專利名稱：石杉堿甲及其衍生物或其鹽的經鼻腦靶向制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及石杉堿甲及其衍生物或其鹽的經鼻腦靶向制劑。
背景技術：
石杉堿甲(Huperzine A)，化學名為(5R，9R，11E)-5-氨基-11-亞乙基-5，6，9，10-四氫-7-甲基-5，9-亞甲環芳辛并-2(1H)-吡啶酮，是從中草藥千層塔[Huperzia serrata(Thunb)Thev]中提取得到的酚性部分中獲得的生物堿，是一種高效、低毒和可逆性的乙酰膽堿脂酶抑制劑(AChEI)。研究表明石杉堿甲對老年癡呆癥有效。研究還發現，石杉堿甲的一些衍生物具有類似的療效。本發明涉及如下石杉堿甲及其衍生物 X Y ZIH H NH2II H H III H CH3NH2IV CH3H NH2VCH3CH3NH2
其中，結構式(I)即為石杉堿甲，經過檢索發現石杉堿甲的制劑有片劑、膠囊、透皮制劑(包括透皮控釋貼片)、注射劑和注射用緩釋微球。由于石杉堿甲是非腦選擇性乙酰膽堿脂酶抑制劑，現有制劑無論是口服制劑、注射劑還是透皮制劑，均有較大全身毒性。毒副作用主要表現為頭昏、惡心、多汗、便秘、口干、靜坐不能、焦慮、嘔吐、肌肉震戰、心率變化、瞳孔變化等。當劑量超過有效劑量時，毒副作用隨劑量增大而增加。因此，迫切需要開發一種新型腦靶向制劑，旨在提高乙酰膽堿脂酶抑制劑類藥物石杉堿甲的腦選擇性即腦內生物利用度，降低給藥劑量，減少全身毒副作用，并且能方便使用，提高病人用藥的依從性。
中國專利CN 1383824A公開了一種石杉堿甲鼻腔給藥制劑，它以石杉堿為藥物，采用月桂氮卓酮等滲透促進劑增加藥物透鼻粘膜吸收，羊鼻腔粘膜離體滲透試驗證明每次給藥可有80～500微克石杉堿進入體內，它與口服制劑、注射劑還是透皮制劑一樣，經黏膜吸收入血后發揮療效，因此也會有較大的全身毒性。
發明內容
本發明需要解決的技術問題是公開一種石杉堿甲及其衍生物或其鹽的經鼻腦靶向制劑及其制備方法，以克服現有技術存在的上述缺陷。
本發明的技術構思是這樣的早在二十世紀初，研究者就發現鼻腔的嗅覺區是病毒進入腦內的一個主要位置，如脊髓灰質炎病毒和皰疹性口腔炎病毒。后來發現病毒可沿著嗅神經進入腦內，在嗅球內繁殖。除了病毒，研究者還發現下列物質也可通過嗅覺區進入中樞神經系統鐵氰化鉀、枸櫞酸鐵銨、白蛋白、膠體金，等等。文獻報道雌二醇、多巴胺、孕酮、神經生長因子能通過鼻腔給藥直接進入腦脊液。這些發現使研究者意識到鼻腔是一個很有前途的腦靶向給藥途徑。
本發明人也對新型抗錐蟲藥鹽酸錐雙凈(CN1096514A)經鼻向腦內遞藥進行了研究。鹽酸錐雙凈脂溶性差，不能透血腦屏障。本發明人通過大量的文獻調研和動物試驗，建立了驗證鹽酸錐雙凈經鼻向腦內遞藥的試驗方法。根據大鼠的腦立體定位圖譜，定位側腦室最佳的插管位置，用推挽灌流配合小腦延髓池穿刺術獲得了藥物在腦脊液中的動態變化數據。優選處方鼻腔給藥與靜注組同劑量作比較，優選處方大鼠鼻腔給藥后腦脊液鹽酸錐雙凈的AUC是靜注的20.16倍(P＜0.01)，腦脊液的Cmax為211.74ng/ml，是靜注的28.0倍(P＜0.01)。這表明鹽酸錐雙凈通過鼻腔給藥后，有明顯的腦靶向性。這也進一步證明鼻腔有直接輸送藥物進入大腦的途徑。
根據上述構思，發明人提供了一種如通式(1)的石杉堿甲及其衍生物或其鹽的經鼻腦靶向制劑，以滴鼻劑、鼻噴劑和鼻吸入劑等鼻腔給藥劑型使用，可用于預防和治療老年性癡呆癥和中老年記憶障礙或提高青少年記憶和學習能力。這種新制劑能通過鼻腔的嗅覺通道將藥物直接輸入腦內，提高乙酰膽堿脂酶抑制劑類藥物的腦選擇性，降低全身毒副作用。
其中，所說的鹽是結構式(I)、結構式(II)、結構式(III)、結構式(IV)和結構式(IV)的化合物與鹽酸、醋酸、磷酸、硫酸、乳酸、檸檬酸或馬來酸結合而成的鹽。
本發明的石杉堿甲及其衍生物或其鹽的經鼻腦靶向制劑是一種含有醇性共溶劑的水溶液，其組分和重量百分比含量包括石杉堿甲 0.001～10％醇性共溶劑1～30％水余量。
