脈沖釋放的口服制劑及制備方法

專利名稱：脈沖釋放的口服制劑及制備方法
技術領域：
本發明涉及一種脈沖釋放的口服制劑、該制劑的制備方法和幾種具有不同釋放滯后時間的脈沖釋放制劑的組合。同時涉及該制劑的制備方法。
近年來，人們越來越關注藥物劑型的發展和更新，而體內藥物濃度和療效之間的關系與時間無關的概念已導致恒速給藥制劑的發展。然而，這種恒速給藥模式對臨床治療疾病不總是最佳的。
隨著時辰藥理學研究的進展，人們越來越意識到許多疾病的發作都呈現出晝夜節律變化，如哮喘、關節炎、心絞痛、心率失常、高血壓、心肌梗塞或腦梗塞、帕金森氏癥、睡眠紊亂、大小便失禁、胃潰瘍、牙痛或過敏性鼻炎。對于有晝夜節律性的疾病，若活性物質的給藥方式與一天24小時當中機體的差異相適應，則能夠達到有益的治療作用。我們應根據其發作的時間節律來選擇最佳的給藥及釋藥時間，在疾病發作頻率最高時段前使高濃度活性物質快速釋放，導致藥物的脈沖式釋放。但在某些情況下，例如，所述時間點在夜間或清晨，給藥會成為患者的沉重負擔。在這種情況以及其他需要提高患者的依從性的情況下，給藥模式可以通過與生理節奏同步的脈沖式釋藥技術得到進一步完善。
除此之外，藥物以脈沖的方式，而非恒速緩慢釋放的方式釋放可以減少飽和的首過效應的損失，例如左旋多巴。某些受體敏感性會因持續高濃度刺激而降低，但脈沖式的釋放可以克服該影響。將滯后時間不同的脈沖制劑結合起來形成的多步脈沖釋放制劑還適用于以下情況，例如制劑中含有兩種活性物質，給藥后經過一定滯后時間釋放出的第二種活性物質，可以迅速地抑制或結束初始活性物質的作用。
國內外已有若干方法制備在一定的預定滯后時間后釋放活性物質的制劑。如WO93/19741描述了一種定時釋放活性物質的藥物制劑。在該制劑中，釋放機理是以下列事實為基礎的含有活性物質的核心用一層可侵蝕層或幾層可侵蝕層覆蓋，其中至少一層可侵蝕層含有水溶性纖維素衍生物或水溶性纖維素衍生物混合物作為主要成分。該制劑的缺點在于不容易防止滯后時間內的滲漏，尤其當需要較長的滯后時間時。而且，以可靠和可再現的方式獲得預定滯后時間也是困難的，尤其在超過7小時時。
由Narisawa(《國際藥學雜志》1997，148，85-91)所述“一種有機酸誘發的S型口服釋放制劑”中描述了一種藥物劑型，其中活性物質的釋放是S型的。在該文章中暗示了只要把有機酸加入藥物劑型就能獲得活性物質的乙狀結腸的釋放。但是，有機酸的存在會造成對胃腸道的刺激作用，尤其在長期持續治療中，患者順應性差。CN1358088A所描述的定時脈沖控釋藥物制劑，也在包衣液中加入有機酸和表面活性劑，除了有機酸的刺激作用外，還可因為陽離子表面活性劑的毒性造成機體損傷。CN1305371A描述了一種無刺激性的延遲釋放制劑，但該制劑并未形成真正的快速脈沖釋藥，釋放時間長達12小時，類似于普通的緩釋制劑，沒有達到脈沖給藥的目的和作用。CN1261533A采用了一種pH依賴的腸溶性包衣，藥物的釋放依賴于胃腸道pH值，即制劑到達小腸才開始釋放，并不是時間依賴性釋放。由于胃腸道轉運時間受胃腸蠕動情況和食物的影響，該制劑釋放行為在體內重現性差。
本發明的目的在于克服上述缺點，提供一種脈沖釋放的制劑，結合溶脹技術和滲透泵原理，使該制劑在一定的滯后時間后立即以脈動的方式釋放活性物質，并在滯后時間內沒有實質上的滲漏發生，而且應當以可靠和可再現的方式對滯后時間進行控制。使用可口服的無毒的藥用輔料，主要是丙烯酸樹脂，采用相對簡單和便宜的制備方法，使工業化大生產成為可能。該制劑特征在于該核心含有被包衣包圍的一種或多種活性物質及滲透壓調節劑。采用多重包衣控制藥物釋放時間，在一定的時間后，衣膜破裂，活性物質快速從核心中釋放。控制包衣厚度即可控制釋放時間。
