專利名稱：治療經前期綜合征的中藥五類復方新藥及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療經前期綜合征的純中藥五類復方新藥及其制備方法。
背景技術：
目前，治療經前期綜合征的西藥較少，效果不理想，而且有一定的副作用。治療經前期綜征的中藥，一般處方較大，生產工藝復雜。如公開號為1220163、專利名稱為“治療經前期緊張的藥物”的中國專利，它由柴胡、枳殼、合歡皮、郁金、香附、青皮、路路通、橘核、當歸、白芍、川芎、茯苓、大腹皮、甘草十四味中藥按一定比例組成，屬于中藥六類新制劑，由于其藥方組成多，制備復雜，療效不穩定，不利于工業化生產。
發明內容本發明為了克服以上技術的不足，提供了一種治療經前期綜合征療效顯著、藥味少、純度高、質量可控的五類復方新藥，以及上述藥物的制備方法。
本發明是通過以下措施來實現的本發明的復方新藥，由下述原料和/或可藥用輔料制得，白芍、丹皮、香附。
本發明的復方藥物，所述原料的較佳重量組分為白芍1200～1800份丹皮1200～1800份香附1200～1800份。
本發明的復方新藥，所述原料的最佳重量組分為白芍1500份丹皮1500份香附1500份。
本發明的復方新藥，劑型最好為膠囊。所述膠囊是由上述原料的提取物制成，所述提取物的成分為a白芍提取物中芍藥苷的含量大于30.0％，白芍提取物中白芍總苷的含量大于52.0％；b牡丹皮提取物中丹皮酚的含量大于90％；c香附提取物中揮發油的含量大于6.0％。
上述膠囊劑型，藥用輔料為碳酸氫鈣，碳酸氫鈣的用量與白芍提取物、牡丹皮提取物和香附揮發油β-環糊精包合物總量重量比為1∶1-3。
上述膠囊劑型的制備方法，包括以下步驟
a白芍提取物的制備方法取白芍飲片，加8倍量70％乙醇浸泡過夜，加熱回流提取二次，每次3小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.12的濃縮液，加水稀釋，通過已經處理好的大孔樹脂柱，加水洗滌后，用40％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮至干，真空干燥，粉碎，過篩，即得白芍提取物；b牡丹皮提取物的制備方法取牡丹皮顆粒，加入藥材12倍量的水，加入1％藥材量的氯化鈉，水蒸汽蒸餾4小時；接收液冷藏，濾過，得結晶；母液再加入1％氯化鈉，加熱重蒸餾，收集母液1/3體積的蒸餾液，冰箱中冷藏，濾過，合并兩次結晶，低溫干燥，粉碎，過篩，得牡丹皮提取物；c取香附藥材粗粉，加6倍量的水，浸泡過夜，加熱提取揮發油8小時，得油水混合物，再用30-60℃的石油醚萃取，石油醚萃取層回收石油醚，得揮發油；稱取揮發油12倍量的β-環糊精，加β-環糊精2倍量的50％乙醇，研磨成糊狀，緩慢滴加揮發油，加完后，繼續研磨，過濾，低溫干燥，粉碎，過篩，即得香附揮發油β-環糊精包合物；d取以上白芍提取物、牡丹皮提取物和香附揮發油β-環糊精包合物，加入一定量碳酸氫鈣混合均勻，過篩，分裝于膠囊中，即得。
下面為本發明藥物的藥效學試驗結果一.本發明藥物鎮痛、鎮靜及其對離體子宮收縮的影響1.實驗材料本發明藥物(1g相當于生藥29.47g)，由江蘇省藥物研究所植化室提供，批號20010604-5；逍遙丸(濃縮丸)，河南省宛西制藥股份有限公司產品，批號20010707。用前用0.5％CMC-Na配成相應濃度的混懸液，實驗中所用劑量除體外實驗外，其余按生藥量計。體外實驗中本發明藥物用量按粉末量計。
