專利名稱：枸櫞酸他莫昔芬緩釋片的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種抗腫瘤藥物枸櫞酸他莫昔芬(Tamoxifen citrate)的緩釋制劑及其制備方法。
微粉硅膠 1g-100g硬脂酸鎂 0.1g-10g80％乙醇水溶液 適量最優選的配方為(每1000片枸櫞酸他莫昔芬緩釋片含)枸櫞酸他莫昔芬 15.2g羥丙甲基纖維素 3g-90g聚乙烯吡咯烷酮 1g-100g乳糖 5g-85g微粉硅膠 1g-100g硬脂酸鎂 0.1g-10g本發明的緩釋片劑，可以用濕法制粒壓片法制造，工藝流程為一.輔料的前處理枸櫞酸他莫昔芬、微粉硅膠、硬脂酸鎂——>分別過100目篩——>備用其它輔料——>分別過80目篩——>備用無水乙醇——>加入適量的去離子水——>80％的乙醇溶液——>備用二.枸櫞酸他莫昔芬緩釋片的制備1.顆粒的制備(1)將纖維素類衍生物和聚乙烯吡咯烷酮過40目篩三次充分混勻。(2)將枸櫞酸他莫昔芬與(1)中的物料先以等量遞加法混合，再過40目篩三次充分混勻。(3)將乳糖與(2)中的物料過40目篩三次充分混勻。(4)將微粉硅膠與(3)中的物料過40目篩三次充分混勻。(5)在上述混合均勻的物料中加入適量的80％乙醇溶液，混合均勻制備軟材，過18目篩制粒，迅速在45-55℃干燥1-2小時。2.整粒壓片干燥的顆粒過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，充分混勻，測定含量，計算片重，壓片。
本發明的緩釋片劑，可持續12小時釋藥，其釋藥過程符合零級動力學。通過對緩釋片的穩定性的考察。結果證實，枸櫞酸他莫昔芬緩釋片中主藥枸櫞酸他莫昔芬的穩定性較好，在不同的實驗條件下含量均未見明顯的變化；降解產物檢查符合要求；藥物釋放度沒有顯著性變化。枸櫞酸他莫昔芬緩釋片在市售包裝條件下于40℃，相對濕度75％實驗條件下放置三個月，以及在室溫下放置6個月，穩定性均較好，外觀、硬度、主藥含量及釋放度等均未見明顯的變化。對枸櫞酸他莫昔芬緩釋片在比格犬體內的藥代動力學及相對生物利用度進行了實驗。四條比格犬交叉單劑量口服試驗制劑(枸櫞酸他莫昔芬緩釋片)與參比制劑(枸櫞酸他莫昔芬普通片)，測定單次給藥后的藥代動力學及相對生物利用度；六條比格犬交叉連續給藥8天，測定多次給藥后穩態藥代動力學。用LC/MS-MS分析方法測定給藥后不同時間的血藥濃度。結果表明，四條比格犬交叉單劑量口服試驗制劑與參比制劑后，緩釋片的Tmax顯著長于普通片，緩釋片的峰濃度Cmax明顯低于普通片，緩釋片的相對生物利用度為82.7％；六條比格犬交叉連續給藥8天的穩態藥代動力學研究表明，第5天血藥濃度已基本達穩，緩釋片的Tmax也顯著長于普通片；研究結果證實，無論單次或多次給藥，緩釋片達峰都明顯延遲，血藥濃度峰平穩而且增寬，顯示出緩釋的特征，而且緩釋片的相對生物利用度＞80％。以下為本發明的實驗例，用以證明本發明的緩釋片劑具有良好的緩釋作用和效果。實驗例比較比格犬服用枸櫞酸他莫昔芬緩釋片與枸櫞酸他莫昔芬普通片的生物利用度，評估枸櫞酸他莫昔芬緩釋片的相對生物利用度，并確定枸櫞酸他莫昔芬緩釋片的緩釋動力學特征的實驗。受試動物比格犬給藥劑量枸櫞酸他莫昔芬緩釋片20mg/2片/犬；枸櫞酸他莫昔芬普通片20mg/2片/犬。受試動物給藥前禁食12h，第二天早晨720一次口服枸櫞酸他莫昔芬緩釋片20mg/2片或枸櫞酸他莫昔芬普通片20gm/2片。用手將犬嘴掰開，用長聶子夾住藥片放到喉嚨口，用10ml水沖服，然后快速合上犬嘴雙手緊握使犬頭仰起，觀察吞咽下去即給藥成功。如藥片沒有吞咽下去而吐出，該犬暫時不能使用，須飼養2周后再用于試驗。服藥后2h可給水喝，服藥3h可喂食。一.單劑量給藥試驗血清藥物濃度動態變化四條比格犬單次口服(20mg)緩釋片和普通片后不同時間的血藥濃度列于表1和2中。由測定結果和藥時曲線可見，枸櫞酸他莫昔芬緩釋片給藥后血藥濃度上升緩慢，濃度變化平穩，給藥后3-5h達峰值，給藥后2-8h血藥濃度維持在65-40ng.ml-1范圍；枸櫞酸他莫昔芬普通片吸收較快，給藥后1-2h血藥濃度達峰值，其峰濃度比緩釋片約高1倍，而給藥后5-8h的血藥濃度則低于緩釋片。緩釋片的達峰時間顯著大于普通片(P＜0.05)，給藥后12-36h兩種制劑的血藥濃度相近。
