一種治療更年期綜合征的藥物的制作方法

專利名稱：一種治療更年期綜合征的藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療更年期綜合征的藥物，尤其是治療婦女老年性、萎縮性陰道炎的藥物。
背景技術：
女性約在40歲前后，或早或晚將進入更年期。此時期的女性將經受或輕或重的一系列更年期綜合征，給她們帶來痛苦。目前，國內外常采用激素替代療法(HRT)來治療婦女更年期綜合征。國內外激素替代療法常用藥有倍美麗、利維愛(Livial)等。倍美麗有某些潛在的副作用，已被許多國家停止使用。利維愛(Livial)具有雌激素、雄激素和孕酮的作用，作為仿甾體人工合成物質，對子宮內膜的刺激作用較大。
通常，婦女在絕經后，約有30％以上患萎縮性陰道炎。這種病癥也會發生在手術切除卵巢后或惡性腫瘤盆腔放射治療后的病人。萎縮性陰道炎的外陰多呈老年性萎縮外觀。患者常為白帶增多，外陰瘙癢、疼痛等癥狀而煩躁不安。這些病癥的內分泌學方面的主要原因是雌激素缺乏。目前，國內外通常采用陰道清潔療法、抗菌藥物和雌激素來治療。
雖然激素治療法對更年期綜合征和萎縮性陰道炎均有療效，但臨床上不主張經常應用雌激素來治療萎縮性陰道炎，因為過量服用雌激素常會引起子宮出血，從而增加致癌的危險性。也就是說，激素療法有增加子宮內膜癌、乳腺癌危險性(《關于絕經的研究8.更年期和絕經后期使用雌激素和孕酮類藥物進行治療產生的各種危害，特別是致癌的危害》人民衛生出版社1985；55-84)等副作用，人們需要尋求更安全、治療效果更好的藥物。
理想的性激素替代療法應既能有效緩解癥狀，預防泌尿生殖器官萎縮，預防絕經后骨加速丟失，保護心血管功能，促進心理健康，提高社交能力；又不會引起陰道出血；不會增加致癌的危險。
普拉睪酮是人體腎上腺皮質網狀層產生分泌的一種激素前體。可參與合成腎上腺皮質、睪丸、卵巢等部位的多種甾體激素。在體內，它本身可由膽固醇合成。游離的普拉睪酮主要與硫酸根結合成硫酸脂的形式，即硫酸普拉睪酮鈉進入血液循環。普拉睪酮和硫酸普拉睪酮鈉作為一種激素前體，在體內可根據人體激素內環境的需要，顯示雄激素和雌激素的雙向活性。硫酸普拉睪酮鈉水平對于維持人體內分泌環境，保持正常體能和機能，對人體生理和心理壽命都發揮著極其重要的作用。體內硫酸普拉睪酮鈉含量的下降會導致一系列與年齡相關疾病的發生(國外醫學情報1999；20(1)32)。
硫酸普拉睪酮鈉主要的藥學用途是用于妊娠晚期，產程中、晚期引產，促使宮頸軟化，減輕分娩痛苦。作為孕婦子宮口發育不良的促成熟藥物。到目前為止，并未作為治療更年期綜合征，尤其是老年性、萎縮性陰道炎的藥物。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種治療更年期綜合征，尤其是老年性、萎縮性婦女陰道炎的藥物，該藥物無激素所引起的致癌危險性，無利維愛或常規雌激素替代療法等所用的甾體物質對子宮內膜較大的刺激作用。
為解決上述技術問題，本發明提供一種治療更年期綜合征，尤其是老年性、萎縮性婦女陰道炎的藥物，它含有藥用有效量的硫酸普拉睪酮鈉。
本發明提供的一種治療更年期綜合征，尤其是老年性、萎縮性婦女陰道炎的藥物含有藥用有效量的硫酸普拉睪酮鈉，所述硫酸普拉睪酮鈉是粒度范圍為0.1微米～500微米的微粉顆粒。
本發明提供的一種治療更年期綜合征，尤其是老年性、萎縮性婦女陰道炎的藥物含有藥用有效量的硫酸普拉睪酮鈉及可藥用的載體和/或賦形劑。
