專利名稱：含木糖醇的水溶性凝膠及其在治療宮頸糜爛藥物上的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療女性宮頸炎的藥物，具體是含有木糖醇的水溶性凝膠，包括
該藥物的配置方法及應用。
背景技術：
木糖醇的知識 木糖醇是一種戊糖醇類型的糖醇，它具有5個碳原子和5個羥基。木糖醇屬于多元醇，嚴格意義上來說多元醇不是糖。但是，在生物化學上它們與糖相關，因為由糖產生，并且可轉化為糖。另外，一些化學參考書將糖定義為結晶、甜味的碳水化合物，它是覆蓋木糖醇的范疇。 人類至少從十九世紀90年代起就在有機化學中知道了木糖醇。在100多年前，德
國和法國研究者首先以化學方法生產了木糖醇。在二十世紀三十年代期間最終確定了木糖
醇的特性并對其進行了提純。盡管從化學方面來看，木糖醇具有相當長的歷史，長期以來它
被認為是幾種甜碳水化合物中的一種。但是，二戰期間由于糖的缺乏，很多國家對木糖醇興
趣增大。直到研究者研究了它的非胰島素依賴的性能，其生物學特性才得到認識，直到二十
世紀七十年代，很多國家才將木糖醇用作糖尿病患者的甜味劑，與胃腸外營養即通過血管
直接給與的營養或治療胰島素性昏迷相關。二十世紀七十年代期間才開始在牙科學中應用
木糖醇。1975年芬蘭首先出現了含木糖醇的口香糖，它用于控制齲齒。 國內和國際權威已對其毒性進行了評價，認為其毒性如此低，以至于對于可接受
的日攝入量來說沒有任何限制。參見由鄭俊民主譯，化學工業出版社出版的(英)R.C.羅
《藥用輔料手冊》(原著第四版)796頁木糖醇。 宮頸糜爛的知識 宮頸糜爛是婦科臨床最常見的一種病變，表現為宮頸外口周圍表面呈紅色而粗
糙，與正常宮頸、陰道部的淡紅色而光滑不同，糜爛區并非都是真性糜爛，因它的表面為頸
管內膜柱狀上皮所被覆，所看到的是頸管內膜組織，由于頸管內膜上皮只有單層柱狀細胞，
因此間質內血管的紅色就顯示出來。 宮頸糜爛按其發生機制可分為兩大類。(— )生理性糜爛 這些所謂糜爛其實與雌激素的變化有關。當新生兒由于受母體雌激素的影響，使
頸管內膜柱狀上皮移位到外口以外，出生后，新生兒體內雌激素逐漸減少，頸管粘膜腫脹減退、縮小，使移位內膜退回到頸管內，這樣鱗柱狀交界處也隨之進入頸管內。到青春期卵巢具有分泌雌激素功能，頸管內膜下界又開始下移，部分青春期婦女頸管內膜又可移位到外口之外。妊娠第一胎頸管內膜柱狀上皮增生，間質充血水腫，頸管內膜體積增加，致頸管內膜又脫垂移位到宮頸外口之外，這樣就形成了所謂生理性糜爛。絕經期后由于卵巢產生雌激素減少以致消失，頸管內膜萎縮和外口宮頸陰道部的鱗狀上皮一起退入頸管以內。這些都屬生理性變動。因此，在不同年齡會出現宮頸管內膜移位引起的生理性糜爛。這樣宮頸柱狀上皮和鱗狀上皮交界處的轉移也相應的發生位置移動。 [ocrn] (二)真性糜爛[病理]這種糜爛多見于生育期婦女。由于宮頸陰道接近外口的鱗狀上皮因炎癥 或損傷而剝脫，屬真性糜爛。但真性糜爛很快被頸管內膜向外生長的柱狀上皮所覆蓋，表面 呈紅色。這稱一期愈合，也稱腺性糜爛。以后這種柱狀上皮逐漸鱗化被鱗狀上皮所替代，稱 為二期愈合。修復的鱗狀上皮可來自糜爛邊緣，原先存在的鱗狀上皮或殘留的鱗狀上皮再 生，但較多的是由柱狀上皮細胞通過鱗化形成。這種宮頸組織的表面又為復層鱗狀上皮所 被覆時，宮頸陰道部的粘膜表面又恢復到原來的光滑而呈淡紅色。這種新生的或化生的鱗 狀上皮參與宮頸粘膜鱗狀和柱狀上皮連接帶即組成了移行帶或轉化帶，由于此處的鱗狀或 柱狀上皮生長活躍而被視為腫瘤的好發部位。除了移行帶外，分散的鱗化島還可以存在于 頸管柱狀上皮內。[臨床癥狀]子宮頸糜爛是子宮頸慢性炎最常見的伴發病變，其癥狀同子宮頸慢 性炎，可有白帶增多，有時為血性白帶，癥狀嚴重時可有腰骶部疼痛及盆腔部下墜感。