經前平顆粒，江蘇揚子江藥業集團公司產品，批號010221。用前用0.5％CMC-Na配成相應濃度的混懸液，實驗中所用劑量按顆粒量計。
縮宮素注射液(催產素注射液)，泰州生物化學制藥廠產品，批號990620-2。己烯雌酚注射液，上海第九制藥廠產品，批號980605。甲基硫酸新斯的明(注射液)，上海信誼藥廠產品，批號980202_17。阿托品，進口分裝。
其他試劑均為市售分析純。
2.方法與結果2.1實驗方法2.1.1離體子宮實驗(體外灌流法)SD大鼠于實驗前48hr sc己烯雌酚0.1mg/kg，人工造成動情期，提高子宮對藥物的敏感性。實驗時用戊巴比妥鈉50mg/kg ip使大鼠深度麻醉后，迅速打開腹腔，輕輕剝離子宮周圍脂肪組織，穿線結扎陰道端及子宮體上部，使之離體，立即置于盛有洛氏液的玻璃平皿中，小心清除殘留的結締組織和脂肪。將子宮陰道端結扎線固定于盛有洛氏液的浴槽底部，子宮上部連線與十六道生理藥理記錄儀的換能器相連。恒溫水浴的工作溫度在35℃左右，并不斷向工作液中通入O2(60-80個氣泡/分)。記錄一段正常曲線后，加入不同藥物，記錄給藥后30分鐘收縮曲線，觀察給藥前后子宮收縮的頻率、幅度和子宮活動力(頻率×幅度)。
正常收縮的子宮平滑肌加入催產素后(10mu/ml)后，收縮頻率明顯增加，子宮活動力明顯增強，約10分鐘達到高峰，隨后穩定在這一水平，40分鐘后逐漸消退。選擇在催產素作用15分鐘后加入待測藥品，記錄給藥后30分鐘收縮曲線，觀察給藥前后子宮收縮的頻率、幅度和子宮活動力(頻率×幅度)。
2.1.2小鼠鎮靜實驗(光電管法)將一束光線照射到對側的光電管上，動物活動一次遮斷光線一次，引起電流改變一次，則計數器記錄一次。記錄小鼠5min內活動次數，作為觀測指標。
2.1.3小鼠鎮痛實驗(扭體法)將0.6％醋酸溶液注入小鼠腹腔內，引起深部的、大面積而較持久的疼痛刺激，致使小白鼠產生“扭體”反應(腹部內凹、軀干與后腿伸張、臀部高起)。觀察給予醋酸溶液15分鐘內各小鼠發生“扭體”反應的次數，作為測試指標2.1.4小鼠小腸推進實驗實驗前一日給小鼠禁食，用卡紅與10％阿拉伯膠制成1％懸液，按0.1ml/10g劑量給予小鼠灌胃，20min后脫頸椎處死，立即剖腹，將消化管自賁門至直腸末端完整地摘出。不加牽引地平鋪開來，測其全長并記錄紅色的前沿到賁門的距離，計算其與胃腸道全長的百分比。
2.2統計與檢驗所有數據均用平均值±標準差(X±SD)表示，實驗結果均用T-test檢驗。
2.3實驗結果2.3.1本發明藥物對正常大鼠離體子宮平滑肌的影響按離體子宮實驗方法制做大鼠離體子宮標本，待其活動平穩后將待測藥物本發明藥物粉末混懸液和陽性對照藥經前平顆粒混懸液分別加入灌流槽，使本發明藥物的終濃度分別為0.02，0.05，0.10mg/ml；經前平顆粒為0.40mg/ml。記錄給藥后30min子宮活動情況，觀察并比較給藥前后子宮活動的變化。結果見表1，2，3。
由表1可見，本發明藥物三種濃度(0.02、0.05、0.1mg/ml)及經前平顆粒(0.4mg/ml)均能明顯減少大鼠正常子宮平滑肌的收縮頻率。
由表2可見，本發明藥物0.05和0.10mg/ml及經前平顆粒0.4mg/ml可明顯降低正常子宮平滑肌的收縮幅度。
由表3可見，本發明藥物各濃度對正常子宮平滑肌的收縮力均有不同程度的抑制作用。
2.3.2本發明藥物對催產素所致大鼠離體子宮收縮增強的影響按離體子宮實驗方法制做大鼠離體子宮標本，待其活動平穩后記錄一段正常曲線，而后加入催產素注射液(10mu/ml)，造成子宮平滑肌活動性增強，15min后分別加入待測藥本發明藥物混懸液和經前平顆粒混懸液。記錄給藥后30min內子宮活動情況，觀察并比較給藥前后子宮活動的變化。結果見表4，5，6。
