專利名稱：：一種治療婦女更年期綜合征的藥物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種用于婦女更年期綜合征的藥物及其制備方法和用途，主要由合歡花、益智仁、枸杞子、當歸、白芍和墨旱蓮制成，屬于醫藥
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背景技術：
：更年期是女性必然經歷的生命過程。在此期間，不少女性出現了諸如潮熱、汗出、易怒、失眠、抑郁、記憶力減退、精神不易集中、易激動等精神系統癥狀，高血壓、心絞痛、心律失常等心血管系統癥狀，以及脂肪鈣磷代謝失常，骨質疏松，皮膚干燥，色素斑等一系列癥狀，對此臨床診斷為更年期綜合征。實際上，女性更年期最基本的變化是卵巢功能明顯衰退，進而導致以血雌二醇為主的雌激素含量的銳減，在此基礎上出現絕經和上述諸征，影響了更年期女性的生活質量。對于女性更年期綜合征的治療，現代醫學主要采用雌激素替代療法，其療效是肯定的。然而，現已明確，雌激素不僅可以誘發子宮內膜癌，還可使乳腺癌的發病率增高。這就使人們對雌激素替代療法產生了恐懼心理。在中藥方面，雖然有相關制劑，但效果不明顯。合歡花為豆科植物合歡^/Wz/aDurazz.的干燥花序。甘，平。歸心、肝經。有解郁安神之功效。用于心神不安，憂郁失眠。益智為姜科植物益智j/p/w"oxyp/^/aMiq.的干燥成熟果實。辛，溫。歸脾、腎經。有溫脾止瀉，攝唾涎，暖腎，固精縮尿之功效。用于脾寒泄瀉，腹中冷痛，口多唾涎，腎虛遺尿，小便頻數，遺精白濁。枸杞子為茄科植物寧夏枸杞Z;yc!'鵬6^tor"wL.的干燥成熟果實。甘，平。歸肝、腎經。有滋補肝腎，益精明目之功效。用于虛勞精虧，腰膝酸痛，眩暈耳鳴，內熱消渴，血虛萎黃，目昏不明。當歸為傘形科植物當歸^zge//01^e朋/s(Oliv.)Diels的干燥根。甘、辛，溫。歸肝、心、脾經。有補血活血，調經止痛，潤腸通便之功效。用于血虛萎黃，眩暈心悸；月經不調，經閉痛經，虛寒腹痛，腸燥便秘，風濕痹痛，跌撲損傷，癰疽瘡瘍。白芍為毛茛科植物芍藥尸aevm力/a"i/oraPali的干燥根。苦、酸，微寒。歸肝、脾經。有平肝止痛，養血調經，斂陰止汗之功效。用于頭痛眩暈，脅痛，腹痛，四肢攣痛，血虛萎黃，月經不調，自汗，盜汗。墨旱蓮為菊科植物鱧腸五c/^topras/rataL.的干燥地上部分。甘、酸，寒。歸腎、肝經。有滋補肝腎，涼血止血之功效。用于牙齒松動，須發早白，眩暈耳鳴，腰膝酸軟，陰虛血熱、吐血、衄血、尿血、血痢，崩漏下血，外傷出血。目前，利用合歡花、益智仁、枸杞子、當歸、白芍和墨旱蓮的相互作用，配伍組方，用于制備治療婦女更年期綜合征的藥物，尚未見報道。
發明內容本發明提供了一種對治療婦女更年期綜合征的療效確切，無毒副作用的中藥復方制劑。本發明的目的是這樣實現的合歡花530份、益智仁525份、枸杞子530份、當歸120份、白芍120份、墨旱蓮525份。各組分的重量配比優選為合歡花15份、益智仁12份、枸杞子15份、當歸9份、白芍9份、墨旱蓮12份。本發明藥物制備工藝如下將所述重量配比的合歡花、益智仁、枸杞子、當歸、白芍、墨旱蓮加水煎煮，濾過，濾液濃縮至一定濃度，醇沉，冷藏，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加熱濃縮至稠膏狀，減壓干燥，粉碎。上述制備方法中，優選步驟為將所述重量配比的合歡花、益智仁、枸杞子、當歸、白芍、墨旱蓮加水煎煮二次，加水量分別為12倍量、IO倍量，煎煮時間分別為2小時、1小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.101.20,加乙醇至含醇量為70%醇沉，冷藏靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加熱濃縮至稠膏狀，減壓干燥，粉碎，得藥粉。女性更年期綜合征屬中醫之臟躁范疇。"臟躁，沈氏所謂子宮血虛受風化熱者是也。血虛臟躁，則內火擾而神不寧，悲傷欲哭，有如神靈，而實為虛病。"本方主治婦女更年期綜合征，選用合歡花安神解郁為君藥，主要針對由陰血虧虛所致心神不寧；女性以血為本，因此方中選用當歸、白芍兩味藥物，補血柔肝，為臣藥；又因肝腎之陰為五臟陰之根本，因此選用益智仁、枸杞子滋補肝腎之陰，以治虛火，佐助君臣安神解郁，為方中佐藥；墨旱蓮既能補肝腎之陰，又可涼血止血，為佐使。全方共奏益血柔肝、補腎養顏、開神解郁之功。本發明藥物的原料藥是按重量份作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減小，如大規模生產可以千克為單位，或以噸為單位，小規模生產也可以克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的重量配比不變。