所說的醇性共溶劑包括乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇或苯甲醇中的一種或一種以上；
本發明的石杉堿甲及其衍生物或其鹽的經鼻腦靶向制劑是一種環糊精包合物，其組分和重量百分比含量包括石杉堿甲0.001～10％環糊精 1～40％水 余量。
環糊精與藥物的比例是1∶1～1∶100，摩爾比，所說的環糊精包括α-環糊精，β-環糊精或γ-環糊精或其衍生物中的一種或其混合物；本發明的石杉堿甲及其衍生物或其鹽的經鼻腦靶向制劑是一種微乳，其組分和重量百分比含量包括石杉堿甲0.001～10％，助表面活性劑1～10％，表面活性劑 1～10％，油 1～10％，水 余量。
其中助表面活性劑包括乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇或苯甲醇中的一種或一種以上；所說的表面活性劑包括磷脂、吐溫類、賣澤類(Myrjs)、芐澤類(Brijs)、聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物或聚醚類的一種或一種以上；所說的油包括脂肪酸聚乙二醇甘油酯系列(LABRAFIL)、肉豆蔻酸異丙酯、油酸乙酯、甘油單亞油酸酯(Maisine 35-1)、異硬脂酸異硬脂酸酯(Isostearyl isostearate)、辛酸/葵酸甘油三酯(Captex 355)、中鏈甘油三酸酯Miglyol 812(capric caprylic triglycerides)、十二酸乙酯、大豆油的一種或一種以上；微乳粒徑在2～20nm之間。
本發明的石杉堿甲及其衍生物或其鹽的經鼻腦靶向制劑是一種表面活性劑囊泡溶液，其組分和重量百分比含量包括石杉堿甲0.001～10％表面活性劑 1～10％水 余量。
所說的表面活性劑包括磷脂、吐溫類(Tweens)、賣澤類(Myrjs)、芐澤類(Brijs)、聚氧乙烯蓖麻油縮合物和聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物(Cremophors)和聚醚類(Pluronics)中的一種或一種以上；囊泡粒徑在2～10nm之間。
本發明的石杉堿甲及其衍生物或其鹽的經鼻腦靶向制劑是一種納米微粒，包括納米粒重量2～50％的石杉堿甲和納米粒重量50～98％的分子量范圍為5000～1000000之間的可生物降解的藥用高分子輔料；所說的藥用高分子輔料選自于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚羥基丁酸酯、聚乳酸-聚羥乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚鄰酯、聚內酯、聚酐、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羥基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇其中的一種或兩種或兩種以上混合。納米粒粒徑在20～200nm之間。
本發明的石杉堿甲及其衍生物或其鹽的經鼻腦靶向制劑可通過鼻腔直接給藥，以滴鼻劑、鼻噴劑和鼻吸入劑等鼻腔給藥劑型使用，可用于預防和治療老年性癡呆癥和中老年記憶障礙或提高青少年記憶和學習能力。這種新制劑能通過鼻腔的嗅覺通道將藥物直接輸入腦內，提高乙酰膽堿脂酶抑制劑類藥物的腦選擇性，降低全身毒副作用。
具體實施例方式
實施例1石杉堿甲0.1g
藥用無水乙醇 20g蒸餾水 加至100g制法將石杉堿甲加藥用無水乙醇溶解，加蒸餾水至足量即可。可直接制成滴鼻劑、鼻噴劑等鼻腔給藥劑型使用。
實施例2石杉堿甲 0.1g羥丙基-β-環糊精 10g蒸餾水 加至100g制法將10g羥丙基-β-環糊精加40g蒸餾水溶解后，再加入石杉堿甲，50℃水浴加熱攪拌，使藥物完全溶解后，加蒸餾水至足量即可。可直接制成滴鼻劑、鼻噴劑等鼻腔給藥劑型使用。或冷凍干燥，再將制好的無菌粉末加入適量0.9％氯化鈉溶液，混懸后滴鼻或噴鼻使用；或將無菌粉末加入適量具良好流動性的載體，如乳糖、甘露醇、淀粉或β-環糊精的一種或一種以上，混勻后灌裝，通過鼻用粉末吸入裝置吸入使用。
