含1-20個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烯基、苯基、取代苯基或含雜原子的芳香基。本發明制備所得彎孢霉菌素衍生物利用微生物進行發酵生產，具有操作工藝簡單，生產周期短、產品成本低的特點。
【專利說明】一種彎孢霉菌素類衍生物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及微生物藥物技術，具體的說是一種彎孢霉菌素類衍生物及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002]癌癥是嚴重危害人類健康的一大頑癥。據全國腫瘤登記中心2013年初發布的《2012中國腫瘤登記年報》的統計報告，中國每年新發癌癥病例約312萬，因癌癥死亡超過200萬，癌癥發病率與死亡率近年來呈持續上升的趨勢。另一方面，由于已有的抗腫瘤藥物毒副作用大和長期或反復使用易產生耐藥性而導致治療失敗。因此，新的抗腫瘤藥物的發展已刻不容緩。
【發明內容】
[0003]本發明的目的是提供一種彎孢霉素類衍生物及其制備方法和應用。
[0004]為實現上述目的，本發明所采用的技術方案為:
[0005]一種彎孢霉菌素類衍生物，彎孢霉菌素類衍生物如式I所示，
[0006]
【權利要求】
1.一種彎孢霉菌素類衍生物，其特征在于:彎孢霉菌素類衍生物如式I所示，
2.按權利要求1所述的彎孢霉菌素衍生物，其特征在于:所述不同時為氫。
3.按權利要求1所述的彎孢霉菌素衍生物，其特征在于:所述RpR2及R3為H，R4為甲基，即為彎孢霉菌素類酯類化合物1，其化學式如下:
4.按權利要求1所述的彎孢霉菌素衍生物，其特征在于:所述RpR2為H，R3為乙酰基，R4為乙酰化乙基，即為彎孢霉菌素類酯類化合物2，其化學式如下:
5.一種按權利要求1所述的彎孢霉菌素衍生物的制備方法，其特征在于:按如下步驟: 1)將發酵培養后的蘇門答臘青霉(penicilliumsumatrense)經有機溶劑提取,提取物待用；有機溶劑為乙酸乙酯、丙酮、甲醇、水中的一種或幾種； 2)將上述提取物進行減壓硅膠柱層析，采用的洗脫液依次是梯度為20:1至1:1 (v/v)的石油醚-乙酸乙酯和梯度為20:1至1:1 (v/v)的氯仿-甲醇； 3)收集上述氯仿-甲醇體積比10:1至5:1的梯度洗脫下的組分，將洗脫組分再由反相硅膠柱層析，采用的洗脫液為從20:80至80:20 (v/v)的甲醇-水的混合溶劑； 4)收集上述甲醇-水體積比為50:50至80:20的洗脫組分，純化后即為式I所示其他化合物。
6.按權利要求5所述的彎孢霉菌素衍生物的制備方法，其特征在于:所述步驟4中收集上述甲醇-水體積比為30:70的洗脫組分，純化后即為式I所示化合物2，即式I中RpR2為H，R3為乙酰基，R4為乙酰化乙基；收集上述洗脫液體積比為40:60 (甲醇-水)梯度的洗脫組分，純化后即為式I所示化合物1，即式I中RpR2及R3為H，R4為甲基。
7.按權利要求6所述的彎孢霉菌素衍生物的制備方法，其特征在于:所述步驟4)收集甲醇-水體積比為30:70 (甲醇-水)的梯度洗脫組分進一步采用凝膠S印hadex LH-20柱層析以甲醇為洗脫液進行洗脫，即得純化后式I所示化合物2，即式I中RpR2為H，R3為乙酰基，R4為乙酰化乙基所代表的化合物。
8.按權利要求6所述的彎孢霉菌素衍生物的制備方法，其特征在于:所述步驟4)收集甲醇-水體積比為40:60 (甲醇-水)的梯度洗脫組分進一步采用硅膠柱層析純化，洗脫液為梯度在30:1至5:1的氯仿-甲醇，即得純化后式I所示化合物1，即式I中RpR2及R3為H，R4為甲基所代表的化合物。
9.一種按權利要求1所述的彎孢霉菌素衍生物的應用，其特征在于:所述彎孢霉菌素衍生物為式1、式I的立體異構體、式I以任何比例組成的外消旋體或式I可接受的鹽類作為細胞增殖抑制劑或腫瘤細胞殺傷劑。
10.一種按權利要求1所述的彎孢霉菌素衍生物的應用，其特征在于:所述彎孢霉菌素衍生物為式1、式I的立體異構體、式I以任何比例組成的外消旋體或式I可接受的鹽類作為制備抗腫瘤藥物或抑制腫瘤細胞增殖藥物。
【文檔編號】C12P17/02GK103435590SQ201310309728
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年7月22日 優先權日:2013年7月22日
【發明者】王斌貴, 孟令紅, 黃才國, 呂翠婷, 李曉明, 李春順, 徐剛明 申請人:中國科學院海洋研究所