從表4-6可看出，正常子宮平滑肌在給予催產素注射液10mu/ml后，收縮頻率和幅度及收縮力均顯著增加。
由表4可見，本發明藥物0.05、0.2mg/ml和經前平顆粒0.8mg/ml能較明顯減少子宮平滑肌大幅度增加的收縮頻率。
由表5可見，本發明藥物0.2mg/ml和經前平顆粒0.8mg/ml可明顯降低催產素所致子宮平滑肌上升的收縮幅度。
由表6可見，本發明藥物各劑量均能在不同程度上抑制催產素所致的子宮平滑肌過高的收縮力。
2.3.3本發明藥物對正常小鼠自發活動的影響昆明種小鼠隨機分為空白對照組，本發明藥物低、中、高劑量組，逍遙丸組和經前平顆粒組，分別灌胃給予空白溶媒，本發明藥物2.5g/kg、5g/kg、10g/kg，逍遙丸12g/kg和經前平顆粒30g/kg。每天1次，連續3天。末次給藥后1hr將小鼠置于程控自主活動箱中先待其適應3min后記錄其5min內活動次數，結果見表7。
由表7可見，逍遙丸和經前平顆粒及本發明藥物10g/kg對正常小鼠自發活動均有明顯的抑制作用。
2.3.4本發明藥物對醋酸所致小鼠扭體反應的影響昆明種小鼠隨機分組及給藥同2.2.3，末次給藥后1hr每鼠ip0.6％醋酸0.2ml/只，記錄15min內各鼠由醋酸引起的扭體反應次數。
由表8可見，本發明藥物5g/kg和10g/kg可明顯減少醋酸所致小鼠扭體反應的次數，效果與逍遙丸和經前平顆粒相似。
2.3.5本發明藥物對新斯的明所致小鼠腸蠕動增強的影響昆明種小鼠隨機分為空白對照組，新斯的明對照組、本發明藥物低、中、高劑量組，逍遙丸組，經前平顆粒組和阿托品對照組。空白對照組和新斯的明組均灌胃給予空白溶媒，其余組依次給予本發明藥物2.5g/kg、5g/kg、10g/kg，逍遙丸12g/kg和經前平顆粒30g/kg。每天1次，連續3天。阿托品于實驗前一次性灌胃給藥10mg/kg。末次給藥30min后ip硫酸新斯的明0.1mg/kg，20min后ig 1％卡紅混懸液0.1ml/10g，20min后脫頸椎處死小鼠，剖腹取全腸進行測量計算，結果見表9。
由表9可見，白香丹三個劑量對新斯的明所致小鼠腸蠕動增強均有顯著的抑制作用。
表1.本發明藥物對正常大鼠離體子宮平滑肌收縮頻率的影響(次/10min)(X±SD)
*p＜0.05，**p＜0.01，與自身給藥前相比。
表2.本發明藥物對正常大鼠離體子宮平滑肌收縮幅度的影響(g)(X±SD)
*p＜0.05，**p＜0.01，與自身給藥前相比。
表3.本發明藥物對正常大鼠離體子宮平滑肌活動力的影響(頻率×幅度)(X±SD)
*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，與自身給藥前相比。
表4.本發明藥物對催產素模型離體子宮平滑肌收縮頻率的影響(次/10min)(X±SD)
*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，與給催產素后相比。
表5.本發明藥物對催產素模型離體子宮平滑肌收縮幅度的影響(g)(X±SD)
*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，與給催產素后相比。
表6.本發明藥物對催產素模型離體子宮平滑肌收縮力的影響(頻率×幅度)(X±SD)
