用于傳遞皮質醇拮抗劑的組合物的制作方法

專利名稱：用于傳遞皮質醇拮抗劑的組合物的制作方法
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本發明涉及含有一種或多種皮質醇拮抗劑(例如皮質醇合成抑制劑)的組合物和制劑，還涉及所述制劑的制備方法以及它們的治療用途。更具體地說，本發明涉及此類組合物在預防或治療代謝綜合征和非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)(又稱II型糖尿病)中的用途。
通常，耐糖性異常、胰島素抗性或II型糖尿病患者還具有心血管病、中風或其他動脈硬化性疾病的危發因素，例如肥胖，尤其是腹部肥胖，高血壓，血脂蛋白異常和微變性蛋白尿。這一組病癥被冠以不同的名稱代謝綜合征，X綜合征或胰島素抗性綜合征。最近，對代謝綜合征有了更全面的描述(Diabet.Med.1998，15，539-553)，并提出了一種有用的臨床識別標準，其中包括以下特征不耐糖，耐糖性異常或糖尿病和/或胰島素抗性，并伴有以下情形之一或多種(1)血糖調節不全或糖尿病，(2)抗胰島素，(3)動脈壓升高，(4)血漿甘油三酯升高和/或高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇降低，(5)向心肥胖和或體重指數超過30kg/m2和(6)微變性蛋白尿。
代謝綜合征患者極易發生糖尿病，因此，對代謝綜合征的強效早期治療對于預防糖尿病具有重要意義。所有與代謝綜合征相關的生理失衡都是誘發心血管病的危險因素，因此，對代謝綜合征有效的早期治療還對預防心血管病，中風及其他動脈硬化性疾病具有重要意義。
目前，普遍缺乏對代謝綜合征的商品化治療手段。目前，用得最多的是飲食控制和運動(減重療法)。美國專利5,756,513，5,849,740和WO98/36770曾提出過一些其他療法，分別采用多巴胺激動劑，酮康唑或皮質醇合成抑制劑(例如酮康唑)與人生長激素聯用。美國專利5,849,740采用酮康唑的基礎是市場上已有的一種口服瞬釋劑型Nizoral_(Fungoral_)，最初由Janssen Pharmaceutics(Belgium)開發用于治療真菌感染。
因此，皮質醇合成抑制劑在治療代謝綜合征及相關病癥中的用途是已知的。然而，皮質醇的正常24小時血漿曲線表現出一種日周期性變化，在日間構成淺底(間或有一些顯示分泌增加的矮峰)，午夜過后則迅速升高，在夜間維持一個寬的高峰，凌晨起迅速下降，直至上午八點左右。本發明認為，如美國專利5,849,740所述，服用瞬釋劑型的活性成分，即使是在10p.m.左右服用，也無法抵消出現在凌晨的血漿皮質醇水平升高。
代謝綜合征的特征在于沿下丘腦-垂體-腎上腺軸工作的負反饋機制失靈，造成皮質醇分泌增多。因此，最好能用可模擬健康人體內負反饋調節的外部手段來降低皮質醇活性。
代謝綜合征和II型糖尿病是典型的“西方”病，對其有效的治療方法將使眾多人群受益。許多患者是頗有經驗的健康護理產品使用者，因此，既有效，使用和獲得又方便的治療方法將產生顯著的效益。優選的是日用單次劑量，而且最好是日間即患者醒時給予。但是這樣的要求有違于機體的皮質醇合成正常節律，根據該節律，Nizoral_之類藥物最好在午夜至凌晨3點之間給予。因此，雖然，使用皮質醇合成抑制劑(例如酮康唑)治療代謝綜合征和II型糖尿病在概念上非常有利，但美國專利5,849,740等所述的治療方法需就其療效和給藥方便性加以改進。
目前，對改進皮質醇拮抗劑，具體如酮康唑吸收途徑尤其是在胃腸道內吸收途徑只有很少的研究(Daneshmend，Clin.Pharmacokinetics(1988)14，13-34)。具體地說，曾試圖通過在制劑中添加酸性成分來增強酮康唑的吸收，但不太成功。曾將酮康唑制成溶液或懸浮液的形式給藥，試圖提高其生物利用度和/或降低吸收不穩定性。但未曾提出過控釋劑型。
本發明對以上問題進行了研究。因此，內容之一，本發明提供了一種皮質醇拮抗劑的控釋組合物，其中包含至少一種釋放速度控制劑和藥學有效量的所述皮質醇拮抗劑。
“皮質醇拮抗劑”包括可減少生物活性皮質醇產生或降低其循環水平，或通過競爭性或非競爭性抑制皮質醇(糖皮質素)受體抑制皮質醇的生物作用，或以其他方式干擾下丘腦-垂體-腎上腺軸的皮質醇合成調節的任意化合物或藥劑。因此，“皮質醇拮抗劑”可廣義地定義為對皮質醇活性具有拮抗作用或抑制作用(即減少或阻抑)任意化合物或藥劑。
已知許多藥劑可抑制人體內糖皮質素的產生或其受體結合性丙戊酸鈉(Aggernaes，H.等，Acta Psychiatr.Scand.(1988)77170-174)；腦啡肽(Enkephalins)及其合成類似物(Stubbs，W.A.等，柳葉刀(1978)1225-1227)；阿片樣物質，例如洛哌丁胺，即市售的Janssen Pharmaceutica N.V.的IMODIUM；抗高血壓藥可樂定(Slwinska-Srzednicka，J.等，歐洲臨床藥物學雜志(1988)35115-121)；縮宮素(Legros，J.J.等，內分泌學(1978)114345-349)和米非司酮，即Roussel-Uclaf的RU486或RU38486。
以上及業內已知的許多皮質醇合成抑制劑(例如含有吡咯基的衣康唑(Squibb，U.K.)、酮康唑和米康唑(Janssen，Belgium)及其衍生物)都可用作本發明所述的皮質醇拮抗劑。就衣康唑和米康唑而言，優選它們的衍生物。
