專利名稱：水性藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有一種或多種除環索奈德以外的水不溶性藥物和/或水難溶性藥物及含有羥基丙基甲基纖維素的水性藥物組合物，該組合物用于藥物療法，其特征為一種或多種水不溶性和/或水難溶性藥物以固體粒子分散在水性媒體中。更詳細地，本文涉及比目前的水性藥物組合物在制造時具有優越的藥物分散性的一種水性藥物組合物。
水不溶性和/或水難溶性藥物中，因有在水性媒體中不濡濕且易凝集的物質，故為了讓這些物質以穩安狀態分散在水性媒體中，需添加聚山梨醇酯80等濕潤劑，制造時加以強力攪拌等之方法。
在Morishima(WO99/37286)等的專利中雖已明示，含有水不溶性和/或水難溶性藥物以固體粒子分散在水性媒體中的水性藥物組合物，依添加纖維素基聚合物提高藥物分散性。但它乃是有關保存時沉降藥物的再分散，與本案發明有關借由制造時強力地攪拌產生泡沫對藥物的轉移，或制造設備的壁面的藥物吸附等有所不同。甚至，在Morishima等的專利中纖維素基聚合物濃度為0.0001-0.003％，作為纖維素基聚合物除羥基丙基甲基纖維素外，亦可代用甲基纖維素，因此需添加非離子表面活性劑。因此，此專利是無法與本發明中羥基丙基甲基纖維素濃度的最適值為不低于0.01％w/w且不高于0.5％w/w，且無需表面活性劑作相提并論。
在制造這些水性藥物組合物的過程中，為了分散環索奈德以外的水不溶性和/或水難溶性藥物需要高度的剪切應力來攪拌水性藥物組合物。此時藥物轉移至產生的泡沫中，使得水性藥物組合物上部的藥物濃度比下部的藥物濃度高，生產制造出來的水性藥物的藥物濃度的不均。甚至，由于在制造設備的壁面等對藥物的粘附使得其回收率低下。此現象尤其在親油性高的藥物更為顯著。
對這些藥物濃度的不均或制造設備對藥物的粘附，目前添加被視為濕潤劑的聚山梨醇酯80，其非但無法改善問題，相反地增加了泡沫的產生，結果更助長了藥物濃度的不均。
因此，避免制造時藥物濃度的不均，及藥物回收率低下的水性藥物組合物的開發被強烈地期待。
本發明的目的是提供避免制造時藥物濃度不均，及藥物回收率低下的水性藥物組合物。
本發明者們銳意檢討上述課題，結果發現含除環索奈德以外的水不溶性和/或水難溶性藥物和羥基丙基甲基纖維素的水性藥物組合物，可避免目前制造水性藥物時藥物組合物濃度的不均及藥物回收率低下的問題，從而完成了本發明。
即本發明為含一種或多種除環索奈德以外的水不溶性藥物或水難溶性藥物且含有羥基丙基甲基纖維素的水性藥物組合物，其特征為該一種或多種環索奈德以外的水不溶性藥物或水難溶性藥物以固體粒子分散于水性分散體中。
本發明的水性藥物組合物包含一種或多種環索奈德以外的水不溶性藥物和/或水難溶性藥物(以下稱為“本發明的藥物”)以及羥基丙基甲基纖維素。
本發明的藥物除環索奈德以外，只要是水不溶性或水難溶性，任何藥物皆能適用，例如催眠鎮靜劑，抗焦慮劑，抗癜癇劑、解熱鎮痛劑，局部麻醉劑，鎮痙劑，強心劑，利尿劑，血管收縮劑，血管擴張劑，支氣管擴張劑，消化性潰瘍用劑，止痛劑、激素制劑，解毒劑，疫苗，抗生素，化學療法劑，抗帕金森劑，精神神經藥物，筋肉松弛劑，抗心律失常藥，降血壓劑，高脂血癥用藥，呼吸促進劑，去痰劑，排氣劑，維生素，過敏用藥物。其中比較偏好親油性高的物質，具體例有，脂溶性維生素，甾族化合物，前列腺素等。
本發明的藥物的粒徑其任何大小皆可，理想范圍為不低于10nm且不高于100μm，其中又以不低于10nm且不高于10μm最為理想。
適用于本發明，任何的水不溶性物質和/或水難溶性物質皆可，但最好是纖維素，其中又以微晶纖維素最為理想。
在本發明，水性媒體中以固體粒子存在的水不溶性物質和/或水難溶性物質的濃度最好是制劑總量的不低于0.3％w/w，甚至更好在1％w/w～10％w/w。