*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，與給催產素后相比。
表7.本發明藥物對正常小鼠自發活動的影響(次/5min)(X±SD)
**p＜0.01，與空白對照組比較。
表8.本發明藥物對醋酸所致小鼠扭體反應的影響(次/15min)(X±SD)
p＜0.05，**p＜0.01，與陰性對照組相比較。
表9.本發明藥物對新斯的明所致小腸蠕動增強的影響(X±SD)
**p＜0.01，***p＜0.001，與新斯的明組相比較。
3.結論經前小腹脹痛是經前期綜合征的主要癥狀，如并發痛經則癥狀更為突出，其機理與腹腔內臟平滑肌收縮失常有關。本發明藥物可顯著抑制大鼠正常離體子宮和催產素作用后的子宮的收縮頻率、幅度及收縮力，說明其不僅可降低催產素引起的過高的子宮平滑肌緊張性，而且對正常子宮平滑肌活動力亦有較明顯的抑制作用。另外，本發明藥物對新斯的明所引起的小腸蠕動的增強也有明顯的抑制作用；對醋酸所致小鼠扭體反應也有明顯改善作用。但對正常小鼠小腸推進率無明顯影響。由此可見本發明藥物解痙止痛功效的藥效學基礎可能在于其對腹腔內臟平滑肌過高的緊張性的緩解作用。
除痛疼外，情緒的異常改變是經前期綜合征的又一主要癥狀，主要表現為情緒激動，煩躁易怒等。本實驗通過對小鼠鎮靜實驗的觀察，發現本發明藥物10g/kg可顯著減少正常小鼠的自發活動。由此可見，本發明藥物不僅具有止痛作用，還具有一定的鎮靜作用。這可能也是其治療經前期綜合征的藥效學基礎之一。
二.本發明藥物對經前期綜合征肝氣逆證獼猴模型外顯行為變化及內分泌激素與神經遞質指標的影響1.本實驗采用經前期綜合征肝氣逆證彌猴模型觀察本發明藥物對該模型引起的內分泌紊亂的治療作用，同時觀察其對血清及尿中各類激素的影響。
實驗動物雌性青年獼猴(24只)，恒河猴種，體重4.0-5.0kg，由中科院上海實驗動物中心提供。
將24只獼猴隨機分為6組，每4只一組。第一組作為正常對照組；第二組為造模空白組，取獼猴月經周期的中間一天開始造模(此時約為排卵期，性皮腫最明顯)。將雌猴趕入壓縮籠，擠壓，以獼猴稍能活動為限，每天連續擠壓7h，擠壓造模7天(不擠壓時獼猴仍在壓縮籠里)，同時以監視儀監視其表情行為變化，并錄像拍照。造模7天后將獼猴放出壓縮籠。第三組在造模同時給予經前平顆粒，劑量0.4g顆粒/kg，用溫水沖開后1.5ml/kg，經口灌服。另外三組在造模同時分別給予本發明藥物大(2.25g/kg)、中(1.35g/kg)、小劑量(0.45g/kg)。給藥時間為每天上午擠壓喂食前，每日一次，連續7天。在造模后的各期，同樣以監視儀監視其表情行為變化，并錄像拍照。
對各猴在不同期屬分別取血，收集尿樣。取血尿時期月經后7-10天，排卵后5-7天，經前期3-5天，月經期1-2天。后肢靜脈取血4ml，放入離心機以3000rpm離心20min，取血清。以放射免疫法測定血清和尿中催乳素(PRL)、雌二醇(E2)、孕酮(P)含量；以毛細管電泳法測血清及尿樣中5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、腎上腺素(E)、去甲腎上腺素(NE)的含量。
2.實驗結果2.1造模給藥后獼猴表情行為變化在擠壓造模給藥期間(黃體期)，獼猴性皮膚及表情行為變化與給藥前模型對照組獼猴稍見差異，在放回原籠后至月經來潮以前的一段時間(經前期)其表情行為卻有明顯差異，具體表現在給藥后其活動量較給藥前及造模對照組明顯減少，攻擊性明顯下降，叫聲減少，表現較為安靜，同未造模前表現相似，情況改善以造模給藥大、中劑量組為佳，造模給藥小劑量組及陽性給藥組次之，結果見表10。