表1比格犬單次口服枸櫞酸他莫昔芬緩釋片(20mg)血藥濃度血藥濃度(ng.ml-1)時間(h) №1 №2 №3 №4X+SD0.250 0 0 0 00.5 0 0 1.4 0 0.4±0.71 5.5 5.8 29.8 11.9 13.3±11.42 22.5 85.9 60.4 89.5 64.6±30.93 65.5 145.0 107.3 134.6 113.1±35.54 79.1 77.5 119.5 129.3 101.4±26.95 96.4 55.6 72.5 81.3 76.5±17.06 76.6 47.9 77.5 60.0 65.5±14.27 45.5 32.0 50.7 47.4 43.9±8.28 32.9 38.2 52.8 34.1 39.5±9.212 14.7 20.7 18.3 12.2 16.5±3.824 1.7 10.4 6.6 11.5 7.6±4.436 1.3 2.4 1.3 2.11.8±0.6表2比格犬單次口服枸櫞酸他莫昔芬普通片(20mg)濃度血藥濃度(ng.ml-1)時間(h) №1 №2№3 №4X+SD0.2529.3 29.5 20.8 45.4 31.3±10.30.5 39.4 120.1 1.9 111.3 68.2±57.11 195.6 229.0 38.1 220.8170.9±89.72 167.0 186.1 206.7 179.6184.9±16.63 107.9 138.8 168.8 160.9144.1±27.34 45.163.366.4 57.6 58.1±9.45 46.147.758.7 34.5 46.8±9.96 28.145.756.1 49.1 44.8±11.97 34.147.837.2 24.3 35.9±9.78 20.037.444.0 16.4 29.5±13.31212.011.07.39.2 9.9±2.1241.7 10.46.611.5 7.6±4.4363.1 2.3 1.81.7 2.2±0.6緩釋片對普通片的相對生物利用度由每條的比格犬交叉服用緩釋片和普通片的AUC0-36計算出每條比格犬的相對生物利用度列于表3中。結果表明緩釋片相對普通片的相對生物利用度為82±11.2％，緩釋制劑的相對生物利用度達到80％以上可為合格制劑。
表3枸櫞酸他莫昔芬緩釋片的相對生物利用度動物 AUC0-36(ng.h.ml-1) 相對生物利用度(№)普通片 緩釋片 (％)1904.4617.968.321070.2 848.979.33965.3876.390.84960.0884.792.2X975.0807.082.7SD 69.2 127.011.2二.多劑量給藥試驗穩態時的谷濃度變化六條比格犬在連續給藥第5、6、7、8天給藥時(720)采血樣測定緩釋片和普通片谷濃度的數據列于表4中。平均谷濃度一時間曲線見圖5。從表中數據可見，多劑量給藥在第5天服藥時普通片和緩釋片的血藥濃度都已達到穩態，表明在第8天給藥后測定枸櫞酸他莫昔芬的吸收、分布、消除曲線是在枸櫞酸他莫昔芬藥物濃度達到穩態之后進行的。兩種制劑在穩態時的谷濃度都比較低。
表4比格犬多次口服枸櫞酸他莫昔芬緩釋片和普通片后的谷濃度動物谷濃度(ng.ml-1)(№)緩釋片 普通片第5天第6天 第7天第8天 第5天 第6天 第7天第8天1 6.9 12.5 7.4 10.114.7 9.1 10.4 13.42 1.8 2.7 4.4 3.3 6.8 6.2 6.3 8.93 2.3 0.8 0.3 2.3 9.8 9.3 7.8 11.94 3.9 7.1 8.4 12.87.0 11.48.6 8.15 4.9 1.9 3.7 4.5 4.1 5.7 5.6 8.26 3.0 3.5 1.3 2.4 3.3 6.0 3.3 5.4X 3.8 4.8 4.3 5.9 7.6 8.0 7.0 9.3SD 1.9 4.4 2.2 4.5 4.2 2.3 2.5 2.9穩態后血清藥物濃度動態變化六條比格犬連續口服枸櫞酸他莫昔芬緩釋片和枸櫞酸他莫昔芬普通片8天后不同時間血藥濃度變化見表5和6。比格犬口服普通片和緩釋片達到穩態之后，第8天末次給藥后的血藥濃度變化趨勢與單次給藥相近。緩釋片的Tmax在3~6h之間，普通片Tmax在1-3h之間。給藥后24h兩種制劑的血藥濃度都降到峰值的1/10-1/20。給藥后36-48h血藥濃度更低，部分動物血藥濃度已在檢測限以下，故48h測定結果未與計算。
