專利名稱：環維黃楊星d的可溶性無機鹽,其制備及含它們的藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及環維黃楊星D的水溶性鹽，其制備及含它們的藥物制劑。更具體講，本發明涉及環維黃楊星D的水溶性無機鹽，其制備，含它們的注射劑及其治療冠心病，心律失常中的用途。
背景技術：
環維黃楊星D是一種已知生物堿，其在中國藥典(2000年版)一部中為按藥材及其制品收錄的中藥材。用環維黃揚星D制成的口服片劑也已被2000年版中國藥典收載，并用于冠心病，心律失常的治療。但在臨床使用中，該環維黃楊星D口服片劑起效慢，這對于冠心病，心律失常的治療來說，是很不利的缺點。因此改進現有的環維黃楊星D口服片劑的治療效果如起效慢，生物利用度低等仍是十分必要的。
發明的目的本發明目的在于改進現有環維黃楊星D口服片劑的起效慢，生物利用度低等不足并進而開發新的環維黃楊星D制劑。
發明簡述本發明人經研究現發現通過環維黃楊星D與酸，尤其是與無機鹽，成鹽，可提高環維黃楊星D的水溶性，并進而將成鹽的環維黃楊星D制成各種制劑如注射劑，膠囊等。成鹽的環維黃楊星D在動物模型中顯示出良好的起效速度及生物利用度。本發明基于上述發現現已完成。
因此，本發明第一方面涉及與酸形成的環維黃楊星D的鹽，其中酸選自鹽酸，硫酸、氫溴酸或磷酸。
本發明再一方面涉及含環維黃楊星D的鹽及藥用載體或稀釋劑的藥物組合物，其中與環維黃楊星成鹽的酸選自鹽酸，硫酸，氫溴酸或磷酸。
本發明另一方面涉及含環維黃楊星D的鹽及藥物載體或賦形劑的注射劑，其中與環維黃楊星成鹽的酸選自鹽酸，硫酸，氫溴酸或磷酸。
本發明另一方面涉及環維黃楊星D與選自鹽酸，硫酸，氫溴酸或磷酸成的鹽在制備用于治療冠心病或心律失常的藥物中用途。
發明詳述本發明首先涉及環維黃楊星D與酸形成的鹽，所述酸可是有機酸或無機鹽，但優選無機鹽，如鹽酸，硫酸，氫溴酸或磷酸，更優選鹽酸。
本發明再一方面涉及含環維黃楊星D的鹽及藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
根據本發明，本發明藥物組合物可以各種途徑服用，如腸道，口服或非腸道途徑，適用于口服給藥的劑型舉例有口服液，顆粒劑，舌下片，干混懸劑或滴丸劑等；適于非腸道給藥的劑型舉例有注射液，輸注液等。優選給藥的劑型為注射液。
根據本發明，本發明藥物組合物中所用的藥用載體或賦形劑或稀釋劑為制藥領域常用的那些，如粘合劑，崩解劑，潤滑劑，注射用水等。
根據本發明，本發明的環維黃楊星D鹽的制備可通過在水中將環維黃楊星D與酸反應方便地進行。另外，如需要，可將環維黃楊星D預先精制。
下面的實施例用于進一步說明本發明，但不意味著本發明僅限于此。
實施例1環維黃楊星D鹽酸鹽的合成1.環維黃楊星D的精制取環維黃楊星D原料15g，置1000ml燒瓶中，加入225ml的無水乙醇，加熱回流，待原料藥完全溶解后趁熱抽濾，濾渣棄去。取濾液放置4℃左右的冰箱中靜置一夜待結晶析出，抽濾，母液回收待用。結晶性固體物置60℃干燥即得環維黃楊星D原料精制品5.5g，收率30.6％。多次投料，母液重復利用，總收率可達到90％左右。
