本發明屬于藥學領域，具體而言，本發明涉及硫醚酸結構的化合物在制備用于治療或預防由血小板聚集引起的心腦血管疾病的藥物中的應用。
背景技術：
隨著我國人口老齡化程度日益加劇，由血栓性問題引起的心腦血管疾病不斷上升，常表現為心肌梗死、中風、缺血性腦梗死、靜脈血栓栓塞等，全球每年死于該類疾病的人數接近世界總死亡人數的四分之一，因此抗血栓類藥物的開發成為全球各大制藥公司競相開發的熱點，代表性的藥品有阿司匹林和氯吡格雷，其中氯吡格雷在2015年在國內市場的銷售金額達92億元，此藥品已經連續幾年排在全國各種藥品口服用藥的第一名位置。但是以阿司匹林和氯吡格雷為代表的藥品不良反應過多，以引起消化道出血和腦出血為主要不良反應，更不幸的是氯吡格雷抗血小板作用并不能使所有患者受益，部分患者對氯吡格雷的心血管的保護作用存在氯吡格雷抵抗，對于阿司匹林也同樣有部分患者會產生阿司匹林抵抗。因此市場上需要更多全新結構的化學藥品來改善現有品種的不足。
氯吡格雷和普拉格雷為一個前體藥，需要在體內經過開環氧化后代謝成活性產物起藥理作用，其有效活性基團為巰基丁烯酸結構，我們從活性的巰基著手分析發現，很多含有裸露巰基的分子量較小的小分子極性化合物，有一定的抗血小板聚集的藥理作用，如乙酰半胱氨酸、硫普羅寧和卡托普利等，但這些小分子化合物并沒有用于抗血小板聚集疾病的治療，推測其原因可能是，其裸露的巰基和蛋白分子結合能力過強，不良反應過大，出血率過高，這些分子不單單是能抗血小板聚集有時還能夠達到溶栓的藥理作用，而這對于長期用藥的患者是極其不利的，會引起出血率的風險大大增加，抗血小板聚集藥物的開發方向是在保證藥效的同時如何最大限度的降低出血率，而這些含有裸露巰基的小分子極性化合物顯然是不適合長期用藥的。我們在此基礎之上，期望尋找含有硫醚結構的小分子極性化合物來嘗試用于抗凝藥物的開發，考慮到硫醚結構的化合物和蛋白的結合能力弱遠遠達不到巰基的活性的，推測可能的結果可能是沒有抗凝的藥理作用，我們檢索了相關文獻沒有查到硫醚結構的小分子極性化合物用于抗血小板聚集的文獻報道。我們也只是隨意做個嘗試，但是試驗結果，遠遠超過我們的預料。發現多個含有硫醚酸結構的小分子極性化合物有很好的抗凝藥理作用。
技術實現要素：
司坦類化合物被廣泛應用于呼吸疾病的治療，特別是多痰的治療，其分子結構中大多含有硫醚結構，并極少含有裸露的巰基，我們檢索有關司坦類化合物和血小板的相關文獻，發現只有一個厄多司坦（erdosteine）的化合物被報道和血小板相互作用的兩篇文獻，這兩篇文獻由同一作者arica發表在同一期刊human&experimentaltoxicology上的有關厄多司坦對血液系統功能的影響，但是他們的試驗結果竟然是厄多司坦有提升血小板數量并促進止血的藥理作用，這引起了我們的興趣，他們的實驗方法是將體重在180–200g的大鼠28只隨機分成4組，空白組給于生理鹽水，另外三組按高中低三個劑量分別給予厄多司坦3mg/kg/day、10mg/kg/day、30mg/kg/day，連續給藥三天后，取血，測定血小板數量，結果是中劑量組血小板數量比空白組稍高，低劑量和高劑量組的血小板數量遠高于中劑量組（p<0.05），并且低劑量組和高劑量組的血小板數量基本相同。也就是說厄多司坦到底是有促進止血作用還是有抗凝血的作用是模糊不清的。