本發明的藥物可采用的劑型是片劑、膠囊、顆粒劑、栓劑、軟膏劑、粉針劑或其他劑型。
當本發明的藥物采用的劑型是針劑時，可含有硫酸普拉睪酮鈉和常規溶劑，例如注射用水。當本發明的藥物采用的劑型是軟膏劑時，可含有硫酸普拉睪酮鈉和常規的軟膏基質。
本發明提供的藥物是片劑、顆粒劑或膠囊劑時，可含有硫酸普拉睪酮鈉0.5～98％(重量百分數)，優選1～50％，及可藥用的輔料。所述的硫酸普拉睪酮鈉的含量，按照常規制藥技術，根據劑型不同，用量差別很大，如膠囊，可達90％以上，片劑就要少得多。輔料的類型及含量按照常規制藥技術而定，例如，稀釋劑或填充劑可為0.1～95％，粘合劑可為0.1～30％，崩解劑可為0.5～30％，潤滑劑可為0.5～3％。如需要還可加適量矯味劑。本發明提供的藥物中還可含有維他命C、E、D、微量元素、抗氧化劑等。
所述硫酸普拉睪酮鈉的結構式如下 其化學名稱為3β-羥基雄甾-5-烯-17-酮硫酸酯鈉鹽。
所述稀釋劑可選用稀釋劑是乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉及其衍生物、糊精、二氧化硅中的一種或數種。其含量按照常規制藥技術，以劑型和工藝而定，可為1％～95％。
所述粘合劑可選用粘合劑是糊精、淀粉、預膠化淀粉、聚乙烯醇、羧甲基纖維素納、羥丙基甲纖維素中的一種或數種。
所述崩解劑是淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基纖維素納、低取代羥丙纖維素中的一種或數種。其含量范圍可為1％～20％。
本發明的藥物可由活性組分硫酸普拉睪酮鈉和各種輔料按照常規方法制得。
本發明的藥物的制備方法可以是先按照常規方法將活性組分硫酸普拉睪酮鈉加工成粒度范圍為0.1微米～500微米的微粉顆粒，再將其與各種輔料按照常規方法制備出本發明的藥物。
本發明的藥物的施用方式有口服、粘膜或皮膚吸收、靜脈注射等。
本發明的藥物施用時的每日劑量可為10mg到2000mg。
本發明提供的藥物對更年期綜合征，尤其是老年性、萎縮性婦女陰道炎具有很好的療效，且本發明的藥物臨床作用緩和，毒副作用小，對子宮內膜無刺激，不會引起陰道出血，沒有普通激素療法帶來的致癌危險性。
本發明提供的藥物的藥效學實驗結果也證明本發明的藥物具有促進摘除卵巢大鼠子宮重量增加作用；使子宮腺體數目增多作用；有促進摘除卵巢大鼠產生動情期的作用，使陰道角化上皮細胞數目增加，且量效關系和時效關系高度相關。表明本發明的藥物具有雌激素樣作用。動物實驗結果還表明本發明藥物制劑對摘除卵巢動物子宮內膜的增生作用比正常動物組和施用利維愛摘除卵巢的對照組均小。這些結果表明本發明藥物對子宮內膜刺激作用很小。本發明藥物對清潔陰道有明顯作用。臨床實驗也證明本發明的藥物對治療更年期綜合征，尤其是治療婦女老年性、萎縮性陰道炎，有很好的療效。
本發明藥物中的活性組分硫酸普拉睪酮鈉可選擇性地作用于靶組織。因此，對子宮內膜刺激作用很小，不會引起陰道出血，沒有激素所帶來的致癌危險性。而普通激素療法容易引起陰道出血等副作用，存在致癌的危險性。所以本發明藥物克服了已有藥物的缺點，是治療更年期綜合征、尤其是治療婦女老年性、萎縮性陰道炎，療效好、副作用小的藥物。


圖1是正常組子宮內膜及腺體切片的顯微鏡照片。
圖2是摘除組子宮內膜及腺體切片的顯微鏡照片。
圖3是本發明藥物制劑小劑量組子宮內膜及腺體切片的顯微鏡照片。
圖4是本發明藥物制劑中劑量組子宮內膜及腺體切片的顯微鏡照片。
圖5是本發明藥物制劑大劑量組子宮內膜及腺體切片的顯微鏡照片。
