專利名稱：增加人體生長激素釋放的制劑及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種增加人體生長激素釋放制劑的制備方法及其應用，更具體地說，是一種通過口服方式施用游離氨基酸組合刺激人體生長激素釋放而提高人體生長激素水平的制劑的制備方法及其應用。
發明
背景技術：
至今為止，提高人體生長激素水平采用的方法是注射人工重組或提取的人生長激素制劑，其價格昂貴，使用周期長，制劑質量不穩定，不能廣泛普遍使用。
近期的研究發現，通過某些特定物質刺激人體腦垂體增加釋放自身體內的生長激素是完全可能實現的，而且通過這種方式增加釋放人體生長激素，同樣能有效地提高人體生長激素的水平，Dr Ronald Klatz所著的暢銷書“Grow Young with hGH”介紹了這方面的研究進展。
正像其他生命有機體一樣，人體擁有自己的身體周期，每天、每月、每年周而復始，遵循同樣規律，隨著人體年齡增加，機體分泌的生長激素逐步減少，人體所分泌的生長激素數量在40歲時僅為20歲時的一半，60歲時大概僅為20歲時的1/3，在某些60歲以上的老人，其體內生長激素的分泌量僅為20歲時的1/4。
伴隨著年齡增大機體表現為肌肉成分減少，脂肪增加，身體活動能力降低，能量水平降低，痊愈康復能力減弱，心血管系統疾病及多種疾病發生的機會增加。臨床統計說明，在生長激素水平低下的中老年人群中，心血管疾病導致的死亡率明顯增加。
生長激素釋放的機制已被闡明，生長激素分泌在生長激素釋放激素(GHRH)控制之下，隨著年齡增大，生長激素釋放激素分泌不平衡，這是導致生長激素分泌減少的一個關鍵因素。
人體生長激素與體內的各種生理、生化功能例如脂肪分解，旦白質合成代謝和骨生成等息息相關，因此，一旦隨著年令增大，體內生長激素水平降低，脂肪分解活性、類胰島素生長因子(IGF-1)分泌活性、旦白質合成刺激活性均明顯降低，在這些活動中脂肪分解活性降低是導致皮下脂肪或內臟脂肪積累的因素之一，并導致明顯的肥胖，因此，對于生長激素水平低下或缺陷的中老年人群，高血脂、冠心病、糖尿病發病率明顯增高。
另外，類胰島素生長因子(IGF-1)與人體內各種生理活動有關，所以，因類胰島素生長因子(IGF-1)分泌降低導致的血清IGF-1濃度降低可引發各種紊亂，尤其會併發X-代謝綜合癥，糖耐量不良，II型糖尿病。
旦白質合成刺激活性的降低可引起肌肉的強度和活動能力降低，從而導致活動困難。
多項動物實驗和臨床試驗表明，對于人體內生長激素水平低下的中老年人群通過補充人生長激素可以有效增強肌肉代謝，減少脂肪堆積，減輕體重，明顯提高性功能。
Franco Salomon et al[The New England Journal of Medicine vol.321(26)p.1797-1803 1989]進行了六個月設置對照組、雙盲臨床試驗，采用重組人類生長激素治療24個體內生長激素缺乏的患者，結果證實受試者體內的類胰島素生長因子(IGF-1)分泌增加，體重減輕，脂肪減少，機體代謝率增高，血漿膽固醇降低。J.O.L.Jorgensen et al(Lancet--Jun.3.sup.rd，1989 p.1221-1225).對22個生長激素缺乏的病人進行四個月注射生長激素臨床試驗，證明受試者的肌肉厚度增加，脂肪減少，腎臟血流增加，腎小球濾過率增加。Rudman D.et al[The New England Journal of Medicine 322(1990)1-6]顯示12名健康的年齡在61-81歲之間的健康男性，在經過6個月人體生長激素注射后，肌肉增加，脂肪組織減少，其效應相當于年齡減少10-20歲，Dr.Rudman指出，由于我們年齡增長引起的身體組份改變，可以通過增加生長激素水平的方法逆轉。上述證據表明，通過刺激人體生長激素釋放能夠增加人體肌肉，減少脂肪，減少體內膽固醇，而特殊組合的氨基酸能刺激人體腦垂體釋放更多的生長激素，使人體內生長激素含量提高。