又，在本發明中可以添加水溶性聚合物。具體舉例有，丙二醇藻酸酯，果膠，低甲氧基果膠，瓜爾膠，阿拉伯樹膠，角叉菜膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，黃原膠，及羥丙基纖維素，其中又以羧甲基纖維素鈉，聚乙二醇，及羥基丙基纖維素最佳。又，水溶性聚合物與水不溶性物質組合的微晶纖維素羧甲基纖維素鈉是羧甲基纖維素鈉與微晶纖維素混合而成的物質。還有，添加這些水溶性聚合物時其濃度最好是水不溶性物質和/或水難溶性物質的1％w/w～30％w/w。
本發明的水性藥物組合物其必須條件為含有羥基丙基甲基纖維素，任何級的羥基丙基甲基纖維素皆可，具體例有羥基丙基甲基纖維素2910。
任何羥基丙基甲基纖維素的濃度皆可，但以0.01％w/w～30％w/w為佳，較好是0.01％w/w～5％w/w，最好是0.01％w/w～1％w/w，更好是0.01％w/w～0.5％w/w。
在本發明中雖無須特別加入濕潤劑，但具體例如可加入聚山梨醇酯80，甘油單硬脂酸酯，聚氧乙烯硬脂酸酯，月桂基聚乙二醇，脫水梨糖醇油酸酯，及蔗糖脂肪酸酯等。
在本發明可添加調整滲透壓的物質(滲透壓調整劑)，具體例有如氯化鈉的鹽類，葡萄糖等的水溶性糖類，其中糖類以葡萄糖較好。
本發明所使用環索奈德以外的藥物其有效治療劑量，可依不同的藥物，疾患的種類或程度，患者的年齡或體重等而定。
又，本發明的藥物濃度最好是制劑總量的0.01％w/w～1％w/w，尤其以0.05％w/w～0.5％w/w最好。
本發明水性藥物組合物的制造方法，只要是可以把水不溶性物質和/或水難溶性物質分散在水性媒體中的方法皆可，具體上可使用均質攪拌機。
本發明的組合物，為了改良其制劑的物理性質，外觀或味道，必要時亦可添加公知的抗菌劑，pH調節劑，防腐劑，緩沖劑，矯色劑，矯味劑等。作為抗菌劑有氯化芐烷銨等，pH調整劑則有鹽酸，及氫氧化鈉等，防腐劑有例如抗壞血酸等，緩沖劑有磷酸及其鹽類，矯色劑有紅色2號合成染料等，矯味劑則有薄荷醇等。
就這樣在本發明，提供出一種比起目前的水性藥物組合物在避免制造時的藥物濃度的不均，及藥物回收率低下方面優異的水性藥物組合物，可說不但提高了品質其高回收率亦降低了成本。
于是本發明在制造水性藥物組合物方面來說，在品質上及經濟效益上均有極高的意義。
以下說明本發明的實施例。
本發明中所使用布地奈德為Sigma-Aldrich社所制，丙酸倍氯米松為藤川株式會社制，微晶纖維素羧甲基纖維素鈉為旭化成工業社制的AvicelTMRC-A591NF，羥基丙基甲基纖維素2910為信越化學工業社制，聚山梨醇酯80為日本Surfactant工業社制，聚山梨醇酯60為和光純藥工業株式會社制。均質攪拌機則使用特殊機化工業社制的RobomicsTM。
接著用HPLC測定從乳化槽回收的水性藥物組合物布地奈德濃度，由進料計算出布地奈德濃度的理論值為基準，求出布地奈德的回收率。這些值標示在表1。比較例1將含下記成分的水性藥物組合物用300ml刻度，均質攪拌機處理調制。均質攪拌機處理為6000rpm，30分鐘。(組合物2)布地奈德 0.1％w/w微晶纖維素羧甲基纖維素鈉 1.7％w/w羥丙基甲基纖維素2910 0.1％w/w聚山梨醇酯80 0.1％w/w組合物2在均質攪拌機直接處理后，采取乳化槽上部及下部的水性藥物組合物，用HPLC測定布地奈德的濃度。以乳化槽下部布地奈德的濃度為100％計算出乳化槽上部的值。
接著，用HPLC測定從乳化槽回收的水性藥物組合物布地奈德的濃度，由進料量計算出布地奈德濃度的理論值為基準，求出布地奈德的回收率。這些值標示在表1。表1
表1的說明含有0.1％羥基丙基甲基纖維素2910的組合物1，在均質攪拌機處理完后乳化槽內布地奈德的濃度均一且回收率幾乎是100％。相對地含有0.1％聚山梨醇酯80的組合物2，在均質攪拌機處理完后乳化槽上部布地奈德的濃度比下部約高出10％。且回收率也約低2％。
