高濃度單克隆抗體配制劑的制作方法

高濃度單克隆抗體配制劑的制作方法【專利摘要】本申請公開了適合于皮下施用(例如經由預填充注射器)的高濃度單克隆抗體配制劑。具體地，本申請公開了一種配制劑，其包含濃度為約200mg/mL或更高的、懸浮在非水成懸浮媒介中的噴霧干燥單克隆抗體，其中該懸浮媒介的粘度低于約20厘泊。本申請還公開了：裝有該配制劑的皮下施用裝置，制備該配制劑的方法，制造包含該懸浮配制劑的制品的方法，該配制劑在制備藥物中的用途，和用該配制劑治療患者的方法。【專利說明】高濃度單克隆抗體配制劑[0001]對相關申請的交叉引用[0002]本申請要求2012年5月18日提交的美國臨時申請流水號No.61/649,146的權益，據此通過述及完整收錄該申請。發明領域[0003]本發明涉及適合于皮下施用（例如經由預填充注射器）的高濃度單克隆抗體配制齊U。特別地，本發明涉及一種配制劑，其包含濃度為約200mg/mL或更高、懸浮在非水成懸浮媒介中的噴霧干燥單克隆抗體，其中懸浮媒介的粘度低于約20厘泊。本發明還涉及其中裝有該配制劑的皮下施用裝置，生成該懸浮配制劑的方法，生成包含該懸浮配制劑的制品的方法，該懸浮配制劑在制備藥物中的用途，及用該懸浮配制劑治療患者的方法。[0004]發明背景[0005]通過皮下（SC)注射在門診施加高劑量單克隆抗體（數mg每kg)是治療慢性疾患的一種優選投遞形式（Stockwin和Holmes,ExpertOpinBiolTher3:1133-1152(2003);Shire等人，JPharmSci93:1390-1402(2004))。需要使用注射器、自動注射器、或其它裝置注射的皮下施用途徑一般對配制劑產品的注射體積和溶液粘度具有限制，并且在注射力和時間方面對裝置的功能性具有限制。為了在有限的注射時間、體積、和力量下投遞高劑量的單克隆抗體，皮下施用需要高濃度單克隆抗體配制劑（l〇〇mg/mL或更大）(Stockwin和Holmes,ExpertOpinBiolTher3:1133-1152(2003);Shire等人，JPharmSci93:1390-1402(2004))。開發高蛋白質濃度配制劑的一項潛在挑戰是濃度依賴性溶液粘度。注射力（或滑移力）是一種復雜的因素，受到溶液粘度、針頭的尺寸（即針頭規格）、和容器/封閉器（closure)的表面張力的影響。針頭越小，例如>26號，給患者的疼痛感覺越小。Overcashier及其同事根據Hagen-Poiseuille方程以針頭規格的函數的形式建立了粘度_滑移力關系（Overcashier等人，Am.PharmRev.9(6):77_83(2006))。使用27號薄壁（TW)針頭（ID，min.:0.241mm)，液體粘度應當保持低于20厘泊，以避免超過20牛頓的滑移力。不幸的是，配制劑科學家一直受到高單克隆抗體濃度和高溶液粘度的矛盾現實的挑戰（Shire等人，JPharmSci93:1390-1402(2004);Kanai等人，JPharmSci97:4219-4227(2005))。高單克隆抗體濃度的液體配制劑的另一項挑戰是蛋白質的物理穩定性。在高單克隆抗體濃度液體溶液中一般觀察到更大的聚集率（aggregationrate)和不想要的乳白光（Alford等人，JPharmSci97:3005-3021(2008);Salinas等人，JPharmSci99:82-93(2010);Sukumar等人，PharmRes21:1087-1093(2004))。[0006]已經嘗試了不同的配制劑策略以降低高濃度單克隆抗體液體溶液的粘度，用鹽、氨基酸、或糖進行配制以經由中等離子強度平衡斥力和引力（Sukumar等人，PharmRes21:1087-1093(2004);He等人，JPharmSci100:1330-1340(2011))。