表5比格犬多次口服枸櫞酸他莫昔芬緩釋片第8天后的血藥濃度時間血藥濃度(ng.ml-1)(h)№1 №2 №3 №4 №5 №6 X±SD0 10.1 3.3 2.3 12.8 4.5 2.4 5.9±4.50.2512.3 4.5 6.8 11.0 4.8 2.4 7.0±3.90.5 10.4 3.2 15.3 12.4 4.0 2.7 8.0±5.41 8.6 4.1 52.0 18.9 12.0 2.2 16.3±18.52 14.9 10.6 50.1 44.9 39.8 2.0 27.1±20.33 28.2 26.6 52.0 130.6 174.15.6 69.5±67.24 32.5 51.5 28.1 129.3 116.312.5 61.7±49.15 88.4 53.3 15.5 108.5 95.7 18.2 63.3±40.46 52.6 27.9 15.3 92.9 129.478.9 66.2±42.77 51.3 27.5 9.8 68.2 76.6 37.2 45.1±25.2850.8 36.5 6.2 47.5 50.3 48.8 40.0±17.412 30.2 11.5 6.5 22.3 18.6 19.3 18.1±8.324 4.8 3.7 2.3 15.2 8.7 3.5 6.4±4.936 2.9 00 3.3 1.4 01.3±1.5表6比格犬多次口服枸櫞酸他莫昔芬普通片第8天后的血藥濃度時間血藥濃度(ng.ml-1)(h)№1 №2 №3 №4 №5 №6 X±SD013.4 8.9 11.9 8.1 8.2 5.4 9.3±2.90.25 19.0 12.0 8.3 11.6 8.3 3.8 10.5±5.10.5 16.4 8.1 16.7 18.4 15.9 6.1 13.6±5.1118.4 9.6 22.1 18.6 62.7 25.5 26.2±18.7254.9 59.0 29.8 81.8 39.1 46.4 51.8±18.1383.7 94.8 30.7 42.7 48.9 38.6 56.6±26.2450.4 39.9 23.3 36.0 30.8 26.5 34.5±9.9559.7 29.7 22.0 42.7 17.6 16.6 31.4±16.9644.8 20.1 16.9 42.2 17.1 13.6 25.8±13.9737.7 12.1 15.7 36.2 9.7 15.2 21.1±12.5830.6 14.9 14.4 32.3 7.2 11.5 18.5±10.412 16.1 7.7 8.1 16.0 7.7 3.7 9.9±5.024 6.7 1.2 0 4.4 1.4 1.0 2.5±2.636 3.2 00 3.8 001.2±1.8穩態藥代動力學參數緩釋片和普通片多次給藥后穩態血藥濃度數據計算的主要動力學參數列于表7和8中。兩種制劑多次給藥后達穩態時的峰谷比(R)，峰谷波動度(DF)和平均血藥濃度(Cavg)等參數比較列于表9中。結果表明兩種制劑達穩態后的Cmax、Cmin和Cavg均無顯著性差展示；緩釋片無論單次給藥還是多次給藥的Tmax都比普通片延遲；C平穩而且增寬，顯示出緩釋作用。峰谷比(R)和峰谷波動度(DF)緩釋片都比普通片大，經統計學分析差別顯著(P＜0.05)。
表7比格犬多次口服他莫昔芬緩釋片第8天后的穩態動力學參數動物 TMAXCMAX*CMIN**CavgAUC0-36R DF(№) (h) (ng.ml-1) (ng.ml-1) (ng.ml-1) (ng.h.ml-1) (Cmax/Cmin)(％)1 5 88.410.1 28.3726.5 8.75 258.42 5 53.33.317.0431.0 16.15 277.83 3 52.02.312.5312.5 22.61 382.34 3 130.6 12.8 41.1 1097.2 10.20 257.85 3 174.1 4.5 40.5 1031.7 38.69 394.46 6 