本發明藥物原料藥的重量配比是經過科學篩選得到的，對f特殊病人，可以相應調整組成的比例，增加或者減少不超過100。/o。本發明藥物有養血柔肝、補腎養顏、開神解郁之功效，適用于婦女更年期綜合征。在對更年期婦女身心調整和醫療保健方面產生了積極作用，有利于延緩女性衰老，提高中老年婦女的生活質量。本發明藥物可以與一種或多種藥學上可接受的載體混合制成任何一種臨床上或藥學上可接受的劑型，優選口服制劑。以口服給藥的方式施用于需要這種治療的患者時，可將其制成常規的固體制劑，如片劑、膠囊、軟膠囊、分散片、咀嚼片、口崩片、口服液、顆粒、滴丸、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊等。本發明藥物制成制劑時，可采用現有制藥領域中的常規方法生產，需要的時候可以添加各種藥學上可接受的載體。所述的載體包括藥學領域常規的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。本發明藥物在制成口服制劑時，可選擇的填充劑有淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、甘露醇等；可選擇的粘合劑有羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；可選擇的崩解劑有干淀粉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；可選擇的潤滑劑有硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發明藥物的優點在于(1)提供了一種用于制備治療婦女更年期綜合征的藥物，增加了臨床用藥品種，滿足了臨床需要。(2)本發明藥物通過藥理實驗表明，可使模型大鼠飲水量減少，肛溫下降，體重增加，改善陰虛內熱癥大鼠的癥狀和體征；可使陰道上皮細胞出現輕度角化現象，體內雌激素水平升高；能降低LH、FSH、PRL，改善內分泌功能。實驗結果表明，合歡花、益智仁、枸杞子、當歸、白芍和墨旱蓮聯合用藥，藥效顯著，其結果是本
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的普通技術人員所意想不到的。(3)本發明藥物制備工藝簡單，不同批次藥品間質量差異小，藥品質量均勻穩定。以下通過實驗例來進一步闡述由合歡花、益智仁、枸杞子、當歸、白芍和墨旱蓮制成的藥物的有益效果。實驗例本發明藥物對"更年期"擬陰虛內熱證大鼠的影響受試動物Wistar雌性大白鼠，體重150180g,60只。供試品陽性對照組蓋福潤膠囊本發明藥物低、中、高劑量組，自制實驗方法"更年期"擬陰虛內熱證大鼠模型復制切除雙側卵巢加灌服熱性中藥卵巢切除取大鼠用3%戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉，腹位固定，于-最末肋骨下，腋中線上，約距脊柱2cm處剪毛，切開皮膚和背肌，夾出卵巢，分離脂肪團，結扎卵巢下輸卵管，切除卵巢，同時切除另一側卵巢。術后第4、5、6、7日逐只進行陰道涂片檢査，以確定卵巢拆除完全。灌服熱性中藥用制附片25g，干姜25g，加水煎煮成每lml藥液含生藥0.5g。大鼠術后7天開始，灌服每100g體重灌服藥2ml，連續14天。分組與處理將大鼠隨機分為6組，每組10只，分別為正常對照組，不造模；模型對照組，造模，灌服等體積蒸餾水；蓋福潤對照組(陽性對照藥)，造模，灌服蓋福潤膠囊0.34mg/kg;本發明藥物3個劑量組，均造模，灌服量見表。各給藥組均在末次灌服熱性中藥24小時后，開始治療性給藥，連續9天。觀察指標和測定1)體重。2)飲水量用200ml水瓶供水，測量大鼠的每日飲水量，并計算每只鼠兩天的平均值。3)體溫測前禁食12小時，肛表插入深度為3cm。4)陰道上皮細胞角質化檢測分別于造成模完成后第5、6、7、8日及治療后第7、8、9日共7次做陰道涂片，并用95%酒精固定，5%堿性美藍溶液染色5分鐘，吹干，鏡檢，按I-IV級表示角化程度(陰道上皮角化細胞數目)。5)子宮重量動物處死后，立即剖腹摘取子宮，用電子天平稱濕重，結果以每g體重的子宮重量數表示(mg/g)6)血清E2(雌二醇)、LH、FSH、PRL測定，于末次給藥后24小時斷頭取血，4000r/min離心15分鐘，制備血清，釆用放射免疫分析法測定其含量。7)血漿NE、E測定血標本采集同6)，肝素抗凝，按Eisonhofer法用HPLC測定。