實施例3石杉堿甲 0.1g聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物(Cremophor RH40) 8.1g藥用無水乙醇 3g亞油酸聚乙二醇甘油酯 1.25g蒸餾水加至100g制法先將石杉堿甲加藥用無水乙醇溶解，再加入聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物(Cremophor RH40)和亞油酸聚乙二醇甘油酯使溶解，緩緩加入蒸餾水至足量即得。微乳粒徑在2～18nm之間。可直接制成滴鼻劑、鼻噴劑等鼻腔給藥劑型使用。
實施例4
石杉堿甲 0.1g聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物(Cremophor RH40) 10g蒸餾水 加至100g制法將聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物(Cremophor RH40)加40g蒸餾水溶解后，再加入石杉堿甲，50℃水浴加熱攪拌，使藥物完全溶解后，加蒸餾水至足量即可。囊泡粒徑在2～10nm之間。可直接制成滴鼻劑、鼻噴劑等鼻腔給藥劑型使用。
實施例5石杉堿甲 0.1g聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(MW10萬)0.5g四氫呋喃 50g蒸餾水 200g制法將主藥石杉堿甲與聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物共溶于四氫呋喃中，將上述有機相以1∶4的體積比緩緩滴入攪拌下的水相中，透析去除四氫呋喃，即得。可直接制成滴鼻劑、鼻噴劑等鼻腔給藥劑型使用。或加入1％羥丙基-β-環糊精作支架劑，冷凍干燥，再將制好的無菌納米粒粉末加入適量0.9％氯化鈉溶液，混懸后滴鼻或噴鼻使用；或將無菌納米粒粉末加入適量具良好流動性的載體，如乳糖、甘露醇、淀粉或β-環糊精的一種或一種以上，混勻后灌裝，通過鼻用粉末吸入裝置吸入使用。
本發明通過以上描述和實施例進行了說明，以上描述為非限制性的，并不限制本發明的權利要求范圍。
權利要求
1.一種如通式(1)的石杉堿甲及其衍生物或其鹽的經鼻腦靶向制劑，其特征在于，為一種通過鼻腔的嗅覺通道將藥物直接輸入腦內，提高乙酰膽堿脂酶抑制劑類藥物的腦選擇性即腦內生物利用度，降低給藥劑量，從而降低全身毒副作用的經鼻腦靶向制劑； XY ZI HH NH2II HH IIIHCH3NH2IV CH3H NH2V CH3CH3NH2
2.根據權利要求1所述的石杉堿甲及其衍生物或其鹽的經鼻腦靶向制劑，其特征在于，石杉堿甲及其衍生物是結構式(I)、結構式(II)、結構式(III)、結構式(IV)或結構式(IV)的化合物。
3.根據權利要求1所述的石杉堿甲及其衍生物或其鹽的經鼻腦靶向制劑，其特征在于，石杉堿甲及其衍生物或其鹽是結構式(I)、結構式(II)、結構式(III)、結構式(IV)和結構式(IV)的化合物與鹽酸、醋酸、磷酸、硫酸、乳酸、檸檬酸或馬來酸結合而成的鹽。
4.根據權利要求1其中所述的石杉堿甲及其衍生物或其鹽的經鼻腦靶向制劑，其特征在于，是滴鼻劑、鼻噴劑或鼻吸入劑。
5.根據權利要求1～4任一項所述的石杉堿甲及其衍生物或其鹽的經鼻腦靶向制劑，其特征在于，是一種含有醇性共溶劑的水溶液，組分和重量百分比含量包括石杉堿甲 0.001～10％醇性共溶劑1～30％水余量。
6.根據權利要求5所述的石杉堿甲及其衍生物或其鹽的經鼻腦靶向制劑，其特征在于，醇性共溶劑包括乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇或苯甲醇中的一種或一種以上。
7.根據權利要求1～4任一項所述的石杉堿甲及其衍生物或其鹽的經鼻腦靶向制劑，其特征在于，是一種環糊精包合物，組分和重量百分比含量包括石杉堿甲 0.001～10％環糊精1～40％水余量。