表10 給藥后不同期屬獼猴表情行為
2.2血清及尿中神經遞質及激素含量檢測結果肝氣逆證獼猴模型血清及尿中雌二醇(E2)、孕酮(P)含量顯著降低，泌乳素(PRL)水平明顯升高；血清及尿中5-羥色胺(5-HT)含量升高，血清中多巴胺(DA)和腎上腺素(E)水平均無顯著性差異；血中去甲腎上腺素(NE)水平均較正常組高。本發明藥物對造模刺激所致模型獼猴雌二醇、孕酮水平的降低和對泌乳素水平的升高，具有良好的糾正和調節作用。能夠使其恢復或接近正常水平。對造模刺激所致模型獼猴5-HT水平升高、NE水平升高，具有良好的糾正和調節作用。能夠使其恢復或接近正常水平。
本發明藥物對模型獼猴5-HT水平升高、NE水平升高，具有良好的糾正和調節作用。能夠使其恢復或接近正常水平。說明本發明藥物對經前期綜合征肝氣逆證所引起的單胺類神經逆質含量改變具有針對性的治療作用。
以上表明，本發明藥物對經前期綜合征肝氣逆證獼猴模型“病征表現”，呈現良好治療作用，能夠顯著改善、消除造模獼猴經前煩躁易怒等臨床癥狀和體征。本發明藥物對經前期綜合征肝氣逆證模型獼猴雌二醇、孕酮水平的降低和對泌乳素水平的升高，具有良好的糾正和調節作用，能夠使其恢復或接近正常水平。說明本發明藥物對經前期綜合征肝氣逆證所引起的性激素及其調節激素水平改變具有針對性的糾正作用。
三.毒理學研究1.急性毒性試驗小鼠一次口服本發明藥物的LD50為大于10g/kg；小鼠腹腔注射本發明藥物的LD50為57.8(54.2-61.7)mg/kg。
2.一般藥理試驗昆明種小鼠口服本發明藥物，小鼠行為、活動無異常，動物5min內的自發活動數無顯著差異。健康雜種犬，在麻醉情況下灌胃給予本發明藥物，各時間點采樣測定結果表明，本發明藥物大、小劑量對麻醉犬心電圖各項指標、心率和呼吸系統均無顯著影響。
3.長期毒性試驗對本發明藥物進行大鼠長期毒性試驗。實驗結果表明，大鼠連續26周口服本發明藥物的安全劑量為291mg/kg以上。對本發明藥物進行犬長期毒性試驗。本實驗結果表明，犬連續26周口服本發明藥物的安全劑量為146mg/kg以上。
綜上所述，本發明治療經前期綜合征的中藥五類復方新藥，具有療效顯著、作用穩定可靠、攜代服用方便的優點。本發明藥物的制備方法具有提取率高、純度高、質量可控性強，適合工業化生產的優點。
具體實施方式
實施例1
a白芍提取物的制備方法取白芍飲片1200g，加9600毫升70％乙醇浸泡過夜，加熱回流提取二次，每次3小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.12的濃縮液，加水稀釋成至每1mL相當于原藥材1g的藥液1200mL，通過已經處理好的D101大孔樹脂柱(樣品與樹脂的比為1∶1.2(v/v))，上樣后，靜置1小時，加水洗脫至Molish反應為陰性(體積約為12000毫升)后，加入12000毫升40％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮至干，40℃真空干燥，粉碎，過60目篩，即得白芍提取物約48g；b牡丹皮提取物的制備方法取牡丹皮粗粉1200g，加入14400毫升水浸泡過夜，加入12g氯化鈉，通入水蒸汽，蒸餾8小時；接收液冷藏，濾過，得結晶；母液再加入12g氯化鈉，加熱重蒸餾，收集母液1/3體積的蒸餾液，冰箱中冷藏，濾過，合并兩次結晶，粉碎，過60目篩，得牡丹皮提取物約9.72g；c附揮發油及其β-環糊精包合物的制備方法取香附藥材顆粒(Φ0.25±0.1cm)1200g，加7200毫升的水，浸泡過夜，加熱提取揮發油8小時，收集揮發油約6毫升，加72gβ-環糊精(g)，再加144毫升50％乙醇，研磨成糊狀，緩慢滴加揮發油，加完后，繼續研磨60分鐘，過濾，40℃干燥，粉碎，過60目篩，即得香附揮發油β-環糊精包合物約67.2g；d取以上白芍提取物、牡丹皮提取物和香附揮發油β-環糊精包合物，加入碳酸氫鈣約125g使總量達250g，混合均勻，過60目篩，分裝于1000粒膠囊中，即得。