[診斷]檢查時可見宮頸有不同程度的糜爛。根據糜爛面積的大小可分為三度；輕 度指糜爛面小于整個宮頸面積的1/3 ;中度指糜爛面占整個宮頸面積的1/3-2/3 ;重度指糜 爛面占整個宮頸面積的2/3以上。根據糜爛面的深淺程度可分為單純型、顆粒型和乳狀型 3型。診斷宮頸糜爛時應同時表示糜爛面積和深淺。宮頸糜爛與宮頸上皮內瘤變或早期宮 頸癌從外觀上難以鑒別，須常規作宮頸刮片細胞學檢查，必要時作活檢以明確診斷。
[防治]避免分娩時或器械損傷宮頸，產后發現宮頸裂傷應及時縫合；定期婦科檢 查，發現宮頸炎癥時予以積極治療。 治療宮頸糜爛以局部治療為主，可采用物理治療、藥物治療及手術治療，而以物理 治療最為常用。 1、物理治療，是以各種物理方法將宮頸糜爛面上皮破壞，使之壞死，脫落，以后由 新生的鱗狀上皮所覆蓋，一般需3-4周，病變較深者需6-8周，宮頸轉為光滑。目前常用的 物理療法為電熨法，近來已逐漸被冷凍、激光、紅外線、微波等治療方法所替代。各種物理療 法大同小異，治療時間選在月經干凈后3-7日內進行。有各種生殖器炎癥者禁忌。治療后 有陰道分泌物增多，甚有大量水樣排液。術后l-2周脫痂時可有少許陰道出血。在創面尚 未完全愈合期間(術后4-8周)禁忌盆浴、性交和陰道沖洗等。術后要定期復查，觀察創面 愈合情況及有無頸管狹窄。 2、藥物治療，可分為局部和全身用藥兩種。局部藥物治療用于糜爛面積較小和炎 癥浸潤較淺的病例。以往常見局部涂硝酸銀或鉻酸腐蝕，現已少用。抗生素栓劑有一定療 效。全身治療適用于宮頸管炎，其宮頸管外觀光滑，頸管內有膿性分泌者。宮頸管炎局部用 藥療效差，須行全身治療，取宮頸分泌物可作培養及藥物敏感性試驗，以便選用相應的抗感 染藥物。 3、手術治療當宮頸糜爛廣而特別深特別是累計頸管較深時，可考慮作宮頸錐形切 除術。參見由石一復主編，人民衛生出版社出版的《子宮頸疾病》
發明內容
相對于電熨、冷凍、激光、微波和LEEP刀等物理療法，治療宮頸糜爛是破壞糜爛組織宮頸口柱狀上皮，然后長出好的組織鱗狀上皮；而局部涂抹愛寶療(聚甲酚磺醛)濃縮 液、硝酸銀或鉻酸也是化學腐蝕糜爛組織宮頸口柱狀上皮，然后長出好的組織鱗狀上皮。
本發明的目的是提供一種不同于物理破壞療法和化學腐蝕療法治療宮頸糜爛的 新產品，在治療宮頸炎尤其是宮頸糜爛患者愿意接受、沒有新創傷、沒有痛苦，且使用更方 便，費用更少。 本發明的另一目的是可以作為物理治療的輔助，采用電熨、冷凍、激光、微波和 LEEP刀治療后，為了促進修復，可以采用本發明產品局部使用，可以使創面愈合更快，使物 理治療后平均4-8周的愈合期減少為2-4周。且使物理治療后的不適感明顯減輕。
發明者將目光轉向木糖醇，是基于以下文獻和親身實驗。由鄭俊民主譯，化學工業 出版社出版的(英)R.C.羅《藥用輔料手冊》(原著第四版)796頁木糖醇章節，提到木糖 醇有某種特殊的抑菌和殺菌效果，尤其是對常見的腐敗微生物。發明者本人提交的中國發 明專利(申請號200810089039. X)公開的實驗表明木糖醇氯化鈉液(5%木糖醇、0.9%氯 化鈉)沖洗比單純的生理鹽水沖洗更能減少污染，促進傷口愈合。本發明人提交的中國發 明專利(申請號200810084624.0)提到木糖醇在宮頸糜爛上的用途，但文中提及沖洗劑需 要的木糖醇量大、浪費多、操作繁雜。對于宮頸糜爛，醫學上一般認為生理性糜爛不需治療， 而有癥狀的的真性糜爛應該治療并且隨診復查。發明者認為宮頸糜爛的真性糜爛有癥狀是 因為合并有不同程度的宮頸炎癥，在抗生素口服或輸液療效不佳的情況下，局部用藥是較 理想的方式。木糖醇能被人體細胞直接利用，而細菌不能分解利用木糖醇，這點不同于葡萄 糖。木糖醇施敷于宮頸局部糜爛處，能為人體細胞提供能量，維持人體細胞的正常功能，又 能抑制常見微生物的繁殖，餓死細菌。 