然而，這些辦法的有效性在單克隆抗體濃度超過l〇〇mg/mL時或由于某些單克隆抗體的特定特征可能受到限制。Dani及其同事應用在皮下注射之前重建噴霧干燥的單克隆抗體粉末以制備高單克隆抗體濃度液體溶液的辦法（Dani等人，JPharmSci96:1504-1517(2007))。這種辦法當然能夠在整個貨架期期間提高固態蛋白質穩定性，然而仍然存在高粘度問題，因為噴霧干燥的單克隆抗體粉末需要在注射前以成高單克隆抗體濃度重建。新近出現了一種使用單克隆抗體結晶顆粒懸浮液的基于粉末的辦法（Yang等人，ProcNatlAcadSci100:6934-6939(2003);Trilisky等人，"Crystallizationandliquid-liquidphaseseparationofmonoclonalantibodiesandFc-fusionproteins:Screeningresults"，AICHE在線出版DOI10,1002/btrp.621(由WileyOnlineLibrary出版）(2011))。它基于如下的理解，即晶體單克隆抗體懸浮液的粘度可能比相同單克隆抗體濃度的液體配制劑更低。然而，在這些參考文獻中沒有提供粘度或注射力數據，并且這個概念仍然是猜測性的。而且，雖然已經呈現了一些成功的范例，但是單克隆抗體結晶還不是一種成熟的可用于廣泛單克隆抗體的工藝平臺（Trilisky等人，"Crystallizationandliquid-liquidphaseseparationofmonoclonalantibodiesandFc-fusionproteins:Screeningresults",AICHE在線出版DOI10,1002/btrp.621(由WileyOnlineLibrary出版）（2011))。[0007]本發明呈現了一種不同的基于粉末的概念，采用非水成懸浮媒介中的高濃度單克隆抗體粉末懸浮液。懸浮辦法已經有全面評述（Floyd和Jain,"Injectableemulsionsandsuspensions"，收錄在PharmaceuticalDosageForms:DisperseSystemsVolume2(1^6匕61'11^11碰，1^6861麗，1^111^163編）.〇61^61'，附，附，卩261-318(1996);六1^^等人，JParentSci&Techn41:88-96(1987))，并且已經報道了植物油諸如芝麻油（Larsen等人，EurJPharmSci29:348-354(2006);Hirano等人，JPharmSci71:495-500(1982))、大豆油（Salmer6n等人，DrugDevIndPharm23:133-136(1997);Karasulu等人，DrugDev14:225-233(2007))、和花生油（Santucci等人，JContrRel42:157-164(1996))中的微球/乳化懸浮液，作為胃腸外注射劑。由于缺失與DLVO理論（雙層抗衡離子所致范德華引力和靜電排斥）相關的電效應，影響非水成懸浮液性質的物理和化學力可以與水成懸浮液顯著不同。[0008]Pena及其同事（Pena等人，IntlJPharm113:89-96(1995))報道了在含有或沒有聚山梨酯80的辛酸/癸酸甘油三酯（MIGLY0L812?)油中的無賦形劑牛生長激素(rbSt)粉末（凍干或噴霧干燥）懸浮液的流變學特征。rbSt是一種191個氨基酸的肽，分子量為22,000道爾頓。Pena等人確定，在藥物顆粒、聚山梨酯80、和MIGLY0L812?之間形成了一個網絡，并且隨著聚山梨酯80和粉末濃度升高觀察到更高的粘度。這些研究還發現，顆粒形狀/形態在懸浮液粘度中發揮重要作用。與顯示更大不規則形狀薄片的凍干對應物相比，更小的球形（堆疊更密集）噴霧干燥顆粒產生更粘的懸浮液。[0009]用于高濃度單克隆抗體懸浮液的非水成的基于粉末的辦法仍然尚未考察。