其他已知作用于皮質醇分泌和/或其活性的藥劑包括氨魯米特(Elipten_)，美替拉酮(Metopiron_)，依托咪酯，曲洛司坦，米托坦(Lysodren_)和Trilostan。被發現具有皮質醇拮抗活性的其他藥物還包括苯妥英(Phenyltoin)(Dilantin，diphenylhydantoin，DPH)，普魯卡因，維生素C，阿司匹林等水楊酸酯(鹽)，西咪替丁和立多卡因(KRONOS)(醫學假設1331-44，1984)。本發明還包括除酮康唑及其衍生物之外的其他咪唑衍生物。此外，最近提出用磷酰膽堿和絲氨酸作為皮質醇合成抑制劑來治療運動過度引起的皮質醇分泌增多。
美國專利5,252,564還描述了其他皮質醇拮抗劑，即美侖孕酮乙酸酯及其衍生物。
優選的皮質醇拮抗劑通過減少各種形式皮質醇的產生，或通過產生生物活性低于天然皮質醇的皮質醇修飾形式來抑制皮質醇的合成。較好的是，皮質醇合成抑制劑作用于皮質醇合成路徑及其作用的方式對其他甾體類激素的正常產生沒有顯著影響。本發明優選酮康唑及其衍生物(式(I)顯示了部分酮康唑衍生物)，此外，酮康唑的異構體是已知的，也可單用或聯用(Rotstein等，醫學化學雜志(1992)35，2818-2825)。順-2S，4R和順2R，4S異構體特別為本發明所優選。
所述組合物和其中的皮質醇拮抗劑在給藥前可以是任意以下形式(或它們的混合物)固體，固體溶液，半固體，固體分散體，無定形(液體或固體)，玻璃體，液態晶體，液態基質或液體。通常將皮質醇拮抗劑分散于固態、半固態、無定形、液晶或液態基質形式的釋放速度控制劑中。皮質醇拮抗劑可溶解、分散、乳化或懸浮于上述釋放速度控制劑中。
酮康唑是用于治療以高皮質醇血為特征或與之相關的疾病例如代謝綜合征和II型糖尿病特別好的皮質醇合成抑制劑。然而，該化合物難以制成制劑給藥，主要是因為其溶解度低。因此，能制備出含酮康唑作為活性成分的有效控釋組合物可說出人意料。
尤其意外的是，在本發明組合物中，活性成分可以固體或半固體的形式給予，這構成了本發明的一種優選實施方式。因此，本發明的一種優選實施方式提供了一種皮質醇拮抗劑的控釋組合物，其中至少包含一種釋放速度控制劑和一種藥學有效量的皮質醇拮抗劑，所述皮質醇拮抗劑呈固態。
“固體形式”皮質醇在臨給藥之前呈非溶液狀態，即在所述組合物中或該組合物的任一組分或組分混合物中不溶解、不溶劑化或不明顯溶解或溶劑化，即溶解或溶劑化程度低于40％，以低于20％為佳，低于10％更好。這樣，皮質醇拮抗劑一般呈固態、晶體或無定形態，整個組合物則為固態至半固態且基本不含水的系統(即含水量低于10％或5％)，其中分散著微粒化(或納米化)的和/或晶體形式的和/或無定形的(可以是微粒化的)皮質醇拮抗劑。就以上定義而言，臨用前所述組合物及其組分的溫度是室溫(即15-30℃)。
然而，本發明組合物在臨用前并非必須呈固態，它也可以呈液態或乳液。此時，合適的活性物質包括可溶于例如微乳液、聚合物膠束或脂類-聚合物混合物形成的混合膠束的哪些，表面釋放控速物質則包括A-B-A型嵌段共聚物，例如帕洛沙姆，尤其是Pluronic F68和Pluronic F127。Pluronic F68和Pluronic F127的特征在于受熱后會由液態轉化至半固態(Pluronic F127凝膠的藥物釋放，Chen-Chow，Pai-Chie，博士論文，俄亥俄州立大學，1979)。極性脂類也具有會從液態變成半固態的相變特征。特別有用的單酸甘油酯是甘油一油酸酯和甘油一亞油酸酯，它們可由液態反膠束相轉變成半固態立方液晶相。
雖然本發明特別優選酮康唑及其異構體，但優選的皮質醇拮抗劑還包括酮康唑的衍生物。此類化合物包括結構上與其相關，體內降皮質醇活性能力與之相近的化合物。此類衍生物的抗皮質醇活性一般為酮康唑的至少30％，至少50％為佳，至少75％或85或更高則更好。如何對酮康唑進行不顯著影響其活性的化學修飾對本領域技術人員來說顯而易見，而且/或可通過常規試驗或模型來制備和檢測。至少，以下式I所代表的這些化合物可認為是上述酮康唑的衍生物。 其中，R1和R5是相同或不同的C1-3烷基，R2和R3相同或不同，可以是H，鹵原子或一鹵代或多鹵代甲基，R4是(CH2)nCH3基團，其中的n是0、1或2。酮康唑本身也是式I化合物之一，其時的R1和R5是CH2，R2和R3是Cl，R4是CH3。
本說明書中，“酮康唑”包括其本身及以上所述的其異構體和衍生物。
“控釋”指活性成分以一種有調的方式從制劑中釋放并為機體所吸收，所述方式取決于釋放速度控制劑以及活性成分、釋放速度控制劑和制劑介質環境(例如胃液)之間的相互作用。本發明組合物可以是定時控釋系統，即，將制劑設計成以一種特定的時段方式釋放出活性物質。大部分的活性成分并不立即釋放，而是被延遲、維持或延長。因此，“控釋”包括業內所知的維持、延遲、延長或被改變的釋放，與瞬釋劑型相對。
“控釋”已為本領域所公知，一般依賴于給藥后制劑內的狀態改變，至少這種狀態改變引起了活性成分從制劑中的釋放。狀態的改變可以是由于例如溫度，pH，離子濃度等的改變。所述狀態改變包括相變和/或膠凝。
本發明組合物提供了一種非常有效和靈活的皮質醇控釋方式。在本發明優選實施方式之一中，皮質醇拮抗劑的體內吸收至少可維持0.5小時，以1或2小時為佳，3或4小時更好，6或8小時尤其好。就治療代謝綜合征而言，藥物釋放以持續1-12小時為宜，2-12小時為佳，3-8小時，例如4至6小時之間更好。
緩釋可在上述時間內保持藥學有效量的皮質醇拮抗劑可被吸收并存在于患者的血漿中。在本發明中，藥學有效量(水平)即能夠引起皮質醇活性生理性顯著降低，尤其是循環皮質醇水平生理學顯著降低的量。藥學有效即生理有效皮質醇拮抗劑水平和生理性顯著的循環皮質醇水平降低因不同患者而異，但不難確定，尤其是根據所治病癥的重要參數來確定。例如，就酮康唑而言，較好的是，緩釋能使酮康唑的循環血漿水平在至少2小時，3小時或4小時以上，例如4-8小時或4-6小時內維持在100ng/ml以上(一般在200，500甚至1000ng/ml以上)。