8)腦組織5-HT測定人鼠斷頭后，在冰臺上迅速摘除全腦，分左右兩半球分裝，液氮保存，于檢測前取出右半球腦組織，準確稱取400-500rag,加生理鹽水勻漿制成1:5勻漿液，離心后取上清液1.Oml，加HC104沉淀蛋內，在12000r/min,4e條件下離心20min，取上清液用HPLC測定。實驗結果"更年期"擬陰虛內熱證大鼠造模結果"更年期"擬陰虛內熱大鼠呈現舌尖色紅，飲水量增加，肛溫上升等癥、征變化；陰道上皮細胞角化均早.IV級，并有內分泌功能障礙(血清E2下降、LH、FSH上升)、血漿NE、E測值升高，腦能量消耗增加等。1)本發明藥物使模型大鼠飲水量減少，肛溫下降，體重增加，表明本發明藥物能改善陰虛內熱癥的癥狀和體征。結果見下表。表l本發明藥物對模型大鼠體重的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注'p<0.05,與正常組比，Ap〈0.05與模型組比，、<0.05與蓋福潤組比由表可見，模型大鼠造模后體重增長較正常組減慢；本發明藥物各劑暈組及蓋福潤體重增長差值均大于模型組，差異有顯著性；本發明藥物中、高劑量組體重較蓋福潤組增長快，差異有顯著性。表2本發明藥物對模型大鼠飲水量的影響(ml，X±s,n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注一p〈0.01,與正常組比，AAp〈0.01與模型組比，"p〈0.01與蓋福潤組比由上表可見，本發明藥物三個劑量組均能改善更年期陰虛內熱模型鼠的飲水量，蓋福潤組無效。表3本發明藥物對模型大鼠體溫的影響('C，x±S，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注一p〈0.01,與正常組比，Mp〈0.01與模型組比，，'p〈0.05，"p<0.01與蓋福潤組比由上表可見，更年期陰虛內熱大鼠肛溫上升，蓋福潤及本發明藥物均能顯著降低更年期陰虛內熱模型鼠的肛溫，且本發明藥物中、高劑量組與蓋福潤比效果顯著，差異明顯。2)本發明藥物對模型大鼠子宮系數及陰道上皮細胞角化程度的影響表4本發明藥物對子宮重量及陰譜卜皮角化的影響(n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注~p<0.01，與正常組比，〈0.05與模型組比，AAp〈0.01與模型組比,"p〈0.01與蓋福潤組比由上表可見，更年期陰虛內熱模型大鼠子宮比重明顯低于正常鼠，本發明藥物各劑量組子宮比重均大于模型組和蓋福潤對照組，模型組陰道上皮角化程度均呈IV級，各給藥組出現輕度角化現象。3)本發明藥物可使模型鼠血漿LH、FSH及PRL測值下降，表明本發明藥物能部分糾正更年期的內分泌功能紊亂。結果見下表表5本發明藥物對血漿E2、LH、FSH、PRL含量的影響(X±S,n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注Vo.oi,々正常組比,Ap〈o.05與模型組比，AAP〈o.oi與模型組比,V;o.oi^蓋福潤組比由上表可見，更年期陰虛內熱證模型鼠與正常鼠比較&測值降低，LH、FSH、PRL測值升高。本發明藥物各劑量組的LH、FSH、PRL低f模型組，表明本發明藥物有降低LH、FSH、PRL，改善內分泌功能的作用。結論本發明藥物可使模型大鼠飲水量減少，肛溫下降，體重增加.從而改善了陰虛內熱癥大鼠的癥狀和體征；可使陰道上皮細胞出現輕度角化現象，體內雌激素水平升高；能降低LH、FSH、PRL，改善內分泌功能，治療效果顯著。具體實施例方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。實施例l:本發明藥物片劑的制備合歡花600g益智仁480g枸杞子600g當歸360g白芍360g墨旱蓮480g將上述重量份的合歡花、益智仁、枸杞子、當歸、白芍、墨旱蓮加水煎煮二次，加水量分別為12倍量、IO倍量，煎煮時間分別為2小時、l小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.101.20，加乙醇至含醇量為70%醇沉，冷藏靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加熱濃縮至稠膏狀，減壓干燥，粉碎，得藥粉，加入粘合劑、崩解劑和潤滑劑制成顆粒，干燥，壓制成1000片。實施例2本發明藥物膠囊劑的制備合歡花500g益智仁.400g枸杞子500g當歸200g白芍300g墨旱蓮600g將上述重量份的合歡花、益智仁、枸杞子、當歸、白芍、墨旱蓮加水煎煮二次，加水量分別為12倍量、IO倍量，煎煮時間分別為2小時、l小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.101.20，加乙醇至含醇量為70%醇沉，冷藏靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加熱濃縮至稠胥狀，減壓干燥，粉碎，得藥粉，裝成1000粒硬膠囊。