我們從厄多司坦著手，用于化痰時其在體內的活性代謝物為水解開環后的巰基丁酸結構，和氯吡格雷在體內的活性代謝物巰基丁烯酸結構有點接近，我們在重復arica的實驗中，并沒有能夠重復出他們的實驗過程和實驗結果，相反的是在我們的實驗過程中得出厄多司坦有一定的抗血小板聚集的實驗結論。于是我們推測厄多司坦抗血小板聚集的功能是由厄多司坦在體內的活性代謝物為水解開環后的巰基丁酸結構在起作用，為了深入驗證厄多司坦在抗血小板聚集中的藥理作用，我們直接用大鼠血漿進行體外測試，發現沒有經過水解開環的厄多司坦也有較好的降低血小板聚集的藥理作用，由此推測其能起降低血小板聚集的藥理作用的活性基團應該是硫醚乙酸結構，于是我們將二乙酸硫醚（硫代二乙酸）應用于抗血小板聚集試驗，結果其抗血小板的藥效作用竟然是同等劑量的阿司匹林的三倍的作用效果！這是非常神奇的。我們再把同時具有硫醚乙酸結構和硫醚丙酸結構的羧甲司坦應用于抗血小板聚集試驗，結果其抗血小板的藥效作用等同于阿司匹林，只能推測起降低血小板聚集的藥理作用的活性基團應該是硫醚乙酸或者硫醚丙酸結構，于是我們將能夠得到的含有硫醚乙酸或者硫醚丙酸結構的化合物如羧甲司坦、福多司坦、美司坦、厄多司坦、莫吉司坦、來托司坦、普瑞司坦、奈索司坦、米地司坦、伊沙司坦、牛磺司坦、替美司坦、沙米司坦、奧莫司坦、達西司坦、卡他司坦、達諾司坦、愈創司坦、本司坦和硫代二乙酸等，和同等劑量的阿司匹林做了在抗血小板聚集方面的系統藥效學篩選，實驗結果是這幾個化合物和同濃度的阿司匹林對比有較好的抗血小板聚集的藥理作用，特別是硫代二乙酸具有更好的抗血小板聚集的藥理作用。就是說具有硫醚脂肪酸結構的小分子極化合物在治療由血小板聚集引起的疾病方面有很好的治療效果。
具體實施方式
藥效學試驗1:
a、血小板的制備：大鼠經10%水合氯醛4ml/kg麻醉，腹主動脈取血，3.2%枸櫞酸鈉抗凝（血液與抗凝劑體積比為9:1），1200rpm離心10min，分離富血小板血漿（prp）；3500rpm離心10min，分離貧血小板血漿(ppp)。
b、聚集率的測定：用ppp作為基底，prp進行測定。在塑料測試杯中加入170μlppp和30μl水放入測試通道，按ppp鍵進行基底測量；在另一測試杯中加入170μlprp和20μl待測藥物（終濃度為100μg/ml），加一粒磁珠，將測試杯放入37℃預溫通道中溫育3min，結束后將測試杯移入測試通道，按開始鍵進行測定，加入誘導劑aa10μl(終濃度為1mm)，按born比濁法記錄5min內血小板最大聚集率，并計算其抑制率。
c、數據處理：
聚集抑制率=(對照組聚集率-試驗組聚集率)/對照組聚集率×100%。
d、實驗結果如下：
硫醚酸結構的化合物對血小板聚集的抑制作用一
藥效學試驗2：
將體重在210-230克的sd大鼠42只，隨機分成7組，即陰性對照組(0.9%生理鹽水，5ml/kg)、厄多司坦組(50mg/kg)、莫吉司坦組(50mg/kg)、來托司坦組(50mg/kg)、奈索司坦組(鈉鹽，50mg/kg)、奧莫司坦組(50mg/kg)、陽性對照組(氯吡格雷，50mg/kg)。均采用灌胃給藥，給藥體積均為5ml/kg。一天1次，連續三天給藥。最后一次給藥2小時后經10%水合氯醛4ml/kg麻醉，腹主動脈取血，3.2%枸櫞酸鈉抗凝（血液與抗凝劑體積比為9:1），1200rpm離心10min，分離富血小板血漿（prp）；3500rpm離心15min，分離貧血小板血漿(ppp)。用血小板計數儀測定prp中的血小板數后，通過ppp調整prp的血小板數至250×109個/l左右。調節血小板聚集儀,在塑料測試杯中加入200μl調節好的樣品，加一粒磁珠，將測試杯放入37℃預溫通道中溫育3min，結束后將測試杯移入測試通道，加入誘導劑adp3μl(終濃度為45μm)，進行測定，記錄5min內血小板最大聚集率，通過和陰性對照組的結果比較，計算其抑制率，計算出每組的血小板聚集抑制率，結果如下：