本發明制備的脈沖口服制劑的釋放機理如下水分以擴散方式緩慢透過控釋衣膜，溶脹層中水溶性聚合物遇水凝膠化并膨脹，加快水分內滲速率，核心中的藥物和滲透壓調節劑溶解后在衣層內外形成滲透壓梯度，控釋衣膜微孔孔徑擴大，或衣膜出現裂縫，藥物以脈沖的形式快速釋放。本發明中結合溶脹層膨脹作用和滲透泵推動原理，保證活性物質在一定滯后時間后能以脈沖的形式快速釋放，也避免了前述提到的有機酸的刺激作用和表面活性劑的毒性。活性物質的快速釋放是由溶脹層吸水膨脹和滲透泵推動所致，而不是由如WO 93/19741包衣的主要成分的逐漸溶解或侵蝕引起的。
本發明的組成包括核心、溶脹衣層和控釋衣膜，即本發明采用多重包衣控制釋放時間。核心外裹溶脹衣層，而控制釋放時間的控釋衣膜包在溶脹衣層上。
所述核心可以是片劑、微片、多層片劑、顆粒或微丸。該核心含有至少一種治療具有晝夜節律疾病的活性物質、滲透壓調節劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑。上述組分的相對重量百分比為10-60％∶5-40％∶5-40％∶10-40％∶0.3-1.0％。可以根據不同的疾病及病理階段選擇相應的活性藥物，包括合成的化學藥物和從動植物中提取的活性單體成分。治療有晝夜節律疾病的活性藥物包括但不僅限于治療胃潰瘍的藥物如奧美拉唑、法莫替丁及其類似物；抗哮喘類藥如黃嘌呤類藥如茶堿、氨茶堿及其類似物；類固醇類藥如倍他米松及其類似物；β2-受體激動劑如硫酸特布他林、沙丁胺醇、福莫特羅及其類似物；抗哮喘類抗炎藥如色甘酸鈉及其類似物；抗關節炎藥如非甾體抗炎藥如硫化物、氨基水楊酸、柳氮磺胺吡啶、雙氯酚酸、布洛芬、尼美舒利、炎痛喜、萘普生鈉及其類似物；抗心絞痛類藥如單硝酸異山梨酯及其類似物、硫氮卓酮及其類似物；抗心率失常藥和抗高血壓藥如鈣拮抗劑如硝苯吡啶及其類似物；血管加壓素轉化酶抑制劑；β-受體阻滯劑如心得安；α1-受體阻滯劑及其類似物；抗心肌梗塞和腦梗塞類藥包括抗凝聚劑和抗血小板劑如華法林、乙酰水楊酸、噻氯匹定及其類似物；抗帕金森氏癥藥如左旋多巴、甲基多巴、司立吉林、二氫麥角隱亭、溴隱停、培高利特、麥角乙脲及其類似物；鎮靜催眠藥如苯并二氮卓及其類似物；抗膽堿能類藥或解痙藥如泌尿靈、羥丁寧、去氨加壓素及其類似物；治療過敏性鼻炎或牙痛的抗生素類藥；止痛劑如酮洛芬、嗎啡等；合適的肽類藥或生物多聚物如降鈣素、亮丙瑞林、水蛭素、環孢菌素、胰島素、生長激素釋放抑制因子、普羅瑞林、干擾素、褪黑素、胸腺噴丁和肝素及其類似物及一些疫苗等。除上述西藥外，本發明中適宜的藥物還包括治療上述疾病的中藥及其有效成份，如治療心絞痛的中藥有效成分磷酸川芎嗪、丹參酮等。
本發明的核心中除活性物質以外，還含有滲透壓調節劑。滲透壓調節劑是指溶解后形成高滲溶液或混懸液的物質。水分透過衣膜到達核心，核心中滲透壓調節劑和活性藥物溶解形成滲透壓可達4000-5000Pa的高滲環境，而體液滲透壓僅為760Pa。由于膜內外存在大的滲透壓差，藥物溶液通過衣膜微孔持續泵出，實現快速脈沖釋藥。本發明中滲透壓調節劑包括但不僅限于氯化鈉、氯化鉀、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、果糖、山梨醇、硫酸鉀、磷酸鈉，其中以氯化鈉為佳。為了獲得真正的脈沖快速釋放，滲透壓調節劑有效量占核心重量的5-60％，優選為20-40％，最佳優選25-38％。
此外，核心中還含有下列輔料；崩解劑包括但不僅限于羧甲基淀粉鈉、淀粉及其衍生物、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮，其中以微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉為佳；填充劑包括但不僅限于淀粉、乳糖、糖粉、糊精、微晶纖維素、甘露醇，其中以乳糖為佳；潤滑劑硬脂酸鎂、滑石、微粉硅膠、氫化植物油及其類似物。