圖6是對比制劑組子宮內膜及腺體切片的顯微鏡照片。
圖7是患者口服本發明提供的藥物制劑后，體內血液中藥物濃度和服藥時間的關系圖。
具體實施例方式
實施例1將硫酸普拉睪酮鈉(藥用硫酸普睪酮鈉，符合中國藥典2000年版，江蘇揚州制藥廠生產)25克通過氣流粉碎機等方法加工成粉狀使粒徑為20～100微米。將粉狀硫酸普拉睪酮鈉與39克預膠化淀粉(預膠化淀粉，藥用，中國藥典2000年版，湖州食品化工聯合公司生產)和16克微晶纖維素(微晶纖維素，藥用，中國藥典2000年版，上海趙屯制藥廠生產)混合均勻，加入濃度為10％(重量百分數)的淀粉漿適量(其加入量以使所得混合物按常規方法適合制粒為宜)，混合均勻，制成軟材，20目尼龍篩制粒，50℃干燥2小時，18目篩整粒，加入5％(占成品重量)硬脂酸鎂，混勻，壓片，制得直徑為6毫米的1000片本發明提供的藥物制劑A。
實施例2按照實施例1的方法將市售普通粒度的硫酸普拉睪酮鈉(藥用硫酸普睪酮鈉，符合中國藥典2000年版，江蘇揚州制藥廠生產)與其他組分混合制備本發明藥物制劑B。
實施例3考察實施例1所得制劑A的顆粒流動性、壓片難易程度以及壓片后的崩解、溶出性能，結果列于下表中。從表中數據可見，制劑A顆粒流動性好，藥片成型良好，崩解度、溶出度等均符合要求。
表1 壓片后質量檢查結果 實施例4一、供試樣品的制備1、根據實驗分組的要求，取實施例1所得的制劑A一定量，用乳缽磨碎成粉末，加注射用水100ml，按照不同用量配制不同濃度的供試液。
2、對比制劑由活性組分利維愛(7-甲基異炔諾銅2.5mg/片，荷蘭歐加農公司進口，南京歐加農制藥有限公司在荷蘭歐加農公司的監督和獨家授權下分裝的市售商品，批號L9-4750-10，批準文號(96)衛藥準字J-08號)。加注射用水100ml，制得一定濃度的利維愛混懸液。大鼠給藥量為0.284mg/kg。
3、正常組，模型對照組，給予注射用水。
二、實驗動物SD大白鼠，雌性，體重200-220g，(由北京大學醫學部實驗動物科學部提供。合格證號醫動字第01-3049)。動物飼養條件室溫25℃，濕度65％，24小時排風，自由飲水。飼料北京實驗動物研究中心提供，普通鼠全價顆粒飼料1號，京動管準字(1994)第009號，京動管質字(1994)第007號。
三、實驗分組以灌胃方式，按每100g體重0.5ml的容量給予以下各組大鼠供試樣品。
正常對照組稱正常組，給予未摘除卵巢的大鼠等容量注射用水。
模型對照組稱摘除組，給予已摘除卵巢的大鼠等容量注射用水。
大劑量組給予已摘除卵巢的大鼠適量實施例1制得的含本發明提供的藥物制劑A的供試液，以使給藥量為250mg/kg的硫酸普拉睪酮鈉。
中劑量組給予已摘除卵巢的大鼠適量實施例1制得的含本發明提供的藥物制劑A的供試液，以使給藥量為50mg/kg的硫酸普拉睪酮鈉。
小劑量組給予已摘除卵巢的大鼠適量實施例1制得的含本發明提供的藥物制劑A的供試液，以使給藥量為10mg/kg的硫酸普拉睪酮鈉。
陽性對照組，稱對比制劑組，給予已摘除卵巢的大鼠0.284mg/kg利維愛。
四、實驗方法1、老年性、萎縮性陰道炎模型建立摘除卵巢手術將試驗鼠用戊巴比妥鈉麻醉，腹位固定，取最末肋骨下，腑中線和距脊柱外側約2cm交叉處，剪除長毛，切開皮膚和背肌約1.5-2cm，切口視野中可見一乳白色發亮的脂肪團，便可見到粉紅色或黃紅色的卵巢，剪取時，先將卵巢下輸卵管連同脂肪一起結扎，再摘除卵巢，術后順勢將子宮角送回腹腔中，同法摘除另一側卵巢(朱愉，多秀瀛主編《實驗動物的疾病模型》天津科技翻譯出版公司出版，1997)。