8.根據權利要求7所述的石杉堿甲及其衍生物或其鹽的經鼻腦靶向制劑，其特征在于，環糊精與藥物的比例是1∶1～1∶100，摩爾比，所說的環糊精包括α-環糊精，β-環糊精或γ-環糊精或其衍生物中的一種或其混合物。
9.根據權利要求1～4任一項所述的石杉堿甲及其衍生物或其鹽的經鼻腦靶向制劑，其特征在于，是一種微乳，組分和重量百分比含量包括石杉堿甲 0.001～10％，助表面活性劑 1～10％，表面活性劑 1～10％，油 1～10％，水 余量。
10.根據權利要求9所述的石杉堿甲及其衍生物或其鹽的經鼻腦靶向制劑，其特征在于，助表面活性劑包括乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇或苯甲醇中的一種或一種以上；表面活性劑包括磷脂、吐溫類、賣澤類(Myrjs)、芐澤類(Brijs)、聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物(Cremophors)或聚醚類(Pluronics)的一種或一種以上；所說的油包括脂肪酸聚乙二醇甘油酯系列(LABRAFIL)、肉豆蔻酸異丙酯、油酸乙酯、甘油單亞油酸酯(Maisine 35-1)、異硬脂酸異硬脂酸酯(Isostearyl isostearate)、辛酸/葵酸甘油三酯(Captex 355)、中鏈甘油三酸酯Miglyol 812(capric caprylic triglycerides)、十二酸乙酯、大豆油的一種或一種以上。
11.根據權利要求1～4任一項所述的石杉堿甲及其衍生物或其鹽的經鼻腦靶向制劑，是一種表面活性劑囊泡溶液，其特征在于，組分和重量百分比含量包括石杉堿甲 0.001～10％表面活性劑 1～10％水 余量。
12.根據權利要求11所述的石杉堿甲及其衍生物或其鹽的經鼻腦靶向制劑，其特征在于，所說的表面活性劑包括磷脂、吐溫類(Tweens)、賣澤類(Myrjs)、芐澤類(Brijs)、聚氧乙烯蓖麻油縮合物和聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物(Cremophors)和聚醚類(Pluronics)中的一種或一種以上。
13.根據權利要求1～4任一項所述的石杉堿甲及其衍生物或其鹽的經鼻腦靶向制劑，其特征在于，是一種納米微粒，包括納米粒重量2～50％的石杉堿甲和納米粒重量50～98％的分子量范圍為5000～1000000之間的可生物降解的藥用高分子輔料。
14.根據權利要求13所述的石杉堿甲及其衍生物或其鹽的經鼻腦靶向制劑，其特征在于，所說的藥用高分子輔料選自于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚羥基丁酸酯、聚乳酸-聚羥乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚鄰酯、聚內酯、聚酐、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羥基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇中的一種或兩種或兩種以上混合。
15.根據權利要求13所述的石杉堿甲及其衍生物或其鹽的經鼻腦靶向制劑，其特征在于，納米粒粒徑在20～200nm之間。
全文摘要
本發明公開了一種石杉堿甲及其衍生物或其鹽的經鼻腦靶向制劑。本發明所述制劑能通過鼻腔的嗅覺通道將藥物直接輸入腦內，可用于預防和治療老年性癡呆癥和中老年記憶障礙或提高青少年記憶和學習能力。本發明所述制劑通過提高藥物在腦內的生物利用度，可降低給藥量從而減少藥物的毒副作用。本發明所述制劑使用方便，能提高病人服藥的依從性。
文檔編號A61K31/438GK1621039SQ20031010885
公開日2005年6月1日 申請日期2003年11月25日 優先權日2003年11月25日
發明者陶濤, 顧玉蘭, 岳鵬, 趙雁, 陳慶華 申請人:上海醫藥工業研究院