實施例1
羧甲司坦750mg
乳糖1000mg
微晶纖維素240mg
硬脂酸鎂10mg
將上述物料混合后、過60目篩、通過壓片機壓片，制成每片片重為200mg的片劑。根據需要可以對此片劑進行包衣。
實施例2
羧甲司坦500mg
乳糖1200mg
微晶纖維素290mg
硬脂酸鎂10mg
將上述物料混合后、過60目篩，裝入空心的硬膠囊中，制成每粒粒重為200mg的膠囊劑。
實施例3
將50mg的硫代二乙酸、120mg乳糖、29mg微晶纖維素、1mg硬脂酸鎂，混合過篩后壓片制成200mg的片劑。
實施例4
將50mg的福多司坦、100mg乳糖、49mg微晶纖維素、1mg硬脂酸鎂，混合過篩后壓片制成200mg的片劑。
實施例5
將50mg的本司坦、80mg乳糖、69mg微晶纖維素、1mg硬脂酸鎂，混合過篩后壓片制成200mg的片劑。
實施例6
將50mg的厄多司坦、80mg乳糖、69mg微晶纖維素、1mg硬脂酸鎂，混合過篩后壓片制成200mg的片劑。
實施例7
將50mg的莫吉司坦、80mg乳糖、69mg微晶纖維素、1mg硬脂酸鎂，混合過篩后壓片制成200mg的片劑。
實施例8
將50mg的來托司坦、80mg乳糖、69mg微晶纖維素、1mg硬脂酸鎂，混合過篩后壓片制成200mg的片劑。
實施例9
將50mg的普瑞司坦、80mg乳糖、69mg微晶纖維素、1mg硬脂酸鎂，混合過篩后壓片制成200mg的片劑。
實施例10
將50mg的奈索司坦鈉、80mg乳糖、69mg微晶纖維素、1mg硬脂酸鎂，混合過篩后裝入到膠囊中，制成200mg的膠囊劑。
實施例11
將20mg的米地司坦、105mg乳糖、74mg微晶纖維素、1mg硬脂酸鎂，混合過篩后裝入到膠囊中，制成粒重200mg的膠囊劑
實施例12
將50mg的伊沙司坦、80mg乳糖、69mg微晶纖維素、1mg硬脂酸鎂，混合過篩后裝入到膠囊中，制成200mg的膠囊劑。
實施例13
將50mg的牛磺司坦、90mg乳糖、59mg微晶纖維素、1mg硬脂酸鎂，混合過篩后裝入到膠囊中，制成200mg的膠囊劑。
實施例14
將25mg的替美司坦、100mg乳糖、74mg微晶纖維素、1mg硬脂酸鎂，混合過篩后裝入到膠囊中，制成200mg的膠囊劑。
實施例15
將25mg的沙米司坦、105mg乳糖、69mg微晶纖維素、1mg硬脂酸鎂，混合過篩后壓片制成200mg的片劑。
實施例16
將25mg的奧莫司坦、105mg乳糖、69mg微晶纖維素、1mg硬脂酸鎂，混合過篩后壓片制成200mg的片劑。
實施例17
將25mg的達西司坦、105mg乳糖、69mg微晶纖維素、1mg硬脂酸鎂，混合過篩后壓片制成200mg的片劑。
實施例18
將25mg的卡他司坦、105mg乳糖、69mg微晶纖維素、1mg硬脂酸鎂，混合過篩后壓片制成200mg的片劑。
實施例19
將50mg的達諾司坦、80mg乳糖、69mg微晶纖維素、1mg硬脂酸鎂，混合過篩后壓片制成200mg的片劑。
實施例20
將25mg的愈創司坦、105mg乳糖、69mg微晶纖維素、1mg硬脂酸鎂，混合過篩后壓片制成200mg的片劑。