涂片用滴管吸取少量生理鹽水，插入術后經過清潔飼養5天的大鼠陰道內約0.5cm，反復抽吸數次。然后將所吸液體滴于載玻片，自然晾干后，泡入5％的美蘭染色液中10分鐘，用水沖凈，干后于顯微鏡下觀察。
動情期觀察間情期主要有大量多核的白細胞，也有少量的上皮細胞。動情前期有大量上皮細胞，呈粒狀胞漿，尚有少量角化上皮細胞，但無白細胞。動情期主要有大量角化上皮細胞，形狀大而不規則，間有少量上皮細胞。動情后期有大量白細胞，有融合的角化上皮細胞。
陰道清潔度參照臨床人體陰道清潔度判定方法(江森、滕清柱主編《婦科學》山東科學技術出版社、1986年月3月9頁)以陰道涂片中的白細胞計數判定清潔度。
制片方法將經美蘭染色的陰道涂片用10％福爾馬林固定10分鐘，沖洗后經H.E(蘇木精、伊紅)染色，再用各級酒精(70％-80％-90％-95％-95％-100％-100％-二甲苯-二甲苯)分色脫水透明-封固(樹膠)。
觀察方法在高倍顯微鏡下統計白細胞數，每一張涂片計數5個不同的視野，再計算均值清潔度I-5個視野白細胞數均值少于50個。
清潔度II-5個視野白細胞計數均值在50～200個。
清潔度III-5個視野白細胞計數＞200～1500個。
判定方法(1)以涂片中白細胞數多少的動物數判定(經確切概率法計算)。
(2)以白細胞計數(進行t檢驗)。
2、試驗選用連續涂片五天，均未出現動情期的大鼠進行以下試驗。
給藥分三批進行，分別按照下述方法給藥20天、30天、50天。并于末次給藥后的次日進行涂片檢查，稱體重然后斷頭處死大鼠，于腹正中線，剪開腹腔，摘除子宮，稱重，然后泡于10％福爾馬林液中進行病理切片，作鏡下檢查。
觀察指標陰道角化上皮細胞(陰道涂片)、陰道清潔度、子宮重量(稱重法)、子宮內膜及腺體(病理切片)。
五、試驗結果(1)對陰道角化上皮細胞的影響除正常組外，給藥前各組陰道涂片角化上皮細胞均為零，以下為各組涂片所處周期的動物數占該組動物總數的百分數。
表2.對大鼠陰道角化上皮細胞的影響

備注0未見角化細胞，+偶見角化細胞，++稍多角化細胞，+++較多角化細胞，++++大量角化細胞；n為動物數，其他數據均為％，--為0。
大鼠陰道涂片結果見表2，從中可看出①正常組動物大部分處于稍多角化細胞(10～30％)、較多角化細胞(20％～40％)和大量角化細胞(30～80％)狀態。
②摘除組動物大部分涂片無角化細胞(40％)和偶見角化細胞(40、50、60％)狀態，少部分是稍多角化細胞(10～20％)狀態。
③陽性藥對照組小部分動物是偶見角化細胞(10％)狀態，部分是稍多角化細胞(10～20％)和較多角化細胞(20～30％)狀態，主要是大量角化細胞(60、80、40％)狀態。故隨著給藥時間的延長角化細胞有增多趨勢。
④使用本發明藥物制劑A的小劑量組(10mg/kg)20天時主要是偶見角化細胞(60％)狀態，部分是稍多角化細胞(30％)和較多角化細胞(10％)狀態。30天時部分是無角化細胞(30％)和偶見角化細胞(20％)狀態，主要是稍多角化細胞(50％)狀態。50天時部分是偶見角化細胞(20％)，主要是稍多角化細胞(45％)和較多角化細胞(33％)狀態。所以，角化上皮細胞隨給藥時間的延長有增多趨勢。
⑤使用本發明藥物制劑A的中劑量組(50mg/kg)20天時動物分布于偶見角化細胞(30％)、稍多角化細胞(30％)、較多角化細胞(20％)和大量角化細胞(20％)狀態。30天時主要是稍多角化細胞(45％)、較多角化細胞(33％)和大量角化細胞(22％)狀態。50天時部分是稍多角化細胞(25％)，主要分布于較多角化細胞(50％)和大量角化細胞(25％)狀態。
