專利名稱：一種治療心腦血管疾病的復方丹參微囊制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物制劑及其制備方法，特別是涉及治療心腦血管疾病的復方丹參藥物微囊制劑及其制備方法。
丹參為唇形科鼠尾草屬植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根莖。味苦，性微寒，具有活血化瘀，養血安神，涼血排癰和排毒生肌的功效，是中藥活血化瘀的常用藥物。丹參藥材主含脂溶性的二萜類成分和水溶性的酚酸類成分，尚含有黃酮類、三萜類、甾醇等其他成分。二萜類成分中屬醌、酮型結構的有丹參酮I、IIA、IIB、V、VI，隱丹參酮，異丹參酮I、II、IIB，二氫丹參酮I等。水溶性的酚酸類成分有丹參素、原兒茶醛、原兒茶酸、咖啡酸及丹參素與咖啡酸的衍生物或二聚物酯化而成的縮酚酸如丹酚酸A、B、C、D、E、重量份、紫草酸B、迷迭香酸、迷迭香酸甲酯等。丹參酮IIA是丹參二萜類活血化瘀的代表成分之一。現代藥理研究表明丹參酮IIA單體的藥理作用主要有對實驗性心肌缺血和再灌注損傷具有改善作用；對心肌電生理的影響實驗顯示有鈣拮抗作用；抗血小板聚集作用抗血栓作用。丹參二萜類另一代表成分隱丹參酮具有抗炎抑菌及雌激素樣作用。丹參中水溶性酚酸類單體化合物的藥理作用主要有抗血栓作用包括抗血小板作用、抗凝作用、抗血栓形成作用；改善血液循環作用；抗氧化損傷作用。現有丹參制劑工藝的局限性表現為1、丹參酮類的不穩定性，在濃縮、干燥過程中損失較多，導致丹參酮類在制劑中保留率低和含量重現性差；丹參酮類的溶解性差，制劑中溶出度低。現有制劑未篩選適宜的輔料和工藝，以改善丹參酮類溶出度；2、水溶性丹酚酸類的提取以丹參素為指標，醇沉精制工藝中丹參素等有效成分的損失較大，在制劑中保留率低；丹參素體內吸收、代謝快，普通制劑難以保持口服給藥血藥濃度的穩定性。因此在開發丹參制劑時，不但應根據處方功能主治，提取保留其有效部位；而且應在成型工藝中施以制劑因素，改善有效成分的釋放和制劑的精制。
本發明目的是通過如下技術方案實現的本發明制劑是由如下原料制成的丹參提取物4-60重量份，三七提取物2-18重量份，冰片1-10重量份。
上述原料優選配比為丹參提取物36-54重量份，三七提取物8.46-16.92重量份，冰片2-8重量份；上述原料優選配比為丹參提取物18-27重量份，三七提取物4.23-8.46重量份，冰片1-2重量份；上述原料優選配比為丹參提取物4.5-9重量份，三七提取物2.82-5.64重量份，冰片4-6重量份。
本發明所述丹參提取物可以是丹參超臨界萃取物、或丹參水提過柱精制物；本發明所述丹參提取物還可以是丹參水提過柱精制物與丹參超臨界萃取物按1-99∶99-1比例的組合物；所述丹參水提過柱精制物與丹參超臨界萃取物百分比例還可以是80-20∶20-80，70-30∶30-70，60-40∶40-60或50∶50。
本發明所述三七提取物是三七水提物或三七醇提物；本發明所述冰片可以用樟腦代替。
本發明微囊的制備方法丹參水提過柱精制物細粉和三七提取物細粉混合均勻，加入相當藥物1-2倍量5-15％乙基纖維素乙醇液和相當藥物0.5-1.5倍量硬脂酸鎂混合，以壓縮空氣通過噴霧凍結法制成微囊；取相當藥物0.5-1.5倍量阿拉伯膠粉，加入丹參超臨界萃取物，冰片，加入蒸餾水迅速研磨成初乳，并以2.5-5％阿拉伯膠液，稀釋成乳劑，阿拉伯膠溶液與藥物的體積重量比為20-50∶1，邊加熱邊攪拌，待溫度升至40-50℃時緩緩加入2.5-5％明膠液，明膠溶液與藥物的體積重量比為20-50∶1，膠液保持43-45℃，繼續攪拌，并加入5-10％的醋酸調整PH值4-4.5，蒸餾水稀釋，冰浴下繼續攪拌，加入35-40％的甲醛溶液，用10-20％的氫氧化鈉調PH值8-9，攪拌使固化成型，水洗至無甲醛，分散干燥，即得微囊；將兩部分微囊合并混合均勻，加入輔料制成片劑、膠囊、顆粒劑等臨床可接受的緩釋制劑；所述輔料包括崩解劑、矯味劑、著色劑、粘合劑、潤滑劑等。
本發明所述丹參提取物的制備可以是但不限于如下方法中的任意一種1、取丹參藥材，超臨界CO2萃取，加10-40％藥材量75-95％乙醇作夾帶劑，萃取壓力20-40Mpa、溫度30-60℃，得丹參超臨界萃取物。