實施例2a白芍提取物的制備方法取白芍飲片1800g，加14400毫升70％乙醇浸泡過夜，加熱回流提取二次，每次3小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.12的濃縮液，加水稀釋成至每1mL相當于原藥材1g的藥液1800毫升，通過已經處理好的D101大孔樹脂柱(樣品與樹脂的比為1∶1.2(v/v))，上樣后，靜置1小時，加水洗脫至Molish反應為陰性(體積約為18000毫升)后，加入18000毫升40％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮至干，40℃真空干燥，粉碎，過60目篩，即得白芍提取物約為72g；b牡丹皮提取物的制備方法取牡丹皮粗粉1800g，加入21600毫升的水浸泡過夜，加入18g氯化鈉，通入水蒸汽，蒸餾8小時；接收液冷藏，濾過，得結晶；母液再加入18g氯化鈉，加熱重蒸餾，收集母液1/3體積的蒸餾液，冰箱中冷藏，濾過，合并兩次結晶，粉碎，過60目篩，得牡丹皮提取物約14.6g；c附揮發油及其β-環糊精包合物的制備方法取香附藥材顆粒(Φ0.25±0.1cm)1800g，加10800毫升的水，浸泡過夜，加熱提取揮發油8小時，收集揮發油9毫升，加108gβ-環糊精(g)，再加216毫升50％乙醇，研磨成糊狀，緩慢滴加揮發油，加完后，繼續研磨60分鐘，過濾，40℃干燥，粉碎，過60目篩，即得香附揮發油β-環糊精包合物約101g；d取以上白芍提取物、牡丹皮提取物和香附揮發油β-環糊精包合物，加入碳酸氫鈣約62g使總量達250g，混合均勻，過60目篩，分裝于1000粒膠囊中，即得。
實施例3a白芍提取物的制備方法取白芍飲片1500g，加12000毫升70％乙醇浸泡過夜，加熱回流提取二次，每次3小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.12的濃縮液，加水稀釋成至每1mL相當于原藥材1g的藥液1500毫升，通過已經處理好的D101大孔樹脂柱(樣品與樹脂的比為1∶1.2(v/v))，上樣后，靜置1小時，加水洗脫至Molish反應為陰性(體積約為15000毫升)后，加入15000毫升40％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮至干，40℃真空干燥，粉碎，過60目篩，即得白芍提取物約60g；b牡丹皮提取物的制備方法取牡丹皮粗粉1500g，加入18000毫升水浸泡過夜，加入15g氯化鈉，通入水蒸汽，蒸餾8小時；接收液冷藏，濾過，得結晶；母液再加入15g氯化鈉，加熱重蒸餾，收集母液1/3體積的蒸餾液，冰箱中冷藏，濾過，合并兩次結晶，粉碎，過60目篩，得牡丹皮提取物約12g；c附揮發油及其β-環糊精包合物的制備方法取香附藥材顆粒(Φ0.25±0.1cm)1500g，加9000毫升的水，浸泡過夜，加熱提取揮發油8小時，收集揮發油7.5mL，加90gβ-環糊精，再加180mL50％乙醇，研磨成糊狀，緩慢滴加揮發油，加完后，繼續研磨60分鐘，過濾，40℃干燥，粉碎，過60目篩，即得香附揮發油β-環糊精包合物約84g；d取以上白芍提取物、牡丹皮提取物和香附揮發油β-環糊精包合物，加入碳酸氫鈣約94g，使總重量為250g，混合均勻，過60目篩，分裝于1000粒膠囊中，即得。