⑥使用本發明藥物制劑A的大劑量組(250mg/kg)
20天時部分是偶見角化細胞(10％)狀態、主要是稍多角化細胞(40％)、較多角化細胞(10％)和大量角化細胞(40％)狀態。30天時主要分布于較多角化細胞(50％)和大量角化細胞(50％)狀態。50天時部分稍多角化細胞(11％)和較多角化細胞(33％)狀態，主要是大量角化細胞(56％)狀態。
從上述結果可看出，本發明的藥物具有促進摘除卵巢大鼠產生動情期作用，量效關系呈現劑量依賴性的使陰道角化上皮細胞數目增加。給藥20、30、50天以增加陰道角化上皮細胞數目最多時，三個劑量組按藥理學常規統計方法計算出的相關系數r分別為0.9333(20天)、0.9559(30天)0.9537(50天)，表明高度相關(即藥物的用量與陰道角化上皮細胞數目增加有很大的關系)。時效關系按藥理學常規統計方法計算20、30、50天的相關系數分別為r＝0.9972(50mg/kg)、r＝0.9449(250mg/kg)，表明高度相關(即藥物的使用時間與陰道角化上皮細胞數目增加有很大的關系)。說明本發明藥物起到了雌激素樣作用，明顯促進陰道恢復正常，有效緩解老年性、萎縮性陰道炎患者因缺乏雌激素所導致的陰道不適、干燥、易發炎等癥狀。
(2)陰道清潔度表3列出了大鼠的清潔度的結果。
表3.大鼠口服本發明藥物制劑和對比制劑30天不同清潔度的動物數

經統計學的確切概率法計算Δ表示差異度P＜0.05，ΔΔ表示差異度P＜0.01結果表明①摘除組大鼠陰道的自潔作用最差，故III度動物數為7只，鏡下可見滿視野的白細胞。個別動物涂片可見I、II度，可能與實驗操作有關。②給予本發明藥物制劑A的三個劑量組，隨給藥量增大，III度動物數明顯減少，小劑量組(10mg/kg)III度占33％(P＜0.05，表示有差異，即藥物與大鼠清潔度有關系)，中劑量組III度占22％(P＜0.05)，大劑量組III度占10％(P＜0.01，表示有明顯差異，即藥物與大鼠清潔度有顯著相關)。I、II度小劑量組、中劑量組和大劑量組，分別為67％、78％和90％。③本發明藥物制劑A的大劑量組陰道自潔作用與對比制劑組(I、II度占89％、III度占11％)相似。所以本發明藥物可提高陰道的清潔度，可治療老年性、萎縮性陰道炎。
摘除組、對比制劑組及本發明制劑不同劑量組的大鼠陰道涂片H.E染色后在高倍鏡下的白細胞計數，結果見表4。
表4 大鼠口服本發明制劑對陰道清潔度的影響

與摘除組相比*表示P＜0.05，**表示P＜0.01括號內的數為動物數目。
從表中結果可見①摘除組陰道清潔度以III度為多(n＝7)，高倍視野下白細胞為滿視野，計數均值約1000-1500個。給藥組雖有III度，但細胞數明顯減少，本發明制劑的小劑量和中劑量組與摘除組相比均有顯著性差異(P＜0.05及P＜0.01，同上，即藥物與大鼠清潔度分別是有關系和顯著相關)。②本發明制劑各劑量組陰道清潔度均以I度為多，而且細胞數明顯減少(2～8個)，因摘除組I度動物數為1故無法進行統計。
本發明藥物制劑可提高陰道的清潔度，使陰道內白細胞數明顯減少。大劑量組的作用與對比制劑組相似。本發明藥物對治療老年性、萎縮性陰道炎、清潔陰道，有明顯療效。