人體生長激素能選擇性減少腹部、臀部、腰部、大腿部脂肪，增加肌肉，臨床試驗表明，經過六個月生長激素治療，平均增加肌肉8％，減少脂肪14.4％。
人體生長激素一旦從腦垂體釋放，會刺激肝臟產生類胰島素生長因子(IGF-1)，而類胰島素生長因子(IGF-1)進入血液循環后，會粘附在細胞膜，發生類似胰島素樣作用，降低血糖，增加葡萄糖在體內代謝過程。
在成長期，生長激素的主要作用是刺激人體生長，損傷修復和重建，在成長期后，其主要功能變成細胞修復和重建，幫助重建皮膚、骨、心臟、肺、肝和腎形成更年輕的細胞層，提高人體生長激素的水平，明顯有利于人體免疫功能的恢復，并減少心血管併發癥的發生，改善骨質疏松狀態，增強骨的密度。L.Cass Terry，M.D.，Ph.D. & Edmund Chein，M.D.Medical College of Wisconsin & Palm Springs Life Extension Institute Dr.CassTerry和Dr.E.Chein報導了通過注射生長激素來提高人體內生長激素水平后的效應，證據顯示，高頻率、低劑量注射人生長激素(hGH)，明顯提高人體類胰島素生長因子(IGF-1)的水平，通過分析202個病人(年令39～74歲)提高體內生長激素水平后的臨床效果，其中75％的患者主訴他們性功能得到明顯的提高和改善，性生活次數明顯增加，62％患者陰莖勃起時間明顯延長，84％的患者機體能量得到明顯改善，88％患者肌肉強度明顯增強，77％的病人明顯提高了康復能力。
證據顯示，生長激素不僅能明顯改善中老年人的性功能和性感覺，還能改善情緒，回復年輕的敏銳感受，改善睡眠，而且其細胞修復、創傷愈合功能也能得到明顯改善。
根據上面描述的事實，對于中老年人群，尤其是由于年齡增大而引起體內生長激素分泌減少的人群來說，通過各種方式提高體內生長激素的水平，可以幫助改善身體的組成成份，將體內的旦白質含量，體內脂肪含量和骨密度調整到接近于正常水平，可以幫助降低體內脂肪含量，增加肌肉強度，增加骨密度，減少體內脂肪堆積，減少心血管病、糖尿病等老年代謝性疾病的發生，提高性功能，改善性感覺，改善睡眠，提高免疫功能，提高對創傷的愈合能力。
盡管提高中老年人群體內生長激素水平具有上述功效，但迄今為止，補充人體生長激素的方法，還是通過注射基因重組的生長激素制劑，這種方法不僅價格昂貴，一般患者難以承受，而且對生長激素制劑的制備、保藏要求極嚴格，不易推廣。
經研究證實，通過天然物質刺激人體釋放自身貯存在腦垂體內的生長激素是另一提高中老年人體內生長激素的有效方法，美國著名專家Dr.Ronald Klatz在他的新著“GrowYoung with hGII”中介紹了這一領域的研究進展。
外國科學家Drs.Isidori，A.，Lo Monaco and Cappa(Isidori，A.，et al.CurrentMedical Research and Opinion 7#7(1981)475-481)證實，特殊結合的氨基酸經口腔在腸道吸引后，會誘導人體生長激素分泌增多，靜脈內注射特殊組合的氨基酸能強烈刺激腦垂體釋放生長激素。
臨床試驗表明，口服精氨酸和賴氨酸增加人體內貯存的生長激素釋放，既使低劑量精氨酸(200mg)也能提高人體生長激素釋放。臨床試驗還表明，口服游離氨基酸后，體內胰島素含量明顯增高，一項動物實驗表明，在口服游離氨基酸后，血漿胰島素水平從2毫莫爾/L，升高至6毫莫爾/L，增加程度達3倍，因為氨基酸能更有效地刺激胰島β細胞釋放胰島素。