Pena等人用小rbSt肽進行的研究不能預測能有效制備大四聚體單克隆抗體（約150,000道爾頓）的能力。此外，Pena等人使用的油媒介太粘，以致不能考慮用于預填充注射器施用。MIGLY0L812?、芝麻油、大豆油、花生油的粘度分別為25°C時約30厘泊（cP)、25°C時43cP、25°C時50cP、和37°C時35cP。此外，Pena等人確定，噴霧干燥粉末的懸浮性質次于凍干對應物。[0010]描述單克隆抗體配制劑的出版物包括：美國專利6,284,282(Maa等人）；美國專利No.6,267,958和6,685,940(Andya等人）；美國專利No.6,171，586(Lam等人）；美國專利No.6,875,432和7,666,413(Liu等人）；W02006/044908(Andya等人）；US-2Oll-OO76273-Al(Adler等人）；US2〇11/0〇44977和WO2011/012637(Adler等人）；US2009/0226530A1(Lassner等人）；US-A2003/0190316(Kakuta等人）；US-A2005/0214278和US-A2005/0118163(Mizushima等人）；US-A2009/0291076(Morichika等人）JPUS-A2010/0285011(Imaeda等人）。[0011]發明概述[0012]本發明的目標是：（1)鑒定控制懸浮性質的工藝參數；（2)評估建立具有可接受的注射能力（即通過27號薄壁（TW)針頭的注射力<20N)和物理懸浮穩定性的單克隆抗體粉末懸浮液（即>250mg單克隆抗體/mL)的可行性；和/或（3)了解懸浮性質的機制。為了制備單克隆抗體粉末，使用噴霧干燥。噴霧干燥是一種成熟的、規模可調的（scalable)且高效的制造工藝。在加速溫度下研究了噴霧干燥對單克隆抗體的短期影響。選擇懸浮媒介的一項重要標準是懸浮媒介的粘度低于10厘泊（cP)。在本研究中測試的三種模型懸浮媒介（丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、苯甲酸芐酯和乳酸乙酯）具有低粘度，滿足這項要求。[0013]反相氣體層析（IGC)已用于表面能分析（SEA)(Newell等人，PharmRes18:662-666(2001);Grimsey等人，JPharmSci91:571-583(2002);Newell和Buckton，PharmRes21:1440-1444(2004);Saleem和Smyth,DrugDevel&IndPharm34:1002-1010(2008);Panzer和Schreiber，Macromolecules25:3633-3637(1992))。在IGC中，將探針注射到裝滿感興趣粉末（固定相）的柱中，探針通過柱所需的時間（tj是探針與固定相之間相互作用量級的度量。表面能通常可以分成極性成分和色散（非極性）成分。因此，使用非極性（烷）和極性（電子受體-供體或酸-堿溶劑）探針可以對這兩種表面能成分進行定量。噴霧干燥顆粒的表面能可以用作比其它顆粒特征更加直接且相關的懸浮性質指標。另一項參數是吸著熱（heatofsorption)，它是吸附在表面上的固體和氣體分子之間相互作用強度的直接度量（ThielmannF.，"Inversegaschromatography:Characterizationofaluminaandrelatedsurfaces"，收錄在"EncyclopediaofSurfaceandColloidScience，'第四卷（P.Somasundaran編）?CRCPress,BocaRaton,FL.