2、取丹參藥材，超臨界萃取后，將藥粉取出，水煎煮1-2次，分別加4-8倍量水，煎煮1-2小時，合并水煎液，濃縮至相對密度為1-1.1，離心，上清液過大孔樹脂柱，水洗，棄水洗液，30-80％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得丹參水提過柱精制物。
3、取丹參藥材，水煎煮2-3次，分別加4-8倍量水，煎煮1-2小時，合并水煎液，濃縮至相對密度為1-1.2，離心，上清液過大孔樹脂柱，水洗，棄水洗液，30-80％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得丹參水提過柱精制物。
本發明所述三七提取物的制備可以是但不限于如下方法中的任意一種1、取三七藥材，粉碎，水煎煮2--3次，分別加水4--6倍，煎煮1-2小時，合并水煎液，濃縮至相對密度為1-1.2，離心，上清液過大孔樹脂柱，水洗，棄水洗液，30-80％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七水提物。
2、取三七藥材，粉碎，加60-70％乙醇回流提取2-3次，每次1-2小時，提取液回收乙醇，濃縮至相對密度為1-1.2，離心，上清液過大孔樹脂柱，水洗，棄水洗液，30-80％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七醇提物。
本發明制劑除以提取物為原料直接投料外，還可以由原料藥材為原料直接投料制備取丹參藥材130--450重量份取丹參藥材，超臨界CO2萃取，加10-40％藥材量75-95％乙醇作夾帶劑，萃取壓力20-40Mpa、溫度30-60℃，得丹參超臨界萃取物。超臨界萃取后，將藥粉取出，水煎煮1-2次，分別加4-8倍量水，煎煮1-2小時，合并水煎液，濃縮至相對密度為1-1.1，離心，上清液過大孔樹脂柱，水洗，棄水洗液，30-80％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得丹參水提過柱精制物。
三七藥材25-145重量份，粉碎成粗粒，加60-70％乙醇回流提取2-3次，每次1-2小時，提取液回收乙醇，濃縮至相對密度為1-1.2，離心，上清液過大孔樹脂柱，水洗，棄水洗液，30-80％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七醇提物。
加入冰片細粉1-8重量份，按照本發明微囊的制備方法制成微囊，加入輔料制成片劑、膠囊、微囊制劑、顆粒劑，所述輔料包括崩解劑、矯味劑、著色劑、粘合劑、潤滑劑等。
原料藥材配比還可以是取丹參藥材130--240重量份，三七藥材28-60重量份，冰片或樟腦1.5-5重量份。
本說明書所述大孔樹脂柱型號可以是D101，DA201，DM130，WLD-3，YPR-II，X5，AB-8，HPD-100，Dx-5，NKA-9。
本發明復方丹參制劑，與藥典制劑相比工藝先進、服用量少、療效確切，主要藥效學試驗結果表明具有抗心肌缺血和抗血小板凝集、治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞、腦血栓等作用。這些藥理作用，通過以下藥效學實驗例得到證實。下述實驗例用于進一步說明本發明。實驗例1復方丹參膠囊微囊制劑對心肌缺血小鼠的影響取雄性小鼠50只，按體重均分5組，按人用劑量的5、10、15倍量設劑量組，灌胃給藥，每日給藥一次，于末次給藥后30分鐘，皮下注射(第一組除外)異丙腎上腺素5ml/k重量份，15分鐘后做抗乏氧實驗。結果表明，復方丹參制劑能明顯延長異丙腎上腺素所致心肌缺血小鼠死亡時間，且有顯著性差異，見表1。
表1復方丹參制劑對異丙腎上腺素所致心肌缺血小鼠抗乏氧的影響