盡管上述著作、文章、研究報告提出了有用的觀點以及某些實驗數據和研究結果，但尚未見公開報導有關刺激人體釋放生長激素的具體實施方案、相關制劑的制備方法、應用領域、應用方法以及與其他營養制劑聯合應用以發揮協同作用。
本發明所要解決的技術問題是，設計一種安全、有效刺激人體生長激素釋放的營養物組合，并采用合理、新穎的方式生產制備，應用于人體抗衰老及相關健康領域，并通過與其他類型營養組合物聯合使用，以便在健康相關領域，發揮更強大的作用。
發明內容
本發明解決其技術問題所提供的技術方案，其特征是，通過特殊選擇多種游離氨基酸組合以多種形式施用人體，以刺激人體自身分泌生長激素增多。
在本發明的組合物中刺激人體生長激素釋放和增加胰島素釋放的多種氨基酸組合物包括下列游離氨基酸(也可以用左旋形式的氨基酸替代)賴氨酸、鳥氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、精氨酸。
本發明組合物每天給予患者的最佳劑量1200mg 左旋賴氨酸1200mg 左旋精氨酸800mg 左旋鳥氨酸500mg 甘氨酸250mg 左旋谷氨酰胺400mg 亮氨酸400mg 異亮氨酸400mg 纈氨酸本發明組合物每天應用的劑量可以在下列范圍賴氨酸 500mg～1500mg精氨酸 500mg～1500mg鳥氨酸 500mg～1500mg谷氨酰胺 200mg～1000mg甘氨酸 400mg～1000mg亮氨酸 400mg～1000mg異亮氨酸 400mg～1000mg纈氨酸 400mg～1000mg上述組合物中的氨基酸成份可以通過刺激患者的腦垂體釋放生長激素，而達到通常需在注射價格昂貴的重組生長激素時才能達到的效果，這種促進自身分泌生長激素的方法保持了自身生長激素反饋性釋放的循環，不僅能達到自然釋放生長激素的目的，而且方式安全，更符合人體生理狀態，更少付作用，而且這種促進自然分泌生長激素的模式比目前其他各種可能的治療模式更加能模仿促使生長激素發揮體內效應。
眾所周知，某些氨基酸可以能被機體自身合成，但某些必需氨基酸人體自身不能合成制造它們，必須從食物中攝取，精氨酸正是這樣一種必需氨基酸，精氨酸不但能增加肌肉力量，還能促進脂肪燃燒，并通過增加胸腺重量和活性來提高人體免疫功能。
精氨酸與賴氨酸協同作用，已經被證明能促進人體生長激素釋放。賴氨酸不僅能提高精氨酸的有效作用，同時也能幫助提高自身免疫功能，促進機體康復。
鳥氨酸可以被機體合成，同樣也被證明幫助刺激生長激素釋放。
谷氨酰胺也同樣可以被機體合成，但在機體處于壓力狀態下，其合成的數量不能満足機體的需求，如果不能達到足夠的數量，機體消化道不能良好工作，營養成份不能很好地被吸收。
本發明組合物中的其他氨基酸還包括，異亮氨酸、亮氨酸、甘氨酸和纈氨酸，這些氨基酸均與上述氨基酸有良好的協同作用，與上述氨基酸聯合使用能發揮更好的作用，起更好的效果。
上述氨基酸的組合物中賴氨酸、谷氨酰胺、鳥氨酸和精氨酸能通過提高體內生長激素的含量而減少胰島素抵抗，動物實驗和臨床試驗證明，當體內的生長激素水平提高時，胰島素抵抗明顯降低。本發明組合物中谷氨酰胺能有效降低血糖，并通過增加胰島素生物利用度而減少胰島素抵抗，而鳥氨酸聯合谷氨酰胺能通過降低血液中膽固醇而恢復血脂代謝平衡。上述多種聯合的氨基酸通過口服途徑供應人體，能有效刺激胰島β細胞大量釋放胰島素，加強血糖控制。
本發明可以采用上述氨基酸形成多種有效刺激人體釋放生長激素的游離氨基酸或左旋氨基酸的組合，這些組合包括但不局限于下列組合組合1賴氨酸500～1500mg，精氨酸500～1500mg，鳥氨酸500～1500mg，谷氨酰胺200～1000mg，甘氨酸400～1000mg，亮氨酸400～1000mg，異亮氨酸400～1000mg.