本發明人經過查閱文獻和反復實驗，確定施用木糖醇的最好載體是水溶性凝膠。 這是因為木糖醇是水溶性的，水溶性凝膠有利于木糖醇釋放，進入組織；水溶性凝膠易于涂 布，無油膩感，能吸收組織滲出液，使糜爛壞死組織通過陰道排泄掉，不妨礙皮膚粘膜的正 常功能。這里的水溶性凝膠基質是指生物粘著性或粘膜粘著性載體，具體是卡波姆、聚丙烯 酸鈉、海藻酸鈉、羥丙基纖維素、果膠、木糖葡聚糖等。根據本發明，除了生物粘著性或粘膜 粘著性載體外，此藥劑還可含有可選的成分，如防腐劑和抗菌劑、吸收促進劑、增稠劑、抗氧 化劑、酸度調節劑等。防腐劑和抗菌劑可選用對羥基苯甲酸乙酯、甲酯、丙酯和丁酯、苯甲 酸、芐醇、氯乙定、三氯生、苯扎氯胺等。吸收促進劑可選用薄荷油。生物粘著性或粘膜粘著 性載體載體為卡波姆時酸度調節劑可選用三乙醇胺、碳酸氫鈉、稀氫氧化鈉溶液，生物粘著 性或粘膜粘著性載體載體為聚丙烯酸鈉或羥丙基纖維素時酸度調節劑可選用乳酸，調節PH 值在3. 5 5. 5之間，與正常陰道酸性環境相近。 本發明人還確定了將凝膠施于宮頸口糜爛處可用一次性婦女陰道給藥器或一次 性婦女陰道推射器。 本發明人首先想到木糖醇用于治療和預防宮頸糜爛，在本發明人提出這一觀點并 且實施之前，尚未見到任何文獻或專利對木糖醇這個用途的報道。
具體實施方式
實施例1
配方組成
5
木糖醇 100g 卡波姆 4g 對羥基苯甲酸乙酯0. 3g 薄荷油 1ml 三乙醇胺 0. 4ml 去離子水 加至1000ml 制備步驟 精密稱取卡波姆4g分散于約600ml純凈水中溶漲24小時，再加入三乙醇胺調ffl 值至4. 0 5. 0。另以適量溫熱純凈水溶解對羥基苯甲酸乙酯0. 3g、薄荷油lml、木糖醇 100g，并緩緩加入上液中，添加去離子水至1000ml，攪勻即得透明木糖醇卡波姆凝膠I。實施例2配方組成木糖醇50g卡波姆5g對羥基苯甲酸乙酯0. 3g薄荷油lml碳酸氫鈉0.去離子水加至1000ml制備步驟精密稱取卡波姆5g分散于約600ml純凈水中溶漲24小時，再加入碳酸氫鈉調ra
值至4. 0 5. 0。另以適量溫熱純凈水溶解對羥基苯甲酸乙酯0. 3g、薄荷油lml、木糖醇
50g，并緩緩加入上液中，添加去離子水至1000ml，攪勻即得透明木糖醇卡波姆凝膠II。 實施例3 配方組成 木糖醇 50g 交聯聚丙烯酸鈉400 10g 對羥基苯甲酸乙酯 0. 3g 薄荷油 lml 去離子水 加至1000g 制備步驟 取6(TC去離子水600ml，將交聯聚丙烯酸鈉400撒于液面，放置24h，讓其溶脹形成 凝膠。另以適量溫熱純凈水溶解對羥基苯甲酸乙酯O. 3g、薄荷油lml、木糖醇50g，并緩緩加 入上液中，添加去離子水至1000ml，攪勻即得透明木糖醇凝膠III 實施例4 配方組成 木糖醇 50g 羧甲基纖維素鈉 30g 對羥基苯甲酸乙酯 0. 3g 薄荷油 lml
6
去離子水 加至1000g 制備步驟 取木糖醇與羧甲基纖維素鈉混合，加適量去離子水攪拌放置，讓羧甲基纖維素鈉 充分溶脹，攪勻成凝膠狀。另取對羥基苯甲酸乙酯、薄荷油于適量熱去離子水中，放置，冷卻 至5(TC左右，與上述凝膠混合攪勻，最后加水至足量，攪勻即得透明木糖醇凝膠IV。
(注薄荷油非必須。加入薄荷油可以增加用藥后清涼舒適的感覺，對于糜爛面大 且深的患者，薄荷油剌激傷口，初期使用可能有痛的感覺，但不影響愈合時間。)
臨床效果 對于單純的宮頸糜爛患者，采用含木糖醇的水溶性凝膠局部推射，每日睡前一次， 一般6到8次，臨床癥狀消失，子宮頸上皮完全復原和恢復。宮頸糜爛患者先行激光或微 波治療后，在創面推射含木糖醇的水溶性凝膠，傷口愈合期明顯縮短， 一般兩周左右傷口愈 合，相比激光或微波治療后的自然愈合期(四周到八周)。下面是應用本發明含木糖醇水溶 性凝膠的一些臨床效果例