與模型對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001下面實施例均能實現上述效果。實施例一取丹參450g，三七141g，冰片8g，取丹參藥材粉碎(20目)，超臨界CO2萃取，加30％藥材量乙醇作夾帶劑，萃取壓力22MPa、溫度40℃，得超臨界萃取物4.5g；超臨界萃取后，將藥粉取出，水煎煮二次，分別加8、6倍量水，煎煮1、1小時，合并水煎液，濃縮至相對密度為1.04，離心，上清液過大孔樹脂柱，水洗，棄水洗液，50％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得精制物18g；取三七藥材，粉碎成粗粒，水煎煮三次，分別加水6倍，5倍，5倍，煎煮1、1、1小時，合并水煎液，濃縮至相對密度為1.04，離心，上清液過大孔樹脂柱，水洗，棄水洗液，60％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得精制物4.23g；丹參水提過柱精制物細粉18g和三七水提過柱精制物細粉4.23g混合均勻，加入1倍量10％乙基纖維素乙醇液和1倍量硬脂酸鎂混合，以壓縮空氣通過噴霧凍結法制成微囊32g；取阿拉伯膠粉12.5g，加入丹參超臨界萃取物4.5g，冰片8g，加入適量蒸餾水迅速研磨成初乳，并以3％阿拉伯膠液250ml稀釋成乳劑，邊加熱邊攪拌，待溫度升至45℃時緩緩加入3％明膠液250ml，膠液保持43-45℃，繼續攪拌，并加入10％的醋酸調整PH值4.5，蒸餾水稀釋，冰浴下繼續攪拌，加入35％的甲醛溶液，用10％的氫氧化鈉調PH值8，攪拌使固化成型，水洗至無甲醛，分散干燥，即得微囊18g；將兩部分微囊合并混合均勻共得50g，制成膠囊200粒，每粒0.25g，日服0.5g。實施例二取丹參450g，三七141g，冰片6g，取丹參藥材粉碎(20目)，超臨界CO2萃取，加30％藥材量乙醇作夾帶劑，萃取壓力22MPa、溫度40℃，得提取物4.5g，超臨界萃取后，將藥粉取出，水煎煮二次，分別加8、6倍量水，煎煮1、1小時，合并水煎液，濃縮至相對密度為1.04，離心，上清液過大孔樹脂柱，水洗，棄水洗液，60％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得精制物18g；取三七藥材，粉碎成粗粒，加60％乙醇回流提取二次，第一次3小時，第二次2小時，提取液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.04，離心，上清液過大孔樹脂柱，水洗，棄水洗液，70％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得精制物2.82g；取丹參水提過柱精制物細粉18g和三七醇提過柱精制物細粉2.82g混合均勻，加入1.5倍量15％乙基纖維素乙醇液和1.5倍量硬脂酸鎂混合，以壓縮空氣通過噴霧凍結法制成微囊30g；取阿拉伯膠粉5.25g，加入丹參超臨界萃取物4.5g，冰片6g，加入適量蒸餾水迅速研磨成初乳，并以5％阿拉伯膠液300ml稀釋成乳劑，邊加熱邊攪拌，待溫度升至45℃時緩緩加入5％明膠液300ml，膠液保持43-45℃，繼續攪拌，并加入5％的醋酸調整PH值4，蒸餾水稀釋，冰浴下繼續攪拌，加入37％的甲醛溶液，用15％的氫氧化鈉調PH值9，攪拌使固化成型，水洗至無甲醛，分散干燥，即得微囊15g；將兩部分微囊合并混合均勻共得45g，將制成的微囊，加1-2％硬脂酸鎂壓片即得緩釋片，制成100片，每片0.45g，日服0.45g。實施例三、取丹參133g，三七26g，冰片，丹參水煎煮2次，分別加4倍量水，煎煮1小時，合并水煎液，濃縮至相對密度為1.04，離心，上清液過大孔樹脂柱，水洗，棄水洗液，70％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得丹參水提過柱精制物；取三七藥材，粉碎成粗粒，水煎煮3次，分別加水6、5、4倍，煎煮1.5、1、1小時，合并水煎液，濃縮至相對密度為1.2，離心，上清液過大孔樹脂柱，水洗，棄水洗液，70％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七水提物；丹參水提過柱精制物細粉8g和三七水提物細粉1.56g混合均勻，加入1倍量10％乙