組合2精氨酸500～1500mg組合3左旋賴氨酸1500mg，左旋鳥氨酸1200mg，甘氨酸500mg，左旋谷氨酰胺250mg，亮氨酸400mg，異亮氨酸400mg，纈氨酸400mg組合4左旋精氨酸1200mg組合5賴氨酸1000mg，精氨酸1000mg本發明上述多種組合，包括各種單獨成份制劑給患者聯合使用，或者作為組合物制備單一制劑供患者使用。
制劑制備方法本發明中所使用的各類游離氨基酸可以方便地直接從各醫藥商店、生物制藥公司、制藥廠、醫藥批發商處購買，也可以自行用牛奶中酪旦白或大豆中大豆旦白通過旦白水解或其他方法提取制備。
對于口服給藥形式，上述實施方案中各類游離氨基酸可以以片劑、水性或油性混懸液、可分散散劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑提供，用于口服的組合物可以按照制備藥用組合物領域已知的任何方式制備，并且這些組合物可以含有一種或多種以下試劑，甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑。甜味劑和矯味劑可增加該制劑的可口性，而在片劑制備過程中，可以采用藥用賦形劑，這些賦形劑包括惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，如玉米粉或藻酸；粘合劑如淀粉、明膠或阿拉伯膠；潤滑劑如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石。片劑可以是無包衣或可以通過已知技術包衣以便延遲在胃腸道崩解和吸收并因此在較長時間內提供緩釋作用，例如，可以單獨施用時間延遲物質如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬酯酸脂或與醋合用。口服制劑也可以是明膠硬膠囊，其中活性組份與惰性固定稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，也可以是明膠軟膠囊，其中活性組份與水或油介質如花生油，液體石蠟或橄欖油混合。水性混懸劑可以含有本發明的游離氨基酸組合和適于制備水性混懸劑的賦形劑，這些賦形劑包括助懸劑、分散劑、濕潤劑、防腐劑、著色劑、矯味劑、甜味劑如甜味菊等。油性混懸劑可以通過將活性組份懸浮在植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或在礦物油如液體石蠟中配制。此油性混懸劑可以含有增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇等。可以加入如上所述的甜味劑以及矯味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑如抗壞血酸防腐。本發明的可分散散劑和顆粒，其適于通過加入水制備水性混懸劑，含有活性組份以及分散劑或濕潤劑、助懸劑及一種或多種防腐劑，還可以存在其他賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑。可以用甜味劑如甘油、山梨醇或蔗糖配制糖漿或酏劑。這些制劑還可以含有潤藥、防腐劑、矯味劑或著色劑。
可以與藥用載體物質混合來制備單劑量形式的多種氨基酸組合，其劑量可以依被治療的對象和特定的給藥形式變化。