78.9 2.4 19.0 476.5 32.88 384.4X 4.2 96.2 5.9 26.4 679.2 21.55 325.8SD 1.3 47.8 4.5 12.3 328.1 12.21 67.5注*Cmin為第8天給藥0時所測谷濃度**CAVG＝AUC0-36/τ，式中τ＝24h表8比格犬多次口服他莫昔芬普通片第8天后的穩態動力學參數動物TMAXCMAX*CMIN**CavgAUC0-36R DF(№)(h)(ng.ml-1) (ng.ml-1) (ng.ml-1) (ng.h.ml-1) (Cmax/Cmin) (％)13 83.7 13.4 38.9466.66.25 127.423 94.8 8.926.9322.210.65 319.333 30.7 11.9 18.1265.82.58 103.942 81.8 8.134.9590.60.10 211.251 62.7 8.221.1324.37.65 258.362 46.4 5.418.0250.58.59 227.8X2.3 66.7 9.326.3112.97.64 216.9SD 0.8 24.6 2.98.9 173.62.95 72.7注*Cmin為第8天給藥0時所測谷濃度**Cavg＝AUC0-36/τ，式中τ＝12h表9他莫昔芬緩釋片和普通片穩態藥代動力學參數比較動力學參數 普通片 緩釋片 P值TMAC(h) 2.3±0.8 4.2±1.30.0197Cmax(ng.ml-1) 66.7±47.8 96.2±47.8 0.2124Cmin(ng.ml-1) 9.3±2.9 5.9±4.50.1333Cavg(ng.ml-1) 26.3±8.926.4±12.3 0.9865R(Cmax/Cmin) 7.64±2.95 21.55±12.210.0457DF(％) 216.9±72.7 346.0±66.7 0.0325N＝6， X±SD本發明的枸櫞酸他莫昔芬緩釋片具有釋放速率均衡、生產工藝簡單，成本低廉，使用方便，同時枸櫞酸他莫昔芬是臨床上常用的抗乳腺癌藥物，本發明的緩釋片可以為眾多患乳腺癌的患者提供方便、實用、效果優良的產品，具有明顯的社會效益和經濟效益。
實施例1
處方(每1000片枸櫞酸他莫昔芬緩釋片含)枸櫞酸他莫昔芬 100g羥丙甲基纖維素(HPMC K4M)90g聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30) 100g乳糖85g微粉硅膠100g硬脂酸鎂10g80％乙醇水溶液 適量(1)將處方量的羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮過40目篩三次充分混勻。(2)將枸櫞酸他莫昔芬與(1)中的物料先以等量遞加法混合，再過40目篩三次充分混勻。(3)將乳糖與(2)中的物料過40目篩三次充分混勻。(4)將微粉硅膠與(3)中的物料過40目篩三次充分混勻。(5)在上述混合均勻的物料中加入適量的80％乙醇溶液，混合均勻制備軟材，過18目篩制粒，迅速在55℃干燥2小時。
干燥的顆粒過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，充分混勻，測定含量，計算片重，壓片。
實施例2處方(每1000片枸櫞酸他莫昔芬緩釋片含)枸櫞酸他莫昔芬 1g羥丙甲基纖維素(HPMC K4M)3g聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30) 1g乳糖5g微粉硅膠1g硬脂酸鎂0.1g80％乙醇水溶液 適量(1)將處方量的羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮過40目篩三次充分混勻。(2)將枸櫞酸他莫昔芬與(1)中的物料先以等量遞加法混合，再過40目篩三次充分混勻。(3)將乳糖與(2)中的物料過40目篩三次充分混勻。(4)將微粉硅膠與(3)中的物料過40目篩三次充分混勻。(5)在上述混合均勻的物料中加入適量的80％乙醇溶液，混合均勻制備軟材，過18目篩制粒，迅速在55℃干燥2小時。
干燥的顆粒過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，充分混勻，測定含量，計算片重，壓片。