基纖維素乙醇液和1倍量硬脂酸鎂混合，以壓縮空氣通過噴霧凍結法制成微囊14g；取阿拉伯膠粉1.5g，加入冰片1.5g，加入適量蒸餾水迅速研磨成初乳，并以3％阿拉伯膠液37.5ml稀釋成乳劑，邊加熱邊攪拌，待溫度升至45℃時緩緩加入3％明膠液37.5ml，膠液保持43-45℃，繼續攪拌，并加入10％的醋酸調整PH值4.5，蒸餾水稀釋，冰浴下繼續攪拌，加入35％的甲醛溶液，用10％的氫氧化鈉調PH值8，攪拌使固化成型，水洗至無甲醛，分散干燥，又得微囊2g；將兩部分微囊合并混合均勻，加入微晶纖維素4g，制成顆粒20g，日服0.2g。
權利要求
1.種復方丹參微囊制劑，其特征在于該制劑是如下方法制成的丹參水提過柱精制物細粉和三七提取物細粉混合均勻，加入相當藥物1-2倍量5-15％乙基纖維素乙醇液和相當藥物0.5-1.5倍量硬脂酸鎂混合，以壓縮空氣通過噴霧凍結法制成微囊；取相當藥物0.5-1.5倍量阿拉伯膠粉，加入丹參超臨界萃取物，冰片，加入蒸餾水迅速研磨成初乳，并以2.5-5％阿拉伯膠液，稀釋成乳劑，阿拉伯膠溶液與藥物的體積重量比為20-50∶1，邊加熱邊攪拌，待溫度升至40-50℃時緩緩加入2.5-5％明膠液，明膠溶液與藥物的體積重量比為20-50∶1，膠液保持43-45℃，繼續攪拌，并加入5-10％的醋酸調整PH值4-4.5，蒸餾水稀釋，冰浴下繼續攪拌，加入35-40％的甲醛溶液，用10-20％的氫氧化鈉調PH值8-9，攪拌使固化成型，水洗至無甲醛，分散干燥，即得微囊；將兩部分微囊合并混合均勻，加入輔料制成片劑、膠囊、顆粒劑等臨床可接受的緩釋制劑；所述輔料包括崩解劑、矯味劑、著色劑、粘合劑、潤滑劑。
2.如權利要求1所述的一種復方丹參微囊制劑，其特征在于該微囊制劑原料是丹參提取物36-54重量份，三七提取物8.46-16.92重量份，冰片2-8重量份。
3.如權利要求1所述的一種復方丹參微囊制劑，其特征在于該微囊制劑原料是丹參提取物18-27重量份，三七提取物4.23-8.46重量份，冰片1-2重量份。
4.如權利要求1所述的一種復方丹參微囊制劑，其特征在于該微囊制劑原料是丹參提取物4.5-9重量份，三七提取物2.82-5.64重量份，冰片4-6重量份。
5.如權利要求1所述的一種復方丹參微囊制劑，其特征在于該微囊制劑是如下方法制成的取丹參450重量份，三七141重量份，冰片8重量份，取丹參藥材粉碎(20目)，超臨界CO2萃取，加30％藥材量乙醇作夾帶劑，萃取壓力22MPa、溫度40℃，得超臨界萃取物4.5重量份；超臨界萃取后，將藥粉取出，水煎煮二次，分別加8、6倍量水，煎煮1、1小時，合并水煎液，濃縮至相對密度為1.04，離心，上清液過大孔樹脂柱，水洗，棄水洗液，50％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得精制物18重量份；取三七藥材，粉碎成粗粒，水煎煮三次，分別加水6倍，5倍，5倍，煎煮1、1、1小時，合并水煎液，濃縮至相對密度為1.04，離心，上清液過大孔樹脂柱，水洗，棄水洗液，60％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得精制物4.23重量份；丹參水提過柱精制物細粉18重量份和三七水提過柱精制物細粉4.23重量份混合均勻，加入1倍量10％乙基纖維素乙醇液和1倍量硬脂酸鎂混合，以壓縮空氣通過噴霧凍結法制成微囊32重量份；取阿拉伯膠粉12.5重量份，加入丹參超臨界萃取物4.5重量份，冰片8重量份，加入適量蒸餾水迅速研磨成初乳，并以3％阿拉伯膠液250體積份稀釋成乳劑，邊加熱邊攪拌，待溫度升至45℃時緩緩加入3％明膠液250體積份，膠液保持43-45℃，繼續攪拌，并加入10％的醋酸調整PH值4.5，蒸餾水稀釋，冰浴下繼續攪拌，加入35％的甲醛溶液，用10％的氫氧化鈉調PH值8，攪拌使固化成型，水洗至無甲醛，分散干燥，即得微囊18重量份；將兩部分微囊合并混合均勻共得50重量份，制成膠囊。