，p3009_3031(2006);Thielmann和Butler,"Heatofsorptiononmicrocrystallinecellulosebypulseinversegaschromatographyatinfinitedilution"，SurfaceMeasurementServicesApplicationNote203(http://www.thesorptionsolution.com/Information_Application_Notes_IGC.php#Aps)(2007))〇在本研究中，采用IGC方法來測量噴霧干燥顆粒和懸浮媒介之間的吸著熱。[0014]本文中的實驗數據證明實現了這些目標，并且開發出了適合于皮下施用的高濃度單克隆抗體懸浮配制劑。[0015]因此，在第一個方面中，本發明涉及一種懸浮配制劑，其包含濃度為約200mg/mL或更高、懸浮在非水成懸浮媒介（non-aqueoussuspensionvehicle)中的噴霧干燥單克隆抗體，其中懸浮媒介的粘度低于約20厘泊。[0016]在另一個方面中，本發明涉及一種懸浮配制劑，其包含濃度為約200mg/mL至約400mg/mL、懸浮在粘度低于約20厘泊的非水成懸浮媒介中的噴霧干燥全長人IgGl單克隆抗體，其中配制劑具有約2微米至約10微米的平均顆粒尺寸和小于約15牛頓的注射滑移力(injectionglideforce)〇[0017]本發明進一步涉及其中裝有該配制劑的皮下施用裝置（例如預填充注射器）。[0018]在另一個方面中，本發明涉及生成該懸浮配制劑的方法，其包括在粘度低于約20厘泊的非水成懸浮媒介中懸浮噴霧干燥單克隆抗體，其中懸浮配制劑中的抗體濃度為約200mg/mL或更高。[0019]此外，本發明提供了一種生成制品的方法，其包括用本文中的配制劑填充皮下施用裝置。[0020]在相關方面中，本發明涉及該配制劑在制備用于治療需要用該配制劑中的單克隆抗體治療的患者的藥物的用途，以及治療患者的方法，其包括將該配制劑施用于需要用該配制劑中的單克隆抗體治療的患者。[0021]附圖簡述[0022]圖1:噴霧干燥（?）和冷凍干燥（〇）的貝伐單抗/海藻糖配制劑和噴霧干燥()和冷凍干燥（□)的曲妥珠單抗/海藻糖配制劑的抗體穩定性（根據從噴霧干燥后即刻開始的大小排阻層析（SEC)%單體變化），作為40°C保存時間的函數。[0023]圖2:含有用中試規模或臺式噴霧干燥器噴霧干燥的三種單克隆抗體（mAb)粉末的丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯懸浮液的粘度-粉末濃度概況：中試規模干燥的貝伐單抗(?)，臺式干燥的貝伐單抗（?)，中試規模干燥的曲妥珠單抗（□)，臺式干燥的曲妥珠單抗（)，中試規模干燥的利妥昔單抗（A)，臺式干燥的利妥昔單抗（▲)，經驗擬合（實線），和由方程4得到的理論擬合（虛線）。[0024]圖3:丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯（A)、乳酸乙酯（?)、苯甲酸芐酯（〇）中的利妥昔單抗粉末懸浮液的滑移力-mAb濃度概況，和從Overcashier等人，Am.PharmRev.9(6):77-83(2006)的圖4中提取的mAb液體溶液的預測滑移力（)。[0025]圖4:丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯（A)、苯甲酸芐酯（?)、和乳酸乙酯（〇）中的利妥昔單抗粉末懸浮液的粘度-mAb濃度概況。[0026]圖5:丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯（?)、苯甲酸芐酯（□)、和乳酸乙酯（A)中的利妥昔單抗懸浮液的顆粒尺寸分布。[0027]圖6A-C:150mg/mL的利妥昔單抗懸浮液的照片，在乳酸乙酯中、保存2周后（6A)，在乳酸乙酯中、渦旋振蕩、保存1天后（6B)，及在丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯中、保存2周后(6C)。