2.環維黃楊星D鹽酸鹽的合成取環維黃楊星D原料精制品30g，置1000ml的燒瓶中，加入360ml水，加熱，滴加10％鹽酸，調PH至6，趁熱抽濾，濾渣棄去。濾液放置4℃左右的冰箱中靜置一夜待結晶出，抽濾，母液回收待用。結晶性固體物置60℃干燥即得鹽酸環維黃楊星D粗品22.38g。收率63.15％。(多次投料，母液重復利用，總收率可達到90％左右)。然后將鹽酸環維黃楊星D置500ml燒杯中，加80℃水溶解后，趁熱濾過，將濾液放置4℃左右的冰箱中靜置一夜待結晶出，抽濾，母液回收待用。結晶性固體物置60℃干燥即得鹽酸環維黃楊星D精制品17.4g。收率37.5％。紅外吸收光譜吸收峰3418.13、3381.05、2945.02、2869.58、1597.67、1463.42、1422.92、1381.90、913.37；氫核磁共振化學位移0.45、0.6、0.9、0.9、1.03、1.12、1.15、1.33、1.35、1.40、1.62、1.80、2.1、2.73、2.74、2.90、3.48、4.31。
實施例2環維黃楊星鹽酸鹽注射液(鹽酸黃楊寧注射液)的制備(規格1mg/1ml)2.1用環維黃楊星D鹽酸鹽的直接配制法取環維黃楊星D鹽酸鹽1g，加注射用水1000ml，在潔凈度為100級的潔凈房間內，用0.5μ的濾膜過濾，用1ml的安瓿灌封，制成1000支，流通蒸汽滅菌30分鐘，燈檢，質檢，制成注射液。
2.2鹽酸調PH法取環維黃楊星D 1g，加注射用水100ml，攪拌使成混懸液，用稀鹽酸(0.1mol/L)調溶液至澄明時為止，濾過，測濾液的PH值在5附近，加注射用水至1000ml，在潔凈度為100級的潔凈房間內，用0.5μ的濾膜過濾，用1ml的安瓿灌封，制成1000支，流通蒸汽滅菌30分鐘，燈檢，質檢，制成注射液。
實施例3環維黃楊星鹽酸鹽注射液(鹽酸黃楊寧注射液)的制備(規格1mg/100ml)3.1環維黃楊星D鹽酸鹽的直接配制法取環維黃楊星D鹽酸鹽1g，加氯化鈉900g，加熱注射用水100000ml，攪拌，在潔凈度為100級的潔凈房間內，用0.5μ的濾膜過濾，用100ml的輸液瓶灌封，制成1000瓶，流通蒸汽滅菌30分鐘，燈檢，質檢，制成注射液。
3.2鹽酸的調PH法取環維黃楊星D 1g，加注射用水100ml，攪拌使成混懸液，用稀鹽酸(0.1mol/L)調溶液至澄明時為止，濾過，測濾液的PH值在5附近，，加熱注射用水至100000ml，加氯化鈉900g，攪拌，在潔凈度為100級的潔凈房間內，用0.5μ的濾膜過濾，用100ml的輸液瓶灌封，制成1000瓶，流通蒸汽滅菌30分鐘，燈檢，質檢，制成注射液。
權利要求
1.環維黃楊星D與酸形成的鹽，其中酸選自鹽酸，硫酸，氫溴酸或磷酸。
2.權利要求1的環維黃楊星D與酸形成的鹽，其中的形成的鹽為環維黃楊星D鹽酸鹽。
3.藥物組合物，其包括環維黃楊星D與酸形成的鹽及藥用載體或賦形劑，其中酸選自鹽酸，硫酸，氫溴酸或磷酸。
4.權利要求3的藥物組合物，其中所述組合物為口服液，顆粒劑，舌下片，干混懸劑，滴丸劑或注射劑。
5.權利要求4的藥物組合物，其中組合物為注射劑。
6.權利要求3-5任一要求的藥物組合物，其中環維黃楊星D與酸形成的鹽為環維黃維星D鹽酸鹽。
全文摘要
本發明涉及環維黃楊星D的水溶性鹽,其制備及含它們的藥物制劑。更具體講,本發明涉及環維黃楊星D的水溶性無機鹽,其制備,含它們的注射劑及其治療冠心病,心律失常中的用途。
文檔編號A61P9/06GK1379040SQ01133058
公開日2002年11月13日 申請日期2001年9月17日 優先權日2001年9月17日
發明者高華, 魯同紅 申請人:高華