6.如權利要求1所述的一種復方丹參微囊制劑，其特征在于該微囊制劑是如下方法制成的取丹參450重量份，三七141重量份，冰片6重量份，取丹參藥材粉碎(20目)，超臨界CO2萃取，加30％藥材量乙醇作夾帶劑，萃取壓力22MPa、溫度40℃，得提取物4.5重量份，超臨界萃取后，將藥粉取出，水煎煮二次，分別加8、6倍量水，煎煮1、1小時，合并水煎液，濃縮至相對密度為1.04，離心，上清液過大孔樹脂柱，水洗，棄水洗液，60％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得精制物18重量份；取三七藥材，粉碎成粗粒，加60％乙醇回流提取二次，第一次3小時，第二次2小時，提取液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.04，離心，上清液過大孔樹脂柱，水洗，棄水洗液，70％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得精制物2.82g；取丹參水提過柱精制物細粉18重量份和三七醇提過柱精制物細粉2.82重量份混合均勻，加入1.5倍量15％乙基纖維素乙醇液和1.5倍量硬脂酸鎂混合，以壓縮空氣通過噴霧凍結法制成微囊30重量份；取阿拉伯膠粉5.25重量份，加入丹參超臨界萃取物4.5重量份，冰片6重量份，加入適量蒸餾水迅速研磨成初乳，并以5％阿拉伯膠液300體積份稀釋成乳劑，邊加熱邊攪拌，待溫度升至45℃時緩緩加入5％明膠液300體積份，膠液保持43-45℃，繼續攪拌，并加入5％的醋酸調整PH值4，蒸餾水稀釋，冰浴下繼續攪拌，加入37％的甲醛溶液，用15％的氫氧化鈉調PH值9，攪拌使固化成型，水洗至無甲醛，分散干燥，即得微囊15重量份；將兩部分微囊合并混合均勻共得45重量份，將制成的微囊，加1-2％硬脂酸鎂壓片即得緩釋片。
7.如權利要求1所述的一種復方丹參微囊制劑，其特征在于該微囊制劑是如下方法制成的取丹參133g，三七26g，冰片，丹參水煎煮2次，分別加4倍量水，煎煮1小時，合并水煎液，濃縮至相對密度為1.04，離心，上清液過大孔樹脂柱，水洗，棄水洗液，70％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得丹參水提過柱精制物；取三七藥材，粉碎成粗粒，水煎煮3次，分別加水6、5、4倍，煎煮1.5、1、1小時，合并水煎液，濃縮至相對密度為1.2，離心，上清液過大孔樹脂柱，水洗，棄水洗液，70％乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮干燥，得三七水提物；丹參水提過柱精制物細粉8重量份和三七水提物細粉1.56重量份混合均勻，加入1倍量10％乙基纖維素乙醇液和1倍量硬脂酸鎂混合，以壓縮空氣通過噴霧凍結法制成微囊14重量份；取阿拉伯膠粉1.5重量份，加入冰片1.5重量份，加入適量蒸餾水迅速研磨成初乳，并以3％阿拉伯膠液37.5體積份稀釋成乳劑，邊加熱邊攪拌，待溫度升至45℃時緩緩加入3％明膠液37.5體積份，膠液保持43-45℃，繼續攪拌，并加入10％的醋酸調整PH值4.5，蒸餾水稀釋，冰浴下繼續攪拌，加入35％的甲醛溶液，用10％的氫氧化鈉調PH值8，攪拌使固化成型，水洗至無甲醛，分散干燥，又得微囊2重量份；將兩部分微囊合并混合均勻，加入微晶纖維素4重量份，制成顆粒。
全文摘要
本發明公開了一種復方丹參微囊制劑，該制劑是如下方法制成的丹參提取物4－60重量份，三七提取物2－18重量份，冰片1－10重量份，丹參水提醇沉提取物、丹參水提取物、或丹參水提過柱精制物細粉和三七提取物細粉混合均勻，硬脂酸鎂混合，以壓縮空氣通過噴霧凍結法制成微囊；丹參超臨界萃取物或丹參醇提物，冰片，加入蒸餾水迅速研磨成初乳，以阿拉伯膠液，稀釋成乳劑，加入明膠液，并加入醋酸調整pH值，蒸餾水稀釋，加入甲醛溶液，用氫氧化鈉調pH值，攪拌使固化成型，水洗至無甲醛，分散干燥，即得微囊；將兩部分微囊合并混合均勻，加入輔料制成片劑、膠囊、顆粒劑等臨床可接受的緩釋制劑。
文檔編號A61K9/16GK1424096SQ0215907
公開日2003年6月18日 申請日期2002年12月31日 優先權日2002年12月31日
發明者張建軍, 張益民, 王林元 申請人:北京采瑞醫藥有限公司