（注：帶子不是懸浮液的一部分，而是用于在照相期間進行光學聚焦。）[0028]圖7A和7B:利妥昔單抗懸浮液。圖7A:100/0(?)、75/25()、50/50(□)、25/75(?)、和0/100(A)的丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯和乳酸乙酯的混合液中的利妥昔單抗懸浮液的顆粒尺寸分布。圖7B:75/25的丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯和乳酸乙酯混合液中的利妥昔單抗懸浮液在保存2周后的照片。（注：帶子不是懸浮液的一部分，而是用于在照相期間進行光學聚焦。）[0029]圖8A和8B提供利妥昔單抗抗體重鏈（SEQIDNo.1)和輕鏈（SEQIDNo.2)的氨基酸序列。鑒定了每個可變區中的每個框架區（FR)和每個互補決定區（CDR)，人伽馬1重鏈恒定序列和人卡帕輕鏈恒定序列也是如此。可變重（VH)區在SEQIDNo.3中。可變輕(VL)區在SEQIDNo.4中。CDR的序列標識符為：CDRHl(SEQIDNo.5)，CDRH2(SEQIDNo.6)，CDRH3(SEQIDNo.7)，CDRLI(SEQIDNo.8)，CDRL2(SEQIDNo.9)，和CDRL3(SEQIDNo.10)。[0030]圖9A和9B提供貝伐單抗抗體重鏈（SEQIDNo.11)和輕鏈（SEQIDNo.12)的氨基酸序列。每個可變區的末尾用I表示。可變重（VH)區在SEQIDNo.13中。可變輕（VL)區在SEQIDNo.14中。每個可變區中三個⑶R中的每一個用下劃線標識。⑶R的序列標識符為：CDRH1(SEQIDNo.15)，CDRH2(SEQIDNo.16)，CDRH3(SEQIDNo.17)，CDRL1(SEQIDNo.18)，CDRL2(SEQIDNo.19)，和CDRL3(SEQIDNo.20)。[0031]圖10A和IOB提供曲妥珠單抗抗體重鏈（SEQIDNo.21)和輕鏈（SEQIDNo.22)的氨基酸序列。每個可變區的末尾用I表示。可變重（VH)區在SEQIDNo.23中。可變輕(VL)區在SEQIDNo.24中。每個可變區中三個⑶R中的每一個用框標示。⑶R的序列標識符為：CDRH1(SEQIDNo.25)，CDRH2(SEQIDNo.26)，CDRH3(SEQIDNo.27)，CDRL1(SEQIDNo.28)，CDRL2(SEQIDNo.29)，和CDRL3(SEQIDNo.30)。[0032]發明詳述[0033]I?定義[0034]術語"藥物配制劑"指一種制備物，其處于允許活性劑（例如單克隆抗體）有效發揮生物學活性的形式，并且不含對接受該配制劑施用的受試者具有不可接受的毒性的額外成分。此類配制劑是無菌的。在一個實施方案中，藥物配制劑適合于皮下施用。[0035]對于藥物配制劑中的賦形劑，"藥學可接受的"意味著該賦形劑適合于施用于人類患者。[0036]"無菌"配制劑是無菌的（asceptic)或者不含所有活微生物及其孢子。[0037]"皮下施用"指在受試者或者患者的皮膚下施加（配制劑）。[0038]"穩定的"配制劑指其中的活性劑（例如單克隆抗體）在懸浮和/或保存時基本上保留其物理穩定性和/或化學穩定性和/或生物學活性。優選地，配制劑在懸浮和保存時基本上保留其物理和化學穩定性，以及其生物學活性。保存期一般根據配制劑的預期(intended)貨架期進行選擇。在本領域可以獲得多種用于測量蛋白質穩定性的分析技術，并且在例如下列文獻中有綜述：PeptideandProteinDrugDelivery,247-301，VincentLee編輯，MarcelDekker，Inc.，NewYork，NewYork，Pubs.(1991);及Jones,A.