(3).對子宮重量的影響對各組動物的子宮重量的考察結果見表5和6。摘除組子宮重量各時間點基本無改變，均維持在0.16g水平，故將給藥組與摘除組相比較。
表5 本發明制劑對摘除卵巢大鼠子宮重量(g，X±SD)的影響

各組動物數同表4，與摘除組比**表示p＜0.01，與對比制劑組相比ΔΔ表示p＜0.01表6 本發明制劑對摘除卵巢大鼠子宮系數(×10-5)的影響

n＝動物數；子宮系數＝子宮重量/體重；與摘除組比*表示p＜0.05，**表示p＜0.01；與對比制劑組比Δ表示p＜0.05，ΔΔ表示p＜0.01。
本發明藥物制劑的中劑量組，大鼠子宮重量于給藥20天(0.2157g)、30天(0.2245g)，與摘除組(0.1692g)相比均有增加。本發明藥物制劑的大劑量組子宮重量于給藥20天(0.2555g)、30天(0.3301g)，與摘除組(0.1692g)相比均有增加。經統計學方法計算結果表明有顯著性差異(P＜0.01，即藥物與大鼠子宮重量顯著相關)，給藥50天本發明藥物制劑C組(0.2299g)及本發明藥物制劑的大劑量組(0.2879，P＜0.01，即藥物與大鼠子宮重量顯著相關)子宮重量稍有增加，見表5，本發明藥物制劑的大劑量組以子宮重量被體重除的子宮系數表示仍有顯著性差異(P＜0.01)，見表6。
給藥20、30天時本發明藥物制劑的大劑量組子宮重量(0.2555g，0.3301g)，與陽性對照藥對比制劑組(0.2621g，0.3375g)基本相似。本發明藥物制劑的中劑量組給藥20天、30天，子宮重量也有增加(P＜0.01)。
本發明藥物有促進子宮重量增加的作用，即本發明藥物對大鼠子宮有顯著的雌激素樣作用。
(4)對子宮形態學的影響標本處理取子宮，分別在分叉處下方約1cm處橫斷宮腔取材，常規石蠟包埋切片，HE染色。
觀察方法分別測量每只大鼠的子宮內膜厚度，計數腺體數量，觀察腺體形態及間質情況，每組動物計算平均內膜厚度及腺體數量。
內膜厚度及腺體數量計算結果見表7，從中可看出，本發明藥物制劑的小劑量組子宮內膜與摘除組相比無顯著差異(p＞0.05，即藥物與大鼠子宮內膜厚度無關系)，20天、30天組與摘除組相比，有使子宮腺體數目增多作用。本發明藥物對子宮內膜的增生無影響，說明對子宮內膜無刺激作用。本發明藥物明顯促進子宮腺體生長，從而有效緩解陰道的干燥，治療陰道炎。
表7 各組動物平均內膜厚度及腺體數量(X±SD)

內膜厚度單位mm，腺體數量單位腺體數/每個切面；各組動物數同表2，與摘除組比*表示p＜0.05，**表示p＜0.01；與利維愛組比Δ表示p＜0.05，ΔΔ表示p＜0.01。
30天后子宮的腺體形態及間質情況的觀察結果見各實驗組大鼠子宮內膜及腺體切片的顯微鏡照片圖1，2，3，4，5及6。30天后，正常組內膜間質較疏松，腺體彎曲度增加，腺上皮立方形，有空泡化的現象，間質以梭形細胞為主，較豐富，見圖1(放大倍數40)。摘除組變化較顯著，體積萎縮，內膜變薄，間質有纖維化，見圖2(放大倍數40)。施用本發明提供制劑組均以單管腺為主，腺體彎曲度增加不明顯，中劑量(50mg/kg)及大劑量組(250mg/kg)個別動物出現分支管狀腺，腺體上皮均為立方或高柱狀空泡細胞，見圖3(放大倍數100)、4(放大倍數100)和5(放大倍數100)。對比制劑組內膜較厚，腺體較稀疏，部分呈囊性萎縮，見圖6(放大倍數100)。從這些結果可看出，本發明提供的藥物制劑對子宮內膜無刺激，能增加子宮腺體數目，有利于緩解更年期綜合征。
實施例5測量患者服藥后血清中的藥物濃度給45～55歲更年期婦女口服本發明提供的制劑A藥(劑量一次性口服100mg)后，測試不同時期人體內血液中藥的濃度。