接著，用HPLC測定從乳化槽回收的水性藥物組合物丙酸倍氯米松的濃度，由進料量計算出丙酸倍氯米松濃度的理論值為基準，求出丙酸倍氯米松的回收率。這些值標示在表2。比較例2將含下記成分的水性藥物組合物用300ml刻度，均質攪拌機處理調制。均質攪拌機處理為6000rpm，30分鐘。(組合物8)丙酸倍氯米松0.1％w/w
微晶纖維素羧甲基纖維素鈉1.7％w/w聚山梨醇酯800.1％w/w(組合物9)丙酸倍氯米松0.1％w/w微晶纖維素羧甲基纖維素鈉1.7％w/w聚山梨醇酯600.1％w/w組合物8和9在均質攪拌機直接處理后，采取乳化槽上部及下部的水性藥物組合物，用HPLC測定丙酸倍氯米松的濃度。以乳化槽下部丙酸倍氯米松濃度為100％，計算出乳化槽上部的值。
接著，用HPLC測定從乳化槽回收的水性藥物組合物的丙酸倍氯米松濃度，由進料量計算出丙酸倍氯米松濃度的理論值為基準，求出丙酸倍氯米松的回收率。這些值標示在表2。表2
表2的說明含有0.1～5％羥基丙基甲基纖維素2910的組合物4～7，其經均質攪拌機處理完后的乳化槽內丙酸倍氯米松的濃度均一且回收率幾乎是達到100％。丙酸倍氯米松的濃度為0.01％的組合物3，其乳化槽內的均一性及回收率低下。相對地含有0.1％聚山梨醇酯80的組合物8及含有0.1％聚山梨醇酯60的組合物9，即使含有0.1％的濕潤劑，其乳化槽內的均一性相當地低，且回收率也比含羥基丙基甲基纖維素組合物來的非常低。
由此結果得知，組合物借由含有羥基丙基甲基纖維素，可避免制造時除環索奈德以外的水不溶性藥物或水難溶性藥物其濃度的不均，及回收率的低下。
權利要求
1.一種水性藥物組合物，含有一種或多種除環索奈德以外的水不溶性藥物和/或水難溶性藥物，及羥基丙基甲基纖維素，其中，該一種或多種除環索奈德以外的水不溶性藥物和/或水難溶性藥物以固體粒子分散在水性藥物組合物中。
2.如權利要求第1項的水性藥物組合物，其中該羥基丙基甲基纖維素的濃度為0.01％w/w-30％w/w。
3.如權利要求第1項的水性藥物組合物，其中該羥基丙基甲基纖維素的濃度為0.01％w/w-5％w/w。
4.如權利要求第1項的水性藥物組合物，其中該羥基丙基甲基纖維素的濃度為0.01％w/w-1％w/w。
5.如權利要求第1項的水性藥物組合物，其中該羥基丙基甲基纖維素的濃度為0.01％w/w-0.5％w/w。
6.如權利要求第1項到第5項中任一項的水性醫藥組合物，其中還含一種或多種的水不溶性物質和/或水難溶性物質。
7.如權利要求第6項的水性藥物組合物，其中該水不溶性物質和/或水難溶性物質為纖維素。
8.如權利要求第7項的水性藥物組合物，其中該纖維素為微晶纖維素。
9.如權利要求第1項到第8項中任一項的水性藥物組合物，其中還含有水溶性聚合物。
10.如權利要求第9項的水性藥物組合物，其中該水溶性聚合物為從聚乙二醇，丙二醇藻酸酯，果膠，低甲氧基果膠，瓜爾膠，阿拉伯樹膠，角叉菜膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，黃原膠，及羥丙基纖維素群中所選出的一種或多種物質。
11.如權利要求第9項的水性藥物組合物，其中該水溶性聚合物物質為羧甲基纖維素鈉。
12.如權利要求第9項的水性藥物組合物，其中該水溶性聚合物為聚乙二醇。
13.如權利要求第9項的水性藥物組合物，其中該水溶性聚合物為羥丙基纖維素。
14.如權利要求第1項到第13頁中任一項的水性藥物組合物，其中該水不溶性物質與該水溶性聚合物的組合為微晶纖維素羧甲基纖維素鈉。
15.如權利要求第1項到第14項中任一項的水性藥物組合物，其中該藥物為甾族化合物。
全文摘要
一種或多種含有除環索奈德以外的水不溶性藥物或水難溶性藥物以及羥丙基甲基纖維素的水性藥物組合物,其中該一種或多種除環索奈德以外的溶水性藥物或水難溶性藥物以固體粒子分散在水性藥物組合物中。
文檔編號A61K47/38GK1327381SQ00802330
公開日2001年12月19日 申請日期2000年10月18日 優先權日1999年10月20日
發明者永野篤弘, 高梨一也, 西部義久 申請人:帝人株式會社