，Adv.DrugDeliveryRev.10:29-90(1993)。在一個實施方案中，在將噴霧干燥的顆粒在媒介中懸浮以產生懸浮配制劑的時間左右評估懸浮配制劑的穩定性。在一個實施方案中，可以在將配制劑在所選溫度保存所選時間段后評估穩定性。在一個實施方案中，在噴霧干燥之前和之后(例如在噴霧干燥之前和之后，在40°C的加速溫度保存3個月之后）通過尺寸分布（百分比單體、聚集、和/或片段化）評估單克隆抗體穩定性。在一個實施方案中，用大小排阻層析-高效液體層析（SEC-HPLC)尺寸分布評估。在一個實施方案中，例如在40°C的加速溫度，3個月內的百分比單體損失（通過SEC-HPLC測量）小于約10%，例如小于5%。在一個實施方案中，通過評估懸浮液物理穩定性（例如顆粒沉降速度和/或沉降的目測檢查）來評估穩定性。[0039]"噴霧干燥"指在高于環境溫度的溫度使用氣體（通常為空氣或氮氣）霧化并干燥包含蛋白質或單克隆抗體的液體或漿，從而產生包含該蛋白質或單克隆抗體的干粉末顆粒的工藝。在工藝期間，液體蒸發并形成干顆粒。在一個實施方案中，使用噴霧干燥器實施噴霧干燥，例如空氣進口溫度為約l〇〇°C至約220°C且空氣出口溫度為約50°C至約KKTC。可以通過各種方法將顆粒與氣體分開，諸如旋風分離器（cyclone)、高壓氣體、靜電荷、等。本文中噴霧干燥的定義明確排除單克隆抗體的冷凍干燥或結晶。[0040]本文中的"干"顆粒、蛋白質、或單克隆抗體經過了干燥工藝，從而其含水量顯著降低。在一個實施方案中，顆粒、蛋白質、或單克隆抗體的含水量低于約10%，例如低于約5%，例如其中含水量是通過化學滴定法（例如KarlFischer法）或重量損失法（高溫加熱）測量的。[0041]出于本文中的目的，"噴霧干燥前制備物"指單克隆抗體（通常是經過了一個或多個純化步驟的重組產生的單克隆抗體）和一種或多種賦形劑（諸如穩定劑（例如糖、表面活性劑、和/或氨基酸）和任選的緩沖劑的制備物。在一個實施方案中，制備物處于液體的形式。在一個實施方案中，制備物是冷凍的。[0042]"懸浮配制劑"指包含在其不溶解的液相中遍及分散的固體顆粒（例如噴霧干燥的單克隆抗體顆粒）的液體配制劑。在一個實施方案中，懸浮配制劑中的固體顆粒的平均顆粒直徑為約2至約30微米，例如約5至約10微米（例如通過激光衍射分析）。任選地，懸浮配制劑中的固體顆粒的峰（最高百分比）顆粒尺寸小于約30微米，任選小于約10微米(例如通過激光衍射分析）。可以通過將噴霧干燥的單克隆抗體顆粒與非水成懸浮媒介組合來制備懸浮配制劑。在一個實施方案中，懸浮配制劑適應于或適合于皮下施用于受試者或患者。[0043]如本文中使用的，"非水成懸浮媒介"指藥學可接受的非水基液體，其中可以懸浮噴霧干燥的單克隆抗體顆粒，以產生懸浮配制劑。在一個實施方案中，媒介包含液體脂或脂肪酸酯或醇（例如丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯），或其它有機化合物（諸如苯甲酸芐酯或乳酸乙酯）。本文中的媒介包括兩種或更多種液體的混合物，諸如丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯和乳酸乙酯的混合物。優選地，非水成懸浮媒介的粘度（在25°C)低于約20厘泊（cP)，任選低于約10cP，并且在一個實施方案中，低于約5cP。本文中的非水成懸浮媒介的例子包括下面表1中的媒介：[0044]表1:例示性非水成懸浮媒介及其粘度[0045]【權利要求】1.一種懸浮配制劑，其包含濃度為約200mg/mL或更高的、懸浮在非水成懸浮媒介中的噴霧干燥單克隆抗體，其中懸浮媒介的粘度低于約20厘泊。2.權利要求1的配制劑，其中懸浮媒介的粘度低于約10厘泊。3.權利要求2的配制劑，其中懸浮媒介的粘度低于約5厘泊。4.前述權利要求任一項的配制劑，其中配制劑的注射滑移力為約20牛頓或更小。