實施例3處方(每1000片枸櫞酸他莫昔芬緩釋片含)枸櫞酸他莫昔芬 50g羥丙甲基纖維素(HPMC K4M) 45g聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)50g乳糖 42g微粉硅膠 50g硬脂酸鎂 5g80％乙醇水溶液 適量(1)將處方量的羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮過40目篩三次充分混勻。(2)將枸櫞酸他莫昔芬與(1)中的物料先以等量遞加法混合，再過40目篩三次充分混勻。(3)將乳糖與(2)中的物料過40目篩三次充分混勻。(4)將微粉硅膠與(3)中的物料過40目篩三次充分混勻。(5)在上述混合均勻的物料中加入適量的80％乙醇溶液，混合均勻制備軟材，過18目篩制粒，迅速在55℃干燥2小時。
干燥的顆粒過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，充分混勻，測定含量，計算片重，壓片。
實施例4處方(每1000片枸櫞酸他莫昔芬緩釋片含)枸櫞酸他莫昔芬 100g丙烯酸樹脂 90g微晶纖維素 100g
乳糖85g淀粉100g硬脂酸鎂10g將處方量枸櫞酸他莫昔芬、丙烯酸樹脂、乳糖充分混勻。以8％的淀粉漿為粘合劑，將上述混合物制成軟材，過40目篩制成濕顆粒，迅速在60℃干燥1小時，整粒，加入處方量的微晶纖維素和硬脂酸鎂，充分混勻，測定含量，計算片重，壓片。
干燥的顆粒過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，充分混勻，測定含量，計算片重，壓片。
權利要求
1.一種枸櫞酸他莫昔芬緩釋組合物，其特征在于，該組合物由枸櫞酸他莫昔芬、緩釋材料以及藥物可接受的載體組成，其中枸櫞酸他莫昔芬的重量份為1-100，緩釋材料和藥物可接受的載體為10-385。
2.權利要求1的組合物，其中的緩釋材料為纖維素衍生物或乙烯基聚合物。
3.權利要求1的組合物為片劑。
4.權利要求2的組合物，其中的纖維素衍生物為甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、微晶纖維素，或它們中的一種以上的混合物。
5.權利要求2的組合物，其中的乙烯基聚合物為聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸樹脂。
6.權利要求4的組合物，其中的纖維素衍生物為羥丙基甲基纖維素。
7.權利要求1的組合物，其中的藥物可接受的載體包括粘合劑、稀釋劑、穩定劑、潤滑劑、潤濕劑。
8.權利要求6的組合物，其中的粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、淀粉漿、糖漿、糊精、膠漿，稀釋劑是乳糖、淀粉、蔗糖、預膠化淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣、微晶纖維素，助流劑是微粉硅膠、滑石粉，潤滑劑是硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉，潤濕劑是乙醇、乙醇水溶液、水。
9.權利要求3的組合物，其特征在于，每1000片枸櫞酸他莫昔芬緩釋片含枸櫞酸他莫昔芬1g-100g羥丙甲基纖維素3g-90g聚乙烯吡咯烷酮1g-100g乳糖 5g-85g微粉硅膠 1g-100g硬脂酸鎂 0.1g-10g。
10.權利要求9的組合物，其特征在于，每1000片枸櫞酸他莫昔芬緩釋片含枸櫞酸他莫昔芬 15.2g羥丙甲基纖維素 3g-90g聚乙烯吡咯烷酮 1g-100g乳糖5g-85g微粉硅膠1g-100g硬脂酸鎂0.1g-10g。
全文摘要
本發明涉及一種抗腫瘤藥物枸櫞酸他莫昔芬(Tamoxifen citrate)的緩釋制劑及其制備方法,其中枸櫞酸他莫昔芬的含量為每片1mg－100mg,其余為緩釋材料和輔料。
文檔編號A61K9/22GK1389199SQ0212159
公開日2003年1月8日 申請日期2002年6月27日 優先權日2002年6月27日
發明者張強, 吳匡時, 張世勤 申請人:北京北大藥業有限公司