皮質醇拮抗劑的生理有效循環血漿水平不僅因患者不同而異，而且因皮質醇拮抗劑不同而異。為了清楚起見，如果血漿內的皮質醇拮抗劑水平不一致，則相關器官例如腎上腺內的循環血漿水平顯得很重要。
可將活性成分從本發明制劑中的體內釋放速度與該組合物在體內情況模擬環境中的體外溶解速度相關聯。這樣，皮質醇拮抗劑的體外溶解可維持至少0.75小時，以1或2小時為佳，3或4小時更好，6或8小時尤其好，這與市售酮康唑瞬釋產品的約0.5小時構成反差。實施例包括一個測定體外溶解的試驗。
本發明的優點之一就是可將體外溶解信息與皮質醇拮抗劑在體內達到最大血漿濃度50％所需時間相關聯。這樣就可以建立起tp0.5與t50％之間可信的關聯性。tp0.5即皮質醇拮抗劑在體內達到最大血漿濃度50％所需的時間，t50％即體外溶解(釋放)達到劑量50％所需的時間。對至少一種釋放速度控制劑是單酸甘油酯尤其是富含一油酸和/或一亞油酸脂族酰基鏈的單酸甘油酯而言，上述關聯性可表示為tp0.5＝1.0至1.5+0.75至0.95t50％實施例12解釋道，這樣的關聯性對一族不同的皮質醇拮抗劑來說可能是相同的。這種關聯性意味著可在體外再現體內實驗，并大批量地鑒定合適的候選制劑。
如上所述，體內皮質醇水平一般在夜間升高和達到峰值。出人意料的是，本發明的部分優選制劑可延遲皮質醇拮抗劑釋放的啟動。這種延遲的優點在于可在患者醒時給藥(例如臨睡前，9-11p.m.之間)，但皮質醇拮抗劑的釋放卻被延遲，使得皮質醇拮抗劑的血漿水平更貼合循環皮質醇水平的正常節律。藉此，皮質醇合成抑制劑例如酮康唑可在最適當的時刻被用來抵消皮質醇合成夜間的增多。
因此，本發明優選實施方式之一中，皮質醇拮抗劑的循環血漿水平在給藥后1/2小時以后才達到藥學有效水平，1小時以后為佳，2小時以后更好。對“藥學有效”的可操作性定義可見前文就緩釋所述部分。
因此，本發明制劑一般從給藥到達到藥學有效血漿水平之間有一段“滯后期”。定義和研究這種皮質醇拮抗劑釋放啟動延遲的另一種方法是計算tlst，即活性成分出現于血漿前最后一次取樣的時間與血漿中第一次測得活性成分的時間的數均值。例如，如果自給藥后每隔20分鐘進行一次樣品分析，在第300分鐘時仍未測得拮抗劑，但在第320分鐘時測到了拮抗劑，則tlst即310分鐘。tlst可能會因所用檢測方法而略有不同；根據本發明所述的方法，酮康唑在血漿的濃度只有達到或超過100ng/ml時才能被測得。本發明組合物的tlst一般超過0.5小時，以1小時以上為佳，1.5甚至2小時以上更好。tlst一般為平均值，因為患者與患者之間可能存在較大的差異。
利用組合物為了釋放出有效成分而需與其環境反應(例如組合物吸收水分，對pH改變做出反應)和經歷相變所需的時間和即可實現所述的延遲。
本領域技術人員不難看出，本發明制劑的藥物動力學參數，例如Cmax(皮質醇拮抗劑的最高血漿濃度)，tmax(達到皮質醇拮抗劑最高血漿濃度所需的時間)，tlst(如前所述)和生物利用度取決于例如(1)皮質醇拮抗劑的選擇，(2)釋放速度控制劑的選擇，(3)給藥途徑和(4)患者情況。就(1)而言，對體外特性的研究和比較顯示，某些皮質醇拮抗劑的體內特性與體外相似，因而制劑后具有相似的藥物動力學/動態學特性，見實施例8至12。
較好的是，當皮質醇拮抗劑是酮康唑時，從給藥后到其血漿水平首次超過100ng/ml所需的時間在0.5小時以上，1小時以上為佳，2或3小時以上更好。正如后文將詳細論述的，這樣的延遲通過將本發明組合物口服即可實現。患者之間可能存在較大的差異，以上值反映的是多患者樣品的典型值或平均值。
和皮質醇拮抗劑達到循環濃度閾值所需的時間一樣，可依據皮質醇拮抗劑循環濃度達到峰值所需的時間，將本發明制劑釋放的延遲和持續與標準瞬釋劑型例如Nizoral_對比。這段時間一般為給藥后2小時以上，3小時以上更好，例如4至8小時之間。
含于本發明組合物中給藥的皮質醇拮抗劑血漿濃度的典型曲線具有明顯的4相。在第一相期間，皮質醇拮抗劑從制劑中的釋放極少，其循環水平的升高即使有也是可以忽略的。第二相期間，血漿濃度有一個相當陡直的升高。第三相是一個循環水平大致保持平穩的“平臺”期。最后一相，循環水平降至起始濃度。相3和相4的區分可能不明顯，血漿濃度可能在達到峰值后緩慢下降。在該血漿曲線中皮質醇拮抗劑濃度有一個延遲的相當迅速的升高是本發明的優點之一。測定皮質醇拮抗劑濃度的這一升高究竟有多快可通過測定從tlst到達到Cmax所經歷的時間，這一時間以7小時以下為宜，6小時以下更好，也可能在4小時以下，但可能因患者和制劑不同而存在顯著差異。
合適的釋放速度控制劑是藥學上認可的能夠改變皮質醇拮抗劑被機體得到并吸收的速度的賦形劑。釋放速度控制劑是按照預定方式改變活性成分釋放方式的關鍵。該物質和/或其所在的整個制劑在給藥后的相變能力提供了允許活性成分從組合物中緩慢且持續釋放的機制。
釋放速度控制劑的形式以便于皮質醇拮抗劑分散于其中的固體或半固體基質為宜。相反，簡單的膠囊、薄膜、包衣等會在活性成分與機體之間形成臨時屏障，但它們并非本領域所述的釋放速度控制劑。
在本發明優選實施方式之一中，所述釋放速度控制劑是液體，以極性液體為佳，即具有一個疏水性部分和至少一個親水性部分的化合物。較好的是，所述釋放速度控制劑包含脂肪酸，尤其是脂肪酸酯，例如含有C6-26的飽和或不飽和脂肪酸組分。
本發明所述脂肪酸酯中的飽和脂肪酸部分可選自例如己酸，辛酸，癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸，棕櫚酸，硬脂酸，花生油酸和二十二烷酸。