本發明的組合物是作為一種營養補充劑的形式通過補充人體必需的營養成分來輔助人體分泌更多的生長激素、類胰島素生長因子，這無疑是十分安全和更接近人體生理模式，病人更容易接受的方式，這種方式的本質是順應性調節而不是強制性阻斷生理循環，因此這種方式所發揮的作用需要一定時間才能達到良好效果，至少應服用三個月以上，如果同時伴有飲食調節和運動，則能協同而取得更大效果。目前的研究表明，患者持續服用會帶來最大效果，本發明理想的服用方式是以片劑或膠囊劑的方式，通過口服經胃腸道吸收，最好是在空腹時服用，能被更大吸收。
本發明的制劑適用于各類中老年人群使用，尤其適用于生長激素水平低下或生長激素分泌不足的人群使用，同樣適用于輔助治療中老年人的肥胖、肌肉萎縮、脂肪堆積、骨質疏松、性功能低下、血脂和血糖代謝障礙，還適合于中老年人群作為日常營養劑來使用，以恢復人體生長激素水平。
本發明所述的制劑除單獨應用外，如果和其他營養成份或藥物成份聯合應用同樣能發揮強大作用，與某些特別選擇的物質聯合應用甚至可能在某些方面發揮更加強大的功能。
以下是本發明制劑的某些聯合應用組合(本發明制劑的應用包括這些組合，但又不限于這些組合)組合1與多種維生素和/或多種微量元素聯用，聯合發揮有益于健康的協同作用，這些維生素包括但不局限于維生素A、B1、B2、B3、B5、B6、B12、C、D、E、F、H、K等。這些微量元素包括但不局限于鐵、銅、鉻、釩、硒、硅、鍺、鎂、鈣等。
組合2與某些營養或藥物成份聯合應用，對抗衰老，防止和改善中老年人心血管疾病及併發癥。這些成份包括但不限于銀杏或者銀杏抽取物、維生素E、魚油、卵磷脂、丹參或者丹參抽提物等。
組合3與某些營養或藥物成份聯合應用提高中老年人性功能。這些成份包括但不限于鹿茸和/或鹿血抽提物，雄性激素(丙酸睪丸酮)等。
組合4與某些營養或藥物成份聯合應用提高人體免疫功能，增強人體抗病能力。這些成份包括但不限于黃芪或其抽提物，刺五加及其抽提物，人參及其抽提物，香菇多糖、靈芝多糖、靈芝及其抽提物、靈芝孢子粉等。
組合5與某些營養或藥物成份聯合應用減肥和控制體重。這些成份包括但不限于甲殼素、魚油、可溶性纖維素等。
本發明的有益效果是，本發明與現有技術相比，以更溫和、更符合人體生理特點的方式提高人體生長激素水平，由于補充的是人體代謝所必須的氨基酸，不但無毒、安全，而且還可以促進人體旦白質及其他生物活性物質代謝，并且價格大幅度降低，使用方便，便于大規模推廣及普及。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步說明實施例1制備提高人體生長激素水平的制劑該制劑每天病人服用的制劑中含精氨酸1000mg，賴氨酸1000mg，精氨酸粉和賴氨酸粉混合后直接灌裝膠囊，每粒含精氨酸250mg，賴氨酸250mg，患者每天空腹服用4顆。
實施例2
制備抗衰老復合營養制劑患者每天劑量中含左旋精氨酸1500mg，Vc500mg，VE400I.U.，三吡啶甲酸鉻400μg，上述成份粉未混合后直接灌裝膠囊。
實施例3制備對抗衰老提高性功能制劑患者每天劑量中含精氨酸1500mg，賴氨酸1500mg，丙酸睪丸酮25mg，上述成份混合后直接灌裝膠囊。
實施例4制備抗衰老，提高人體免疫功能制劑患者每天服用的劑量中含左旋精氨酸1500mg，賴氨酸1000mg，左旋谷氨酰胺400mg，黃芪抽提物干粉250mg，刺五加抽提物干粉400mg，上述成份混合后直接灌裝膠囊。
實施例5制備減肥制劑患者每天服用劑量中含精氨酸1500mg，左旋谷氨酰胺400mg，甲殼素1000mg。上述成份混合后直接灌裝膠囊。
實施例6服用提高人體生長激素水平制劑的臨床試驗讓24名50歲～65歲男性服用實施例1的制劑，每天服用4顆，持續6個月，試驗人群體重平均減輕7.8％，身體脂肪含量減少6％，90％試驗人群自訴性功能改善，活動能力增強，機體免疫功能加強。