根據陸彬等的《藥物新劑型與新技術》理論，實踐可知，基于滲透泵原理的制劑，其釋藥速率不受胃腸道可變因素如蠕動、pH、胃排空時間等的影響。由此可以預見本發明體內釋藥行為有較好的重現性和穩定性。
溶脹層是由水溶性聚合物包衣溶液經過滾轉包衣，在核心表面形成的具有一定厚度的衣層。該衣層有兩個作用在制劑釋放初期，溶脹層可輔助控釋衣膜減慢水分滲入速率，形成一定的釋藥時滯；溶脹層中聚合物吸水可形成凝膠并膨脹，聚合物分子鏈解開，水分通過溶脹層的速率增加，同時溶脹層可拉伸控釋衣膜，使控釋衣膜上通透水分及藥物的微孔孔徑變大，進一步加速水分滲入，是核心迅速形成高滲環境，藥物快速脈沖釋放。該溶脹層含有水溶性聚合物和水溶性增塑劑，二者重量比為70-95％∶5-30％，優選為80％∶20％。所述水溶性聚合物包括但不僅限于低取代羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素及其混合物。優選為由陶氏公司(Dow Pharma)出售的商品名為美多秀(Methocel)的羥丙甲纖維素。水溶性增塑劑必須是藥學上可接受的，它包括但不僅限于檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、丙二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、癸二酸二丁酯、月桂醇硫酸鈉及其類似物，優選為聚乙醇。
控釋衣膜是控制水分滲入速率的主要屏障，控制其厚度或包衣增重，可獲得不同的釋放時滯。控釋衣膜中含有一種或一種以上的不依賴于pH的水不溶性聚合物，并均勻分布至少一種增塑劑和至少一種抗粘劑，三者重量比為50-90％∶5-30％∶5-20％。當采用不同的聚合物時，可選擇對水分的滲透速率不同的兩種聚合物，調節它們的比例可以得到理想的釋藥滯后時間與脈沖釋藥速率。不依賴于pH的水不溶性聚合物選自丙烯酸和/或甲基丙烯酸樹脂、纖維素類聚合物，優選為由羅姆公司(Rhm Pharma)出售的商品名為優奇特(EudragitRS和EudragitRL)的甲基丙烯酸銨。EudragitRS相對來說是低滲透性的，而EudragitRL則相對來說是高滲透性的，滲透性低的聚合物與滲透性高的聚合物之間的比例為98∶2到70∶30。抗粘劑包括但不僅限于滑石、硬脂酸鎂、微粉硅膠、甘油單硬脂酸酯及其混合物。增塑劑必須是藥學上可接受的，它包括但不僅限于檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、甘油三醋酸酯及其類似物。溶脹衣層中水溶性聚合物與控釋衣膜中水不溶性聚合物的重量比為1∶1到10∶1，優選3∶1到7∶1，最佳優選4.5∶1到5.5∶1。
本發明各部分的制備方法是核心的制備方法根據核心使用的藥理活性物質的種類不同而異。將治療有晝夜節律疾病的活性藥物、填充劑、崩解劑、潤滑劑、滲透壓調節劑等輔料混勻后，用通用的濕法制粒制得顆粒劑；或濕法制粒壓片或干法直接壓片制得片劑和微片；將多個片劑進行再次壓片即可得到多層片劑也可將微丸丸芯置于包衣鍋內，將混合輔料均勻裹在丸芯上。
溶脹層的制備方法是將上述核心置于包衣鍋流化床內，將水溶性聚合物和增塑劑溶解于一定溶劑中制成包衣溶液均勻噴灑于核心上，至包衣增重達5-30％。
控釋衣膜的制備方法是將水不溶性聚合物溶解于適宜溶劑中，并均勻分散抗粘劑和增塑劑制成包衣混懸液。將包衣混懸液噴灑于上述包了溶脹層的制劑表面，并根據不同的疾病和相應的時滯控制包衣增重。