本發明所述脂肪酸酯中的不飽和脂肪酸部分可選自例如棕櫚油酸，油酸，亞油酸，亞麻酸和花生四烯酸。
尤其適合本發明的脂肪酸酯選自多元醇的脂肪酸酯，羥基羧酸的脂肪酸酯，單糖的脂肪酸酯，甘油磷酸酯衍生物的脂肪酸酯，甘油硫酸酯衍生物的脂肪酸酯，和它們的混合物。以上當脂肪酸酯的含羥基組分為多價時，該含羥基組分可被一種或多種脂肪酸部分或完全酯化。
本發明脂肪酸酯的多元醇組分宜選自甘油，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，二酰基半乳糖基甘油，二酰基二半乳糖基甘油，赤蘚醇，木糖醇，核糖醇，阿拉伯糖醇，甘露醇和山梨醇。由多元醇形成的脂肪酸酯可以是一價或多價的，例如二價，三價等，優選的是脂肪酸單酯。多元醇上酯鍵的形成位置是任意的。當脂肪酸酯為二酯、三酯等時，其中的脂肪酸組分可以相同或不同。在本發明最好的實施方式中，所述多元醇為甘油。
當本發明所用的脂肪酸酯是由羥基羧酸(或其衍生物)與脂肪酸(或其衍生物)形成時，其中的羥基羧酸組分宜選自蘋果酸，酒石酸，檸檬酸和乳酸。
如上所述，本發明脂肪酸酯中的含羥基組分還可以是糖類，例如葡萄糖、甘露糖、果糖、蘇糖、古洛糖、阿拉伯糖、核糖、赤蘚糖、來蘇糖、半乳糖、山梨糖、阿卓糖、塔羅糖(tallose)、艾杜糖、鼠李糖或阿洛糖等單糖。當所述含羥基組分是單糖時，所述脂肪酸酯最好是山梨糖、半乳糖、核糖和鼠李糖的單糖脂肪酸單酯。
本發明脂肪酸酯的含羥基組分還可以是甘油磷酸酯衍生物，選自磷脂酸，磷脂酰絲氨酸，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰膽堿，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇和磷脂酰甘油。
尤其有意義的含磷脂化合物是其中脂肪酸酯為甘油磷酸酯的脂肪酸酯衍生物的化合物，其中的脂肪酸組分選自月桂酸，肉豆蔻酸，棕櫚酸，硬脂酸，油酸，亞油酸，亞麻酸和二十二烷酸。此類有用的脂肪酸酯例如二油酰磷脂酰膽堿，二月桂酰基磷脂酰膽堿，二肉豆蔻酰基磷脂酰膽堿，二棕櫚酰磷脂酰膽堿，二硬脂酰磷脂酰膽堿，二二十二烷酰基磷脂酰膽堿，二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺，二棕櫚酰基磷脂酰乙醇胺，二油酰基磷脂酰甘油，二月桂酰基磷脂酰甘油，二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油，二棕櫚酰基磷脂酰甘油，二硬脂酰基磷脂酰甘油，二棕櫚酰基磷脂酸，和它們的混合物。
本發明所用的許多脂肪酸酯都是已知化合物，可以購得，或通過常規酯化反應制得，例如脂肪酸衍生物(例如相應酸的酰氯)與含羥基化合物(如有必要可用合適的保護基保護)反應，根據需要去除保護基后，分離出脂肪酸酯。許多市售的脂肪酸酯被用于食品和制藥，而且一般不需要將其制成近乎100％純的脂肪酸酯。例如，Danisco Grindsted Ingredients A/S的甘油單油酸酯(Rylo MG 19_)是一種非常純的產品，約含98wt％以上的單酯，單酯中80wt％以上(例如92wt％)是甘油一油酸酯，其余為甘油一亞油酸酯，甘油一棕櫚酸酯和甘油一硬脂酸酯。因此，本發明所用的脂肪酸酯可以是多種脂肪酸酯的混合物。另一種市售甘油一油酸酯產品是Danisco的Rylo MG20_。
所述脂肪酸酯可以是甘油酯，也可以是磷脂，己脂肪酸酯化的sn-甘油-3-磷酸酯。
尤其好的釋放速度控制劑是甘油酯，包括甘油一脂、二酯和三酯，其中的脂肪酸側鏈含6-22個碳原子，以16-22個為佳。特別好的是富含C16-22不飽和脂肪酸的單酸甘油酯。本發明組合物也可以采用例如甘油二油酸酯等甘油二酯。后者可以美國專利5,807,573所述的組合物為基礎，該專利公開了一種基于甘油酯的控釋組合物，是至少一種含C16-22不飽和脂肪酸鏈的二酰基甘油與至少一種磷脂的混合物，所述磷脂是甘油磷脂或鞘磷脂。本發明優選甘油二油酸酯，尤其是其與卵磷脂和/或磷脂酰膽堿的混合物。
單酸甘油酯，例如甘油一油酸酯和富含甘油一油酸酯的混合單酸甘油酯特別適用于本發明組合物。“甘油一油酸酯”指以甘油一油酸酯為主的產品，但也可能包含甘油的其他油酸及其他脂肪酸酯。因此，本發明的組合物可含有甘油一油酸酯或甘油一亞油酸酯，單優選甘油一油酸酯。
已發現，含有甘油一油酸酯之類單酸甘油酯的組合物還宜包含少量甘油二酯，例如甘油二油酸酯。市售的單酸甘油酯產品(例如Rylo MG19_)可能含有少量例如0.5-2％的甘油二酯，主要為單酸甘油酯，還可能存在極少量的甘油三酯。在部分實驗中，向Rylo MG19_(該起始物含1.0％甘油二酯和98.7％單酸甘油酯)加入2-9％甘油二酯，形成單酸甘油酯含量為90.9-97.7％的組合物。
對這些組合物溶解曲線的研究意外發現，中量(超過Rylo MG19_中的常見含量)甘油二酯的效果最好。因此，在優選實施方式中，本發明組合物在單酸甘油酯之外宜另含2.5-6.5wt％甘油二酯，以3-5.3wt％為佳。尤其好的是，組合物含97-94.5％單酸甘油酯和3-5.5％甘油二酯。
較好的是，所述極性脂類所含為液態而非晶體的脂肪酸部分。因此，所述脂肪酸部分最好是不飽和的而非飽和的。本發明組合物可包含多種脂肪酸和/或含脂肪酸分子的混合物；較好的是，這些脂肪酸中不飽和的占5或10％以上，20％以上更好，50％，甚至70％以上最好。
所述釋放速度控制劑可以包含聚合物，它可以取代上述液態脂類，但更宜與之并存。