例一、 董某某，女性，出生日期1975年12月。2008年3月4日因小腹隱痛，白帶增多，月 經中期加重，就診。患者自訴曾于一年前做過物理(激光)治療宮頸糜爛。
B超檢查無異常。BV(-)。陰道鏡檢查外陰陰道(-)，宮頸中度糜爛(糜爛面占全 宮頸面積的1/3 2/3) 于是讓患者每天一次在晚間直接施用3克木糖醇卡波姆凝膠I于子宮頸，連續六 天。 一月后來復查，顯示子宮頸完全復原，患者也自我感覺良好，無不適。
例二、 霍某某，女性，出生日期1980年5月。2008年3月11日因同床出血、性交痛就診。 患者末次月經3月1日，B超檢查無異常，外陰陰道(-)，液基C(-)宮頸重度糜爛(糜爛面 占全宮頸面積的2/3以上) 于是讓患者每天一次在晚間直接施用3克木糖醇卡波姆凝膠II于子宮頸，連續十 天。 一月后來復查，顯示子宮頸完全復原，患者也自我感覺良好，無不適。
例三、 白某，女性，出生日期1981年3月。2008年3月11日因腰部疼痛、性交痛、白帶多 就診。患者末次月經2月29日，B超檢查無異常，外陰陰道(-)，BV(-)，液基C(-)提示乳頭 瘤病毒感染，宮頸重度糜爛(糜爛面占全宮頸面積的2/3以上) 于是先行激光灼燒糜爛處，再囑咐讓患者每天一次在晚間直接施用3克木糖醇卡 波姆凝膠II于子宮頸，連續十天。經期停用。 一月后來復查，顯示子宮頸完全復原，患者也 自我感覺良好，無不適。考慮到乳頭瘤病毒易復發，囑患者定期復查。
例四、 劉某某，女性，出生日期1970年1月。2008年3月18日因陰部騷癢、腰部疼痛、白 帶多就診。患者末次月經3月3日，B超檢查無異常，陰道分泌物涂片見典型孢子及假菌絲， 氨實驗(+)，提示外陰陰道念珠菌感染，另見宮頸中度糜爛(糜爛面占全宮頸面積的1/3 2/3)首先治療外陰陰道念珠菌，陰道內施用凱尼汀(克霉唑片)，一星期后讓患者每天一次 在晚間直接施用3克木糖醇卡波姆凝膠II于子宮頸，連續八天。經期停用。 一月后來復查，顯示外陰陰道念珠菌治愈，子宮頸完全復原，患者也自我感覺良好c
權利要求
木糖醇在制備用于使宮頸糜爛處發生的子宮頸粘膜磨蝕上皮組織復原的局部陰道內藥劑上的用途。
2. 如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述的局部陰道內藥劑含有1 30重量％ 的木糖醇。
3. 如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述的局部陰道內藥劑還含有一種或多種 生物粘著性或粘膜粘著性載體。
4. 如權利要求3所述的用途，其特征在于，所述的生物粘著性或粘膜粘著性載體選自 卡波姆、聚丙烯酸鈉、海藻酸鈉、羥丙基纖維素、果膠或木糖葡聚糖。
5. 如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述的局部陰道內藥劑的形式是含有5 15重量％木糖醇和作為生物粘著性/粘膜粘著性成分的卡波姆凝膠。
6. 如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述的局部陰道內藥劑的ra值在3. 5 5. 5 之間。
7. 如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述的局部陰道內藥劑適于通過配有合適 施用手段的陰道內插管來給藥于感染部位。
全文摘要
本發明涉及含木糖醇的水溶性凝膠通過局部陰道內給藥，在預防和治療稱為宮頸糜爛的子宮頸疾病上的用途。
文檔編號A61P15/02GK101721395SQ20081017196
公開日2010年6月9日 申請日期2008年10月27日 優先權日2008年10月27日
發明者郭進軍 申請人:郭進軍