用美國Diagnostic Systems Laboratories，Inc生產的EIA血清專用DSL-10-3500實驗藥盒測定血液樣品中硫酸普拉睪酮鈉濃度。
實驗結果見圖7，圖中縱坐標為硫酸普拉睪酮鈉濃度，橫坐標為服藥至測量藥物濃度的時間。由圖可見，口服本發明提供的制劑A后血清中硫酸普拉睪酮鈉濃度很快升高，約1小時達到峰值，半衰期約為12～18小時。說明本發明藥物容易被人體吸收。
實施例6、觀察含不同粒度的硫酸普拉睪酮鈉的本發明提供的藥物制劑對12名患有婦女更年期綜合征病人的臨床效果(北京某大醫院)患者分為二組，第一組服用本發明提供的藥物B，另一組服用本發明藥物制劑A；每人每天口服100mg，服用3個月。以常規Kupperman評分標準和陰道涂片觀察婦女更年期綜合征及老年萎縮性陰道炎的改善情況。
結果表明服用本發明的藥物后，婦女更年期綜合征和老年萎縮性陰道炎均有改善，其中服用本發明提供的藥物制劑A的6例更年期綜合征癥狀和萎縮性陰道炎患者的癥狀改善顯著優于本發明提供的藥物制劑B的6例。
權利要求
1，一種治療更年期綜合征的藥物，其特征在于含有藥用有效量的硫酸普拉睪酮鈉。
2，按照權利要求1所述的治療更年期綜合征的藥物，其特征在于所述硫酸普拉睪酮鈉是粒度范圍為0.1微米～500微米的微粉顆粒。
3，按照權利要求1所述的治療更年期綜合征的藥物，其特征在于含有硫酸普拉睪酮鈉0.5～98％及余量的可藥用的常規載體和/或賦形劑。
4，按照權利要求3所述的治療更年期綜合征的藥物，其特征在于常規載體和/或賦形劑為0.1～95％(重量)稀釋劑，0.1～30％粘合劑，0.5～30％崩解劑和0.5～3％潤滑劑。
5，按照權利要求4所述的治療更年期綜合征的藥物，其特征在于所述稀釋劑是乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉及其衍生物、糊精、二氧化硅中的一種或數種。
6，按照權利要求4所述的治療更年期綜合征的藥物，其特征在于所述粘合劑是糊精、淀粉、預膠化淀粉、聚乙烯醇、羧甲基纖維素納、羥丙基甲纖維素中的一種或數種。
7，按照權利要求4所述的治療更年期綜合征的藥物，其特征在于所述崩解劑是淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基纖維素納、低取代羥丙纖維素中的一種或數種。
8，按照權利要求1所述的治療更年期綜合征的藥物，其特征在于本發明的藥物的劑型是片劑、膠囊、顆粒劑、栓劑、軟膏劑或粉針劑。
9，一種制備權利要求2所述的治療更年期綜合征的藥物的方法，其特征在于先按照常規方法將活性組分硫酸普拉睪酮鈉加工成粒度范圍為0.1微米～500微米的微粉顆粒，再將所述硫酸普拉睪酮鈉微粉顆粒與可藥用的常規載體和/或賦形劑按常規方法制備出所述藥物。
全文摘要
本發明涉及一種治療更年期綜合征，尤其是婦女老年性、萎縮性陰道炎的藥物及其制備方法，本發明提供的藥物含有硫酸普拉睪酮鈉。該藥物克服了已有藥物的缺陷，對治療更年期綜合征，尤其是婦女老年性、萎縮性陰道炎有很好的療效，且毒副作用小，對子宮內膜無刺激，不會引起陰道出血，沒有普通激素療法帶來的致癌危險性。
文檔編號A61P15/00GK1509719SQ0215854
公開日2004年7月7日 申請日期2002年12月25日 優先權日2002年12月25日
發明者楊維稼, 李建新 申請人:龐飛, 龐 飛