在本發明優選實施方式中，聚合物的作用是改變皮質醇拮抗劑從制劑中釋放的速度。這些聚合物可以作為皮質醇拮抗劑釋放的阻礙因素，例如抑制溶解皮質醇拮抗劑向制劑外擴散。優選的聚合物包括多糖。合適的聚合物包括藻酸鹽，聚丙烯酸(Carbopol)，幾丁質，羧基乙烯基聚合物，纖維素和纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣或羧甲基纖維素鈉，微晶纖維素，粉末纖維素和淀粉及其衍生物。
脂肪酸酯尤其是甘油酯及其混合物是本發明優選的釋放速度控制劑，但本發明制劑還宜包含其他脂類組分，例如C16-22的脂肪酸，例如油酸。
因此，本發明的優選組合物包含脂肪酸酯，尤其是甘油一油酸酯等單酸甘油酯，油酸或麻油和/或基于纖維素的聚合物。
本發明組合物還可以包含一種或多種除皮質醇拮抗劑之外的其他活性成分。其他活性成分的選擇可根據所治的疾病和患者自身狀況。生長激素、睪酮和雌激素(或效仿它們活性的類似物)可以與皮質醇拮抗劑，例如酮康唑，一同給藥來治療代謝綜合征。“一同給藥”并不要求將所有組分包含在同一制劑中，因為同一給藥途徑并不適合所有情況。
還可以加入其他釋放速度控制劑以及其他藥學上認可的載體，穩定劑和制劑改性劑。這些都是本領域所熟知的，包括pH調節劑，抗氧化劑和絡合劑，例如二水合氯化鈣，聚乙烯醇，二氧化鈦，磷酸鈣，氯化鈉，鹽酸，半乳糖甘露聚糖，硬葡聚糖，檸檬酸，NaHPO4和二水合檸檬酸三鈉。
然而，本發明提供的組合物，其最簡單的形式包含至少一種釋放速度控制劑和藥學有效量的皮質醇拮抗劑。
本發明組合物可包含1-1000mg皮質醇拮抗劑，多為50-800mg，較好的是200-600mg(如200mg酮康唑)。這占組合物總重的1-99％，一般為10-80％，較好的是25-75％。
已發現，皮質醇活性過度與許多疾病有有關，因此，本發明組合物適合用于治療所有這些疾病。降皮質醇藥物療法曾被考慮用來緩解緊張癥(醫學假設1331-44，1984)，抗皮質醇療法曾被建議用于治療包括Cushing氏病/綜合征和抑郁癥在內的多種疾病(精神神經內分泌學22(增刊1)S3-10，1997)。可用本發明組合物治療的其他疾病還包括與雄激素相關的疾病，例如前列腺癌，多毛癥和多囊卵巢綜合征。因此，本發明還提供了用于治療皮質醇活性和/或雄激素活性升高相關性疾病的組合物。可作為適應癥的，其中皮質醇和/或雄激素水平的升高至少是可見癥狀的部分誘因，或者構成其他疾病的危發因素。
然而，本發明組合物特別適用于預防或治療代謝綜合征或II型糖尿病或它們的綜合征和并發癥。因此，本發明優選實施方式之一提供一種用于治療代謝綜合征或II型糖尿病的皮質醇拮抗劑控釋組合物，其中包含至少一種釋放速度控制劑和藥學有效量的皮質醇拮抗劑。
“治療”指完全或部分緩解至少一種與代謝綜合征和II型糖尿病相關疾病或并發癥的癥狀。本發明還提供一種治療代謝綜合征或II型糖尿病以及相關癥狀和并發癥的方法，包括給予本發明所述的組合物。本發明組合物可用于治療哺乳動物，尤其是人。
此前，甘油一油酸酯已被用于控釋制劑。此前的用途主要與放入體腔或某些部位例如放入腹腔的制劑有關，見WO92/09272和美國專利5,262,164。然而，現在本發明意外發現，含甘油一油酸酯之類釋放速度控制劑的本發明組合物可以口服。當組合物通過胃腸道(GI)時，皮質醇拮抗劑可按照所需的時間相關性方式釋放而被吸收。
出人意料的是，所述組合物在口服時仍能達到要求的皮質醇拮抗劑血漿水平。活性成分的吸收可發生在胃腸道的任意部位。可采用已知方法，例如用含酸性緩沖劑的腸溶包衣以實現在中至下胃腸道釋放。然而，本發明意外發現，可以實現皮質醇拮抗劑在胃內的持續良好吸收。為了協助組合物滯留在胃內，可在組合物中加入膨脹性聚合物。胃通過幽門將其內容物排入小腸。如果片劑比幽門大，它們就能夠長時間停留在胃內。為了便于吞咽，片劑應到胃內才膨脹并迅速膨大。或者，可制備能在胃內停留較久的“漂浮”制劑，漂浮在胃的內容物之上。欲制備漂浮制劑，可在片劑中加入可形成凝膠的親水膠體(例如HPMC)和低密度填料。
非常出人意料的是，皮質醇拮抗劑如本發明所述進行制劑時可在小腸內吸收。由于小腸內的pH比胃內高，(例如)酮康唑的吸收可能被認為微乎其微。但是，前述發現卻為本發明賦予了另一優點，即，如果藥物吸收可在胃腸道全程或大部分區段發生，則其吸收的時間可進一步延長。
小腸吸收后常會看到活性成分的血漿水平降低，有時這是有利的，例如在需要長時間內的多低峰劑量時。淋巴吸收可能與小腸吸收有關，可將組合物設計成加強淋巴吸收，例如通過加入油酸。在所述堿性制劑(例如實施例7制劑I)出人意料的實現了小腸吸收之外，還可以利用腸溶包衣來增強小腸吸收使之強于胃吸收。
雖然本發明制劑可用各種已知途徑給藥，例如包括頰側和舌下的口服，透皮，透粘膜(包括鼻粘膜)，肺內，直腸，陰道內或腸胃外(包括靜脈、皮下或肌內)，但優選的是口服。因此，本發明實施方式之一提供了一種適合口服(尤其當所述皮質醇拮抗劑為酮康唑時)并允許或促進皮質醇拮抗劑主要在胃內吸收的皮質醇拮抗劑控釋組合物，包含至少一種釋放速度控制劑和藥學有效量的所述皮質醇拮抗劑。對其他皮質醇拮抗劑而言，該組合物還可允許或促進皮質醇拮抗劑在小腸內的吸收。
所述吸收可以沿胃腸道全程進行，但對酮康唑之類皮質醇拮抗劑而言，其進入血漿循環的大部分(即50％以上，60％以上更好，80％或90％以上更好)在胃內吸收。所述吸收既可以通過淋巴途徑也可以通過肝途徑。