當具有不同釋放時間的制劑混合為單劑量方式時，可以進一步提高患者的配合性。因此，本發明也涉及定時雙重釋放的藥物制劑，其特征在于具有不同釋放滯后時間的兩種以上脈沖釋放制劑被混合在一粒普通膠囊中，產生“分步”脈沖釋藥。
由于本發明運用商業上可得到的藥用制劑材料，采用相對簡單、便宜和成熟的制備方法，便于投入工業化生產。
下面結合實施例，對本發明進行更詳細的描述。


圖1是實施例1的釋放曲線圖2是實施例2的釋放曲線圖3是實施例3的釋放曲線實施例1將硫酸特布他林及其他組分按表1的處方混合，5.0mm淺弧沖壓制得片芯。片重55mg，硬度2.5±0.5Kg。
表1處方名稱 用量(％w/w)硫酸特布他林10淀粉20氯化鈉 30微晶纖維素 20羧甲基淀粉鈉20硬脂酸鎂0.5-1用滾轉包衣鍋法將溶脹層包衣溶液噴涂在片芯上至包衣增重10％。溶脹層包衣溶液組成如下
Methocel E52％聚乙二醇4000.4％乙醇 32.5％去離子水 65.1％然后將控釋衣膜混懸液噴涂在由此得到的片上至包衣增重5％，混懸液含下列組分Eudragit RS 1001.6％Eudragit RL 1000.5％檸檬酸三乙酯 0.4％藥用滑石 0.3％硬脂酸鎂 0.1％乙醇 65.7％去離子水 31.4％把由此得到的脈沖釋放口服片劑按中國藥典2000年版規定的第三法測定釋放度，溶出介質為去離子水180ml，槳速100rpm。經測定釋放曲線如圖1所示。
實施例2按實施例1所述方法制備片芯和包溶脹衣層的片劑，使用含有下列組分的控釋衣膜混懸液噴涂在前述片劑上至包衣增重4％，混懸液含下列組分Eudragit RS 1001.88％Eudragit RL 1000.22％檸檬酸三乙酯 0.40％藥用滑石 0.30％硬脂酸鎂 0.10％乙醇 65.70％去離子水 31.40％按照與實施例1相同的方法，測定釋放度。經測定釋放曲線如圖2所示。
實施例3按照實施例1的方法制得控釋衣膜包衣增重4％的脈沖釋放片劑。
按照實施例2的方法制得控釋衣膜包衣增重5％的脈沖釋放片劑。
將制得的兩種脈沖釋放片裝入一粒明膠硬膠囊中。
按照實施例1相同的方法，測定釋放度。經測定釋放曲線見圖3。
權利要求
1.一種脈沖釋放的口服制劑，其特征在于該制劑釋放時間用多重包衣控制，它由核心、溶脹衣層和控釋衣膜組成，核心含有一種或多種藥理活性物質、滲透壓調節劑、崩解劑、填充劑和潤滑劑，其重量比為10-60％∶5-40％∶5-40％∶10-40％∶0.3-1.0％；溶脹衣層以至少一種遇水可膨脹的聚合物為主，并分布至少一種水溶性增塑劑；控釋衣膜中含有一種或一種以上對水分及活性物質具有不同程度的滲透性且不依耐于pH的水不溶性聚合物，并均勻分布至少一種水溶性增塑劑和至少一種抗粘劑。
2.根據權利要求1所述的脈沖釋放的口服制劑，其特征在于所述核心中藥理活性物質是一種藥物化合物，選自由下列藥物組成的組治療哮喘或關節炎或心絞痛或心率失常或高血壓或心肌梗塞或腦梗塞或帕金森氏癥或睡眠紊亂或大小便失禁或胃潰瘍或牙痛或過敏性鼻炎等有不同節律疾病的活性藥物相應的藥物化合物。
3.根據權利要求1所述的脈沖釋放的口服制劑，其特征在于滲透壓調節劑選自氯化鈉、氯化鉀、蔗糖、乳糖、甘露醇、果糖、尿素和葡萄糖、山梨醇、硫酸鈉、硫酸鉀等組成的組，以氯化鈉最佳；所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、淀粉或衍生物、或低取代羥丙基纖維素或微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮或交聯羧甲基纖維素鈉組成的組，以羧甲基淀粉鈉和微晶纖維素最佳；滲透壓調節劑有效量占核心重量的5-60％，優選20-40％，最佳優選25-38％。