上述本發明實施例1-3得到的膠囊劑，對各有效成分組分及制劑中有效成分含量進行測定研究，白芍提取物中芍藥苷的含量大于30.0％；白芍提取物中白芍總苷的含量大于52.0％；牡丹皮提取物中丹皮酚的含量大于90％；香附提取物(包結物)中揮發油的含量大于6.0％。本制劑每粒含芍藥苷不得低于17.5mg；本品每粒白芍總苷的含量不得低于30.0mg；本品每粒含丹皮酚不得低于10.0mg；本品中香附揮發油的含量不得低于1.7％，達到中藥五類新藥的要求。
實施例4a白芍提取物的制備方法取白芍飲片2500g，加20000毫升70％乙醇浸泡過夜，加熱回流提取二次，每次3小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.12的濃縮液，加水稀釋成至每1mL相當于原藥材1g的藥液2500mL，通過已經處理好的D101大孔樹脂柱(樣品與樹脂的比為1∶1.2(v/v))，上樣后，靜置1小時，加水洗脫至Molish反應為陰性后，加入25000毫升40％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮至干，40℃真空干燥，粉碎，過60目篩，即得白芍提取物約100g；b牡丹皮提取物的制備方法取牡丹皮粗粉1200g，加入藥材14400毫升水浸泡過夜，加入12g氯化鈉，通入水蒸汽，蒸餾8小時；接收液冷藏，濾過，得結晶；母液再加入12g氯化鈉，加熱重蒸餾，收集母液1/3體積的蒸餾液，冰箱中冷藏，濾過，合并兩次結晶，粉碎，過60目篩，得牡丹皮提取物約9.72g；c附揮發油及其β-環糊精包合物的制備方法取香附藥材顆粒(Φ0.25±0.1cm)800g，加4800倍量的水，浸泡過夜，加熱提取揮發油8小時，收集揮發油約4毫升，加48gβ-環糊精(g)，再加100毫升50％乙醇，研磨成糊狀，緩慢滴加揮發油，加完后，繼續研磨60分鐘，過濾，40℃干燥，粉碎，過60目篩，即得香附揮發油β-環糊精包合物約45g；d取以上白芍提取物、牡丹皮提取物和香附揮發油β-環糊精包合物，加入一定量的可壓性淀粉使總量達200g，混合均勻，壓片，制得1000片成品。
實施例5a白芍提取物的制備方法取白芍飲片1800g，加14400毫升70％乙醇浸泡過夜，加熱回流提取二次，每次3小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至干，40℃真空干燥，粉碎，過60目篩，即得白芍提取物約為250g；b牡丹皮提取物的制備方法取牡丹皮粗粉2400g，加入藥材28800毫升水浸泡過夜，加熱回流提取二次，每次5小時，合并提取液，濾過，濃縮至干，40℃真空干燥，粉碎，得牡丹皮提取物約為300g；c附揮發油及其β-環糊精包合物的制備方法取香附藥材顆粒(Φ0.25±0.1cm)1200g，加7200倍量的水，浸泡過夜，加熱提取揮發油8小時，收集揮發油約6毫升，加72gβ-環糊精(g)，再加144毫升50％乙醇，研磨成糊狀，緩慢滴加揮發油，加完后，繼續研磨60分鐘，過濾，40℃干燥，粉碎，過60目篩，即得香附揮發油β-環糊精包合物約67.2g；d取以上白芍提取物、牡丹皮提取物和香附揮發油β-環糊精包合物，加入一定量的糊精混合均勻，制得1000g顆粒劑，按5g/袋裝。