權利要求
1.一種通過口服方式施用游離氨基酸組合刺激人體生長激素釋放從而提高人體生長激素水平的制劑、制備方法及其與其他營養成份或藥物成份的聯合應用，這些游離氨基酸的種類及每天應用劑量范圍是賴氨酸500～1500mg，和/或精氨酸500～1500mg，和/或鳥氨酸500～1500mg，和/或谷氨酰胺200～1000mg，和/或甘氨酸400～1000mg，和/或亮氨酸400～1000mg，和/或異亮氨酸400mg～1000mg，和/或纈氨酸400mg～1000mg。
2.根據權利要求1所述的方法，本發明最佳組合是，左旋賴氨酸1200mg，左旋精氨酸1200mg，左旋鳥氨酸800mg，甘氨酸500mg，左旋谷氨酰胺250mg，亮氨酸400mg，異亮氨酸400mg，纈氨酸400mg。
3.根據權利要求1所述的方法，本發明上述多種組合，包括以各種單獨成份制劑給患者聯合使用，或者作為組合物制備單一制劑供患者使用。
4.按照權利要求1所述的方法，本發明所述的制劑除單獨應用外，如果和其他營養成份或藥物成份聯合應用同樣能發揮強大作用，與某些特別選擇的物質聯合應用甚至可能在某些方面發揮更加強大的功能，這些成份包括但不限于各類維生素、微量元素、有抗衰老功效和/或有提高性功能功效和/或有保護和改善心血管功效和/或提高人體免疫功能功效和/或減肥功效的營養成份和/或藥物成份。
5.按照權利要求4所述的方法，其特征是，與多種維生素和/或多種微量元素使用，聯合發揮有益于健康的協同作用，這些維生素包括，但不局限于維生素A、B1、B2、B3、B5、B6、B12、C、D、E、F、H、K等，這些微量元素包括但不局限于鐵、銅、鉻、釩、硒、硅、鍺、鎂、鈣等。
6.按照權利要求4所述的方法，其特征是，與某些營養或藥物成份聯合應用對抗衰老，防止和改善中老年人心血管疾病及併發癥，這些成份包括但不限于銀杏或者銀杏抽取物，維生素E、魚油、卵磷脂、丹參或者丹參抽提物等。
7.按照權利要求4所述的方法，其特征是，與某些營養或藥物成份聯合應用提高中老年人性功能，這些成份包括但不限于鹿茸和/或鹿血抽提物，雄性激素(丙酸睪丸酮)等。
8.按照權利要求4所述的方法，其特征是，與某些營養或藥物成份聯合應用提高人體免疫功能，增強人體抗病能力。這些成份包括但不限于黃芪或者抽提物，刺五加及其抽提物，人參及其抽提物，香菇多糖、靈芝多糖、靈芝及其抽提物、靈芝孢子粉等。
9.按照權利要求4所述的方法，其特征是，與某些營養或藥物成份聯合應用減肥和控制體重。這些成份包括但不限于甲殼素、魚油、可溶性纖維素等。
10.根據權利要求1所述的方法，其特征是，本發明的制劑適用于各類老年人群使用，尤其適用于生長激素水平低下或生長激素分泌不足的人群使用，同樣適用于輔助治療中老年人的肥胖、肌肉萎縮、脂肪堆積、骨質疏松、性功能低下、血脂和血糖代謝障礙，還適合于中老年人群作為日常營養劑來使用，以恢復人體生長激素水平。
全文摘要
一種通過口服方式施用游離氨基酸組合刺激人體生長激素釋放，從而提高人體生長激素水平的制劑、制備方法及其與其他營養成分或藥物成分聯合應用，這些氨基酸包括精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸，該制劑適合于中老年人群使用。
文檔編號A61P19/00GK1557292SQ20041001586
公開日2004年12月29日 申請日期2004年1月15日 優先權日2004年1月15日
發明者高春平 申請人:高春平