4.根據權利要求1所述的脈沖釋放的口服制劑，其特征在于溶脹衣層由水溶性聚合物和水溶性增塑劑組成；其水溶性聚合物選自低取代羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及其混和物，以羥甲基纖維素最佳；水溶性增塑劑選自檸檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇、鄰苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯及其類似物；二者重量比為70-95％∶5-30％。
5.根據權利要求1所述的脈沖釋放的口服制劑，其特征在于控釋衣膜由水不溶性聚合物、水溶性增塑劑和抗粘劑組成；水不溶性聚合物選自甲基丙烯酸共聚物，乙基纖維素及其混合物水溶性增塑劑選自檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯及其類似物；抗粘劑選自滑石、硬脂酸鎂、微粉硅膠、甘油單硬脂酸酯及其混合物。三者重量比為50-90％∶5-30％∶5-20％。
6.根據權利要求1、4、5所述的脈沖釋放口服制劑，其特征在于溶脹衣層中水溶性聚合物與控釋衣膜中水不溶性聚合物重量比為1∶1到10∶1，優選3∶1到7∶1，最佳優選4.5∶1到5.5∶1。
7.根據權利要求1所述的脈沖釋放的口服制劑，其特征在于制劑核心可制成片劑、微片、多層片劑、顆粒或微丸或“分步”脈沖釋放膠囊。
8.根據權利要求7所述的脈沖釋放的口服制劑，其特征在于所述的能產生“分步”脈沖釋放膠囊是將兩種以上不同延遲釋放時間的片劑或微片、或顆粒、或微丸混合裝在一個膠囊內構成。
9.一種根據權利要求1所述的脈沖釋放的口服制劑的制備方法，其特征在于包括如下工序(1)按不同節律疾病處方比例混合藥理活性物質、滲透壓調節劑、崩解劑、填充劑和潤滑劑，制備核心；(2)將核心用可膨脹聚合物的溶脹包衣溶液進行包衣至包衣增重為2-30％；(3)將包了溶脹衣層的包衣片用水不溶性聚合物控釋包衣混懸液包衣，包衣增重可根據不同疾病和不同藥物的時辰學特征來確定。
10.根據權利要求9所述的脈沖釋放的口服制劑的制備方法，其特征在于產生“分步”脈沖釋放膠囊的制法是(1)按不同節律疾病處方比例混合藥理活性物質、滲透壓調節劑、崩解劑、填充劑和潤滑劑，制備核心；(2)將核心用可膨脹聚合物的溶脹包衣溶液進行包衣至包衣增重為2-30％；(3)將包了溶脹衣層的包衣片用水不溶性聚合物控釋包衣混懸液包衣，包衣增重可根據不同疾病和不同藥物的時辰學特征來確定；(4)將按上述方法制成的兩種以上具有不同釋放滯后時間的脈沖釋放的口服制劑混合裝在一粒膠囊中構成。
全文摘要
本發明涉及脈沖釋放的口服制劑及制備方法，它運用多重包衣控制藥物釋放時間，使藥物在一定時滯后快速釋放出來，可用于治療具有晝夜節律特征的疾病。該制劑具有一個含有活性物質及滲透壓調節劑的核心，該核心被一個溶脹衣層和一個控釋衣膜包圍。在一定的時間后，衣膜破裂，活性物質從核中釋放。可根據不同疾病和不同藥物的時辰學特征來確定包衣厚度，以獲得最佳的效果。本發明適于晚上臨睡前服用，間隔2－10h后于次日清晨疾病發作頻率最高時段前釋放，能有效避免機體產生藥物耐受性，副作用小，療效高，每日只需服藥一次，提高了患者的依從性。本發明同時涉及含有分步脈沖釋放的制劑及其制備方法，該制劑結合了一種或多種具有不同滯后時間的口服脈沖釋放制劑，形成分步脈沖釋藥。本發明制備方法簡單，工藝成熟，適于大規模連續生產。
文檔編號A61K9/22GK1488332SQ0213388
公開日2004年4月14日 申請日期2002年10月11日 優先權日2002年10月11日
發明者張志榮, 張彥 申請人:四川大學華西藥學院, 成都康弘科技實業(集團)有限公司