權利要求
1.一種治療經前期綜合征的中藥五類復方新藥，其特征在于由下述原料和/或可藥用輔料制得，白芍、丹皮、香附。
2.根據權利要求1所述的治療經前期綜合征的中藥五類復方新藥，其特征在于所述原料的重量組分為白芍1200～1800份丹皮1200～1800份香附1200～1800份。
3.根據權利要求2所述的治療經前期綜合征的中藥五類復方新藥，其特征在于所述原料的重量組分為白芍1500份丹皮1500份香附1500份。
4.根據權利要求1、2或3任一項所述的治療經前期綜合征的中藥五類復方新藥，其特征在于所述復方藥物的劑型為膠囊。
5.根據權利要求4所述的治療經前期綜合征的中藥五類復方新藥，其特征在于膠囊是由所述原料的提取物制成，所述提取物的成分為a白芍提取物中芍藥苷的含量大于30.0％，白芍提取物中白芍總苷的含量大于52.0％；b牡丹皮提取物中丹皮酚的含量大于90％；c香附提取物中揮發油的含量大于6.0％。
6.根據權利要求5所述的治療經前期綜合征的中藥五類復方新藥，其特征在于所述的藥用輔料為碳酸氫鈣，碳酸氫鈣的用量與白芍提取物、牡丹皮提取物和香附揮發油β-環糊精包合物總量重量比為1∶1-3。
7.一種權利要求4所述治療經前期綜合征的中藥五類復方新藥的制備方法，其特征在于包括以下步驟a白芍提取物的制備方法取白芍飲片，加8倍量70％乙醇浸泡過夜，加熱回流提取二次，每次3小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.12的濃縮液，加水稀釋，通過已經處理好的大孔樹脂柱，加水洗滌后，用40％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮至干，真空干燥，粉碎，過篩，即得白芍提取物；b牡丹皮提取物的制備方法取牡丹皮顆粒，加入藥材12倍量的水，加入1％藥材量的氯化鈉，水蒸汽蒸餾4小時；接收液冷藏，濾過，得結晶；母液再加入1％氯化鈉，加熱重蒸餾，收集母液1/3體積的蒸餾液，冰箱中冷藏，濾過，合并兩次結晶，低溫干燥，粉碎，過篩，得牡丹皮提取物；c取香附藥材粗粉，加6倍量的水，浸泡過夜，加熱提取揮發油8小時，得油水混合物，再用30-60℃的石油醚萃取，石油醚萃取層回收石油醚，得揮發油；稱取揮發油12倍量的β-環糊精，加β-環糊精2倍量的50％乙醇，研磨成糊狀，緩慢滴加揮發油，加完后，繼續研磨，過濾，低溫干燥，粉碎，過篩，即得香附揮發油β-環糊精包合物；d取以上白芍提取物、牡丹皮提取物和香附揮發油β-環糊精包合物，加入一定量碳酸氫鈣混合均勻，過篩，分裝于膠囊中，即得。
全文摘要
本發明涉及一種治療經前期綜合征的純中藥五類復方新藥及其制備方法。本發明的復方藥物，由下述原料和/或可藥用輔料制得，白芍、丹皮、香附。制備方法包括以下步驟白芍乙醇浸泡提取，樹脂柱吸附、洗脫，得白芍提取物；牡丹皮水蒸汽蒸餾；接收液冷藏，濾過，結晶，得牡丹皮提取物；香附加熱提取揮發油，加β－環糊精得香附揮發油β－環糊精包合物。本發明治療經前期綜合征的中藥五類復方新藥，具有療效顯著、藥味少、純度高、副作用小的優點。本發明藥物的制備方法具有提取率高、純度高、操作簡單，適合工業化生產。
文檔編號A61P15/00GK1596941SQ20041002450
公開日2005年3月23日 申請日期2004年7月19日 優先權日2004年7月19日
發明者喬明琦, 張惠云 申請人:喬明琦, 張惠云