制備口服組合物的合適方法是已知的。制劑的形式可以是片劑，膠囊，粉劑，糖漿，乳液或懸浮液，優選片劑和膠囊。以固態或半固體形式為佳的本發明組合物可用明膠或類似的膠囊包裹以便口服。所述膠囊可以是例如000號大小的明膠膠囊，43.000Capsugel(Bornem，Belgium)之類硬膠囊，也可以是軟膠囊，優選硬明膠膠囊。合適的膠囊化和片劑技術可參見Takada K.等在“藥物控釋傳遞全書”(1999)2698-728所述。通常，膠囊的作用僅在于作為含活性成分和釋放速度控制劑的組合物的容器。膠囊在服藥后會迅速變得可滲透/崩解或分解，一般在5-15分鐘內，因此不是本發明所述的釋放速度控制劑。
如前所述，本發明組合物最好以膠囊或片劑形式口服。這樣的制劑可在服用后和皮質醇拮抗劑的整個控釋過程中保持基本單一的形式。所給制劑的大小一般從0.5至1.5cm3不等，以1cm3左右為宜，其中不包括膠囊的體積。所述制劑可崩解成數份，例如2到3份，但每一份仍基本上呈球形。制劑保留一定程度的完整性(例如膠囊消失后)適合設計成在胃內滯留的制劑。這還意味著所述組合物與胃腸道粘膜的接觸最少，劑量較大的球形只有很少一部分表面與粘膜接觸。這樣，釋放速度控制劑或其他組分的生物粘附性基本不用考慮，制劑組分的選擇與其生物粘附性無關。生物粘附性制劑一般包含小顆粒或設計成盡可能擴大與粘膜的接觸。
本發明組合物可用各種如實施例所述的已知方法來配制。較好的是，在組合物熔點以上制備皮質醇拮抗劑和釋放速度控制劑的均質分散體，然后固化。或者，也可將釋放速度控制劑冷凍，然后粉碎成細粉，再與皮質醇拮抗劑及其他賦形劑干混成均相制劑。
因此，本發明還提供制備皮質醇拮抗劑控釋組合物的方法，包括將所述皮質醇拮抗劑與釋放速度控制劑混合成均相制劑。
甘油一油酸酯及類似化合物曾被由作生物粘附劑，例如Nielsen等的美國專利5,995,502和WO98/47487所述。
Hansen等的WO95/26715用脂肪酸酯作為生物粘附劑用于粘附于或通過包括小腸粘膜在內的粘膜。Nielsen等的WO98/47487描述的生物粘附性組合物含有某些作為調節劑的結構單元(structruant)，優選脂肪酸酯，它們能夠形成一種或多種感膠離子液晶。Nielsen等的WO97/13528描述的生物粘附性組合物含有包含在生物粘附性基質內的抗皰疹病毒，所述基質是基于能形成感膠離子液晶相的脂肪酸酯。
以下將通過非限定性實施例進一步說明本發明，其中

圖1是本發明組合物溶解速度曲線與Nizoral_(Fungoral)的比較；圖2是實施例7所述，表3中制劑E在健康人體內的血漿曲線；圖3是表3中制劑E平均血漿曲線與Nizoral_的比較；圖4是實施例7所述，表3中制劑F在健康人體內的血漿曲線；圖5是表3中制劑F平均血漿曲線與Nizoral_的比較；圖6是實施例7所述，表3中制劑I在健康人體內的血漿曲線；圖7是表3中制劑I平均血漿曲線與Nizoral_的比較；圖8是實施例7所述，表3中制劑J在健康人體內的血漿曲線；圖9是表3中制劑J平均血漿曲線與Nizoral_的比較；圖10是實施例7所述，表3中制劑A在健康人體內的血漿曲線；圖11是表3中制劑A平均血漿曲線與Nizoral_的比較；圖12是實施例7所述，表3中制劑B在健康人體內的血漿曲線；圖11是表3中制劑B平均血漿曲線與Nizoral_的比較；圖14顯示表3中制劑J，E和F的體外/體內關聯性，即體外溶解(釋放)達劑量50％所需時間t50％與體內達到最大血漿濃度50％所需的時間tp0.5。用作對照的是200mg Nizoral_(瞬釋(IR)產品數據，Huang，Y.C.等，抗生素化學治療，1986，30(2)206-10和Daneshmend，T.K.等，抗生素化學治療雜志，1986，18(2)289-91)。虛線曲線顯示線性回歸(實線)的95％置信區間；圖15顯示實施例9組合物的溶解速度曲線；圖16顯示實施例10組合物的溶解速度曲線；圖17顯示實施例11組合物的溶解速度曲線。
檸檬酸緩沖液，pH1將21.1ml 0.1M NaCA和88.9ml 0.1M HCl混合，用1M NaOH調節至pH1.0。
檸檬酸-磷酸鹽緩沖液，pH7將7.0ml 0.1M CA和33.0ml 0.2NaHPO4混合。
其他硬明膠膠囊，尺寸000號，Capsugel
在40℃，按以下比例將酮康唑(USP)加入熔融的GMO
制備以上制劑有多種方法。其中之一是在40℃將酮康唑加入熔融的甘油一油酸酯，攪拌至均勻。然后，每粒硬明膠膠囊中裝1g該混合物(43,000Capsugel_)。
另一種方法是，將凍干的甘油一油酸酯研為粉末，向其中加入酮康唑。然后在低溫下將所得混合物制備均勻。在每粒膠囊中裝1g該制劑。在溶解試驗前，該膠囊保存于冰箱中。
用HPLC測定酮康唑的均勻度。
將酮康唑(USP)加入不同配比的甘油一油酸酯與油酸的混合物中
實施例5制備本發明的以下制劑
含藻酸鈉(Kelgin-LV，Kelco)
含藻酸鈉(Kelgin-LV，Kelco)和氯化鈣
熔融的粉碎甘油一油酸酯
羥丙基甲基纖維素(Sigma，USP)
含羧甲基纖維素鈉(Sigma，USP)
含Carbopol 934P(BF Goodrich)
實施例6用可進行254nm光譜檢測的1型USP儀測定以上(及其他)組合物中酮康唑從硬明膠膠囊內釋放速度控制劑基質中的釋放曲線。
用以下兩種方法之一制備制劑用凍干GMO將GMO和研鉑在冷凍箱內放置過夜。然后將GMO研成細粉。將GMO粉末與干的KC，NaAlg，CaCl2，HPMC，SCMC和/或CP混合成均勻的制劑。每粒膠囊中裝1g該制劑。將所得膠囊保存于冰箱中，待溶解試驗。用熔融GMO40℃熔化GMO，與KC，NaAlg，CaCl2，HPMC，SCMC和/或CP混合成均勻的制劑。該制劑在冰箱中冷卻，直至其稠度變厚，但仍可用注射器注射。每粒膠囊中裝1g該制劑，保存于冰箱中，待溶解試驗。