5.權利要求4的配制劑，其中配制劑的注射滑移力為約15牛頓或更小。6.前述權利要求任一項的配制劑，其中配制劑中的平均顆粒尺寸為約2微米至約30微米。7.權利要求6的配制劑，其中配制劑中的平均顆粒尺寸為約2微米至約10微米。8.前述權利要求任一項的配制劑，其中配制劑中的抗體濃度為約200mg/mL至約500mg/mL〇9.權利要求8的配制劑，其中配制劑中的抗體濃度為約200mg/mL至約350mg/mL。10.前述權利要求任一項的配制劑，其進一步包含糖。11.權利要求10的配制劑，其中糖為海藻糖或蔗糖。12.權利要求10或11的配制劑，其中糖：單克隆抗體的摩爾比為約50至約400:1。13.權利要求12的配制劑，其中糖：單克隆抗體的摩爾比為約100至約250:1。14.前述權利要求任一項的配制劑，其進一步包含表面活性劑。15.權利要求14的配制劑，其中表面活性劑為聚山梨酯20或聚山梨酯80。16.前述權利要求任一項的配制劑，其適合于皮下施用。17.前述權利要求任一項的配制劑，其中單克隆抗體為全長單克隆抗體。18.權利要求17的配制劑，其中單克隆抗體為人IgGl。19.前述權利要求任一項的配制劑，其中單克隆抗體為嵌合抗體、人源化抗體、或人抗體。20.前述權利要求任一項的配制劑，其中單克隆抗體結合選自下組的抗原：CD20，HER2,VEGF，IL6R，P7,AP，HER3,EGFR，和Ml'。21.權利要求20的配制劑，其中抗體為利妥昔單抗（rituximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、或貝伐單抗（bevacizumab)〇22.前述權利要求任一項的配制劑，其中非水成懸浮媒介包含丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、苯甲酸芐酯、乳酸乙酯、或其混合物。23.權利要求22的配制劑，其中非水成懸浮媒介包含乳酸乙酯。24.權利要求22或23的配制劑，其中非水成懸浮媒介包含丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯和乳酸乙酯的混合物。25.-種皮下施用裝置，其中裝有前述權利要求任一項的配制劑。26.權利要求25的裝置，其包括預填充注射器。27.-種生成懸浮配制劑的方法，其包括將噴霧干燥的單克隆抗體懸浮在粘度小于約20厘泊的非水成懸浮媒介中，其中懸浮配制劑中單克隆抗體的濃度為約200mg/mL或更高。28.-種生成制品的方法，其包括用權利要求1至24任一項的配制劑填充皮下施用裝置。29.-種懸浮配制劑，其包含濃度為約200mg/mL至約或400mg/mL的、懸浮在粘度小于約20厘泊的非水成懸浮媒介中的噴霧干燥全長人IgGl單克隆抗體，其中配制劑具有約2微米至約10微米的平均顆粒尺寸和小于約15牛頓的注射滑移力。30.權利要求29的配制劑，其進一步包含糖，其中糖：單克隆抗體的摩爾比為約100至約250:1。31.權利要求29或30的配制劑，其中抗體為利妥昔單抗、曲妥珠單抗、或貝伐單抗。32.權利要求1至24任一項的配制劑，其用于治療患者中的疾病或病癥。33.權利要求1至24任一項的配制劑在制備用于治療需要用配制劑中的單克隆抗體治療的患者的藥物中的用途。34.-種治療患者的方法，其包括將權利要求1至24任一項的配制劑施用于需要用配制劑中的單克隆抗體治療的患者。35.權利要求34的方法，其中將配制劑皮下施用于患者。36.權利要求34或35的方法，其中通過其中裝有配制劑的預填充注射器施用配制劑。【文檔編號】A61K9/16GK104427974SQ201380037115【公開日】2015年3月18日申請日期:2013年5月17日優先權日:2012年5月18日【發明者】N·J·阿姆斯特朗,M·N·鮑恩,Y-F·瑪申請人:基因泰克公司