實施例3:本發明藥物顆粒劑的制備合歡花600g益智仁500g枸杞子600g當歸400g白芍400g墨旱蓮500g將上述重量份的合歡花、益智仁、枸杞子、當歸、白芍、墨旱蓮加水煎煮二次，加水量分別為12倍量、10倍量，煎煮時間分別為2小時、l小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.101.20，加乙醇至含醇量為70%醇沉，冷藏靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加熱濃縮至稠膏狀，減壓干燥，粉碎，得藥粉，加入糖粉、粘合劑制成IOOO包顆粒劑。實施例4:本發明藥物軟膠囊的制備合歡花600g益智仁480g枸杞子600g當歸360g白芍360g墨旱蓮480g將上述重量份的合歡花、益智仁、枸杞子、當歸、白芍、墨旱蓮加水煎煮二次，加水量分別為12倍量、10倍量，煎煮時間分別為2小時、1小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.101.20，加乙醇至含醇量為70%醇沉，冷藏靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加熱濃縮至稠膏狀，減壓干燥，粉碎，得藥粉，將大豆油和大豆磷脂、蜂蠟加熱熔融，混勻，放冷，加入藥粉，壓制成1000粒軟膠囊。實施例S:本發明藥物滴丸的制備合歡花500g益智仁400g枸杞子500g當歸200g白芍300g墨旱蓮600g將上述重量份的合歡花、益智仁、枸杞子、當歸、白芍、墨旱蓮加水煎煮二次，加水量分別為12倍量、10倍量，煎煮時間分別為2小時、1小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.101.20，加乙醇至含醇量為70%醇沉，冷藏靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加熱濃縮至稠裔狀，減壓干燥，粉碎，得藥粉，將聚乙二醇6000在水浴中加熱熔融，待全部熔融后加入藥粉，攪拌溶解，60目篩過濾，保持60'C滴入冷至l(TC以下的液體石蠟中制成丸。權利要求1、一種用于治療婦女更年期綜合征的藥物，其特征在于，該藥物主要由下列重量份的原料藥制成合歡花5～30份、益智仁5～25份、枸杞子5～30份、當歸1～20份、白芍1～20份、墨旱蓮5～25份。2、根據權利要求1所述的藥物，其特征在于，該藥物各原料藥的重量份數為合歡花15份、益智仁12份、枸杞子15份、當歸9份、白芍9份、墨旱蓮12份。3、根據權利要求1或2所述的任一藥物的制備方法，它包括下列步驟將所述重量配比的合歡花、益智仁、枸杞子、當歸、白芍、墨旱蓮加水煎煮，濾過，濾液濃縮至一定濃度，醇沉，冷藏，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加熱濃縮至稠膏狀，減壓干燥，粉碎。4、根據權利要求3所述的藥物的制備方法，包括下列步驟將所述重量配比的合歡花、益智仁、枸杞子、當歸、白芍、墨旱蓮加水煎煮二次，加水量分別為12倍量、IO倍量，煎煮時間分別為2小時、1小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.101.20，加乙醇至含醇量為70%醇沉，冷藏靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加熱濃縮至稠膏狀，減壓干燥，粉碎，得藥粉。5、根據權利要求l、2所述的任一藥物，其特征在于，該藥物可以與藥學上可接受的輔料混合制成任何一種臨床上或藥學上可接受的劑型。6、根據權利要求5所述的藥物，其特征在于，該藥物可以與藥學上可接受的輔料混合制成口服制劑。7、根據權利要求l、2所述的任一藥物，在制備治療婦女更年期綜合征的藥物中的用途。全文摘要本發明屬于醫藥
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，公開了一種用于治療婦女更年期綜合征的藥物及其制備方法和用途。該藥物主要由合歡花、益智仁、枸杞子、當歸、白芍和墨旱蓮按一定的重量配比制備而成。它可制成臨床或藥學上可接受的任一劑型，優選口服制劑。該藥物具有養血柔肝、補腎養顏、開神解郁之功效，適用于婦女更年期綜合征的治療，效果顯著。文檔編號A61P15/00GK101099841SQ200610045300公開日2008年1月9日申請日期2006年7月7日優先權日2006年7月7日發明者黃振華申請人:黃振華