如下制備用作介質的溶液。不含胃蛋白酶的USP XXIII模擬胃液(SGF)2.0gNaCl+7ml HCl，發煙，37％，用蒸餾水稀釋至1000ml。所得SGF的pH為1.2。pH1的檸檬酸鈉緩沖液將21.1ml 0.1M NaCA與88.9ml 0.1M的HCl混合，用1M的NaOH調節至pH1.0。pH7的檸檬酸-磷酸鹽緩沖液將7.0ml 0.1M的CA與33.0ml 0.2M的NaHPO4混合。
此外，對組合物的溶脹率和浮力進行研究。先將含50ml SGF的燒瓶加熱至37℃，然后進行目測。將燒瓶放在以150-200rpm慢速轉動的振蕩板上，膠囊于是下落。啟動計時器，觀察其浮力和溶脹率。
試驗結果見表2和圖1。
1＝用熔融GMO制成2＝用凍干GMO制成將表3中的制劑裝入硬明膠膠囊(43,000)。將制劑A和B制成腸溶包衣硬明膠膠囊給藥，以Eudragit作為包衣材料。因此，這些可作為“小腸”制劑，即欲使其中活性物質在小腸內吸收。腸溶包衣被設計成可耐胃液，因此其tmax被延長，超過GMO等釋放速度控制劑。其他制劑為“胃溶”即不耐胃液的制劑。
對裝填后的膠囊進行包衣。實施例6的體外釋放試驗中，先將包衣膠囊在模擬胃液(pH1.2)中放2小時，然后改放在模擬腸液(pH7.7)中，結果顯示，酮康唑在后者中溶解，在酸性介質中不溶解。如所預計的，pH3以上溶解的酮康唑若如本發明配制，其溶解量與無包衣膠囊相當。
測定酮康唑血漿水平的方法是按照Kay Hay Yuen和Kok Khiang Peh在《層析法雜志B》(715，(1998)，436-440)上所述。
結果見表3及附圖。
表3
而且，沒有人出現副作用。Nizoral的常見副作用是胃腸道刺激。
有的結果顯示酮康唑在小腸內被完全吸收，例如受試者1的制劑F和受試者8的制劑E和I。這些制劑并非為腸吸收所設計，但其血漿水平與專為腸吸收制劑的相當。這樣的小腸吸收雖然出人意料但有時卻是有利的。可將腸吸收制劑與胃吸收制劑一同給藥。
進一步研究了這些制劑的藥物動力學特征，結果見表4和表5。
表4
AUC(曲線下)＝0至t時刻血漿/血液濃度-時間曲線下面積，t即最后一次測得濃度的時刻。
表5
a平衡時，預計僅釋放50％。
表中的數均值定義如下t50％體外釋放50％所需的時間；t＞100血漿水平超過檢測極限所需的時間；tlst在血漿中測得酮康唑之前最后一次取樣的時間與第一次在血漿中測得酮康唑的時間的算數平均值；tp0.5達到血漿濃度最大值的一半所需的時間；t最后與tlst相似，在血漿中可測得酮康唑的最后一次取樣的時間與第一次發現酮康唑血漿水平低于檢測極限的時間的算數平均值；Tmax與藥物動力學研究中的標準定義相同，即達到血漿濃度最大值Cmax的時間；Cmax(ng/ml)測得的血漿濃度最大值。
表6
實施例10按實施例2所述配制實施例7的組合物J、E和F，但加入皮質醇拮抗劑西咪替丁(CAS編號51481-61-9)代替酮康唑。將所得制劑裝入硬明膠膠囊，然后按照實施例6所述測定其在模擬胃液中的體外溶解，以Acinil_200mg作為瞬釋產品對照。結果見圖16。
表7
實施例11按實施例2所述配制實施例7的組合物J、E和F，但加入皮質醇拮抗劑美替拉酮(CAS編號54-36-4)代替酮康唑。將所得制劑裝入硬明膠膠囊，然后按照實施例6所述測定其在模擬胃液中的體外溶解，以Metopiron_250mg作為瞬釋產品對照。結果見圖17。
表8
實施例12瞬釋產品Orimeten_，Acinil_和Metopiron_的體外釋放與Nizoral_相似，即藥物釋放達到50％所需的時間少于或大大少于30分鐘(在圖15，16和17中為10分鐘)。
例如Acinil_瞬釋產品的特征在于其在人體內生物利用度為70％，達到血漿濃度最大值的時間為1-2小時。這樣的藥物動力學參數與Nizoral_的相似。另一個例子是瞬釋產品Orimeten_，它在人體內的生物利用度為90％，達到血漿濃度最大值的時間不超過2小時。這樣的藥物動力學參數也與Nizoral_的相似。瞬釋產品Metopiron_的特征是在胃腸道內的迅速吸收，750mg給藥一次后，達到人體內血漿濃度最大值的時間是1小時。這樣的藥物動力學參數也與Nizoral_的相似。
所以，可以認為，氨魯米特、西咪替丁和美替拉酮的三種改變釋放制劑J、E和F具有與實施例8的酮康唑改變釋放制劑J、E和F相似的體外/體內相關性(圖14)。利用這種相關性的結果見表9。
表9
權利要求
1.一種皮質醇拮抗劑控釋組合物，包含至少一種釋放速度控制劑和所述皮質醇拮抗劑。
2.根據權利要求1所述的組合物，所述的皮質醇拮抗劑選自丙戊酸鈉，腦啡肽，阿片樣物質，可樂定，縮宮素，米非司酮，酮康唑，氨魯米特，美替拉酮，依托咪酯，曲洛司坦，米托坦，Trilostan，苯妥英，普魯卡因，維生素C，水楊酸鹽，西咪替丁，立多卡因，以及它們的類似物和等效衍生物。
3.根據權利要求1所述的組合物，所述的皮質醇拮抗劑是式(I)所示的化合物， 其中的R1和R5是相同或不同的C1-3烷基，R2和R3相同或不同，可以是H，鹵原子或一鹵代或多鹵代甲基，R4是(CH2)nCH3基團，其中的n是0、1或2。
4.根據前述權利要求中任一項所述的組合物，所述的皮質醇拮抗劑是酮康唑。
5.根據權利要求1所述的組合物，所述的皮質醇拮抗劑是皮質醇合成抑制劑。
6.根據前述權利要求中任一項所述的組合物，皮質醇拮抗劑的體外釋放至少可持續2小時。
7.根據權利要求6所述的組合物，皮質醇拮抗劑的體外釋放至少可持續4小時。
8.根據前述權利要求中任一項所述的組合物，皮質醇拮抗劑的體內吸收至少可持續2小時。
9.根據權利要求8所述的組合物，皮質醇拮抗劑的體內吸收至少可持續4小時。
10.根據權利要求4所述的組合物，所述組合物可使酮康唑的循環血漿水平保持高于200ng/ml至少4小時。
11.根據前述權利要求中任一項所述的組合物，皮質醇拮抗劑的循環血漿水平至少在給藥后30分鐘才達到藥學有效量。
12.根據前述權利要求中任一項所述的組合物，所述至少一種釋放速度控制劑是固體、半固體、無定形體、液晶或液體基質，優選固體或半固體基質，基質中分散有所述皮質醇拮抗劑。
13.根據前述權利要求中任一項所述的組合物，所述至少一種釋放速度控制劑是脂類。
14.根據權利要求13所述的組合物，所述脂類是極性脂類。
15.根據前述權利要求中任一項所述的組合物，所述的釋放速度控制劑是脂肪酸酯，其中的脂肪酸組分是含有6至26個碳原子的飽和或不飽和脂肪酸。
16.根據權利要求15所述的組合物，所述脂肪酸組分選自棕櫚油酸，油酸，亞油酸，亞麻酸和花生四烯酸。
17.根據權利要求15或16所述的組合物，所述脂肪酸酯由多元醇與脂肪酸構成，所述多元醇選自甘油，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，二酰基半乳糖基甘油，二酰基二半乳糖基甘油，赤蘚醇，木糖醇，核糖醇，阿拉伯糖醇，甘露醇和山梨醇。
18.根據權利要求15或16所述的組合物，所述脂肪酸酯由羥基羧酸與脂肪酸構成，所述羥基羧酸選自蘋果酸，酒石酸，檸檬酸和乳酸。
19.根據權利要求15或16所述的組合物，所述脂肪酸酯中的含羥基組分是單糖或甘油磷酸酯衍生物，所述單糖選自葡萄糖、甘露糖、果糖、蘇糖、古洛糖、阿拉伯糖、核糖、赤蘚糖、來蘇糖、半乳糖、山梨糖、阿卓糖、塔羅糖、艾杜糖、鼠李糖或阿洛糖，所述甘油磷酸酯衍生物選自磷脂酸，磷脂酰絲氨酸，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰膽堿，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇和二磷脂酰甘油。
20.根據權利要求1至14中任一項所述的組合物，所述至少一種釋放速度控制劑是脂肪酸酯，選自二油酰磷脂酰膽堿，二月桂酰基磷脂酰膽堿，二肉豆蔻酰基磷脂酰膽堿，二棕櫚酰磷脂酰膽堿，二硬脂酰磷脂酰膽堿，二二十二烷酰基磷脂酰膽堿，二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺，二棕櫚酰基磷脂酰乙醇胺，二油酰基磷脂酰甘油，二月桂酰基磷脂酰甘油，二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油，二棕櫚酰基磷脂酰甘油，二硬脂酰基磷脂酰甘油，二棕櫚酰基磷脂酸，和它們的混合物。
21.根據前述權利要求中任一項所述的組合物，所述至少一種釋放速度控制劑是甘油一酯或甘油二酯。
22.根據權利要求21所述的組合物，所述至少一種釋放速度控制劑選自甘油二油酸酯，甘油一油酸酯和甘油一亞油酸酯。
23.根據前述權利要求中任一項所述的組合物，所述至少一種釋放速度控制劑是聚合物。
24.根據權利要求23所述的組合物，所述聚合物選自藻酸酯(鹽)，聚丙烯酸(Carbopol)，幾丁質，羧基乙烯基聚合物，纖維素和纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣或羧甲基纖維素鈉，微晶纖維素，粉末纖維素和淀粉，以及它們的衍生物。
25.根據權利要求1至14中任一項所述的組合物，所述至少一種釋放速度控制劑是脂肪酸酯，油酸或麻油和或纖維素類聚合物的混合物。
26.根據前述權利要求中任一項所述的組合物，被制成適合人及其他哺乳動物口服的形式。
27.根據前述權利要求中任一項所述的組合物，在口服后和在皮質醇拮抗劑控釋的全過程中基本保持單一形式。
28.一種對哺乳動物體內皮質醇活性進行拮抗或抑制的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的權利要求1-27所述組合物，所述有效量為能夠降低皮質醇合成或循環水平或限制皮質醇生物作用的有效量。
29.一種預防或治療哺乳動物代謝綜合征，II型糖尿病或相關癥狀和并發癥的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的權利要求1-27所述組合物，所述有效量為能夠治療代謝綜合征，II型糖尿病或相關癥狀和并發癥的一種或多種臨床表征的有效量。
30.一種制備用于皮質醇拮抗劑控釋的組合物的方法，包括將所述皮質醇拮抗劑與至少一種釋放速度控制劑混合。
31.權利要求1至27中任一項所述組合物的治療用途。
32.權利要求1至27中任一項所述組合物在治療以血液皮質醇含量過高為特征或與之相關疾病中的用途。
33.權利要求1至27中任一項所述組合物在人類疾病治療中的用途。
34.權利要求1至27中任一項所述組合物在治療代謝綜合征或II型糖尿病中的用途。
35.皮質醇拮抗劑和釋放速度控制劑在制造用于治療代謝綜合征或II型糖尿病的皮質醇拮抗劑控釋劑中的用途。
全文摘要
本發明涉及一種皮質醇拮抗劑控釋劑，其中包含至少一種釋放速度控制劑和皮質醇拮抗劑。本發明還涉及預防或治療哺乳動物代謝綜合征、II型糖尿病或其癥狀或并發癥的方法，包括給予哺乳動物有效量的所述組合物，所述有效量為能夠治療代謝綜合征或II型糖尿病及其并發癥的一種或多種臨床表征的有效量。
文檔編號A61K31/167GK1416340SQ0180390
公開日2003年5月7日 申請日期2001年1月19日 優先權日2000年1月21日
發明者P·馬林, T·蘭德, I·奧斯特赫爾姆 申請人:科爾坦多有限公司