專利名稱：西洛他唑固體分散體及其片劑制備方法
技術領域：
本發明涉及一種能夠提高療效的藥品及改進制法，特別是高生物利用度的西洛他唑固體分散體及其片劑的制備方法。
背景技術：
西洛他唑(6-[4-(1-環己烷-1H-四唑-5-丁醇)丁氧基]-3，4-2-氫-2(1H)-喹啉，是一種磷酸二酯酸(PDEIII)抑制劑，由美國的Otsuka，American公司生產。其口服主要用于治療穩定性間歇性跛行。分子式C20H27N5O2，相對分子質量369.47，其CAS號為76963-72-1。本品為白色晶體或粉末，微溶于甲醇和乙醇中，不溶于水中。結構式 藥理作用間歇性跛行是閉塞性周圍動脈粥樣硬化的臨床表現和典型癥狀。閉塞性周圍動脈粥樣硬化系指周圍的大、中動脈由于阻塞性粥樣硬化病變而致肢體血供受阻，表現為肢體缺血癥狀，閉塞性病變的發展使動脈管腔逐漸狹窄而致閉塞，也可因斑塊內出血或其表面血栓形成而突然堵塞。當側支循環不能滿意肢體血供時或狹窄動脈節段有血栓形成或近段潰瘍性粥樣斑塊內容物脫落致遠端動脈栓塞使管腔完全閉塞時造成肢體肌肉疼痛、痙孿或無力，從而出現跛行癥狀，該癥狀表現為“行走，疼痛-休息，緩解”的重復規律。
西洛他唑是喹啉類衍生物，通過抑制血小板及血管平滑肌內磷酸二酯酶活性，從而增加血小板及平滑肌內cAMP濃度、發揮抗血小板作用及血管擴張作用。本品抑制ADP、腎上腺素、膠原及花生四烯酸誘導的血小板初期、二期聚集和釋放反應，且呈劑量相關性。西洛他唑口服100mg對血小板體外聚集的抑制較相應量阿司匹林強7～78倍(阿司匹林對血小板初期聚集無效)。本品不干擾血管內皮細胞合成血管保護性前列環素，對慢性動脈閉塞患者，采用體積描記法顯示本品能增加足、腓腸肌部位的組織血流量，使下肢血壓指數上升、皮膚血流增加及四肢皮溫升高，并改善間歇跛行。
目前，西洛他唑主要以口服片劑的形式給藥，但由于西洛他唑水溶性較差，生物利用度低，因此本發明通過制備西洛他唑固體分散體來提高其溶出度。
通常固體分散體的制備方法分為熔融法、溶劑法、熔融-溶劑法等，但熔融法制備較復雜，工業化生產比較困難，而通常的溶劑法又含有有機溶劑，不易徹底去除，因此本發明提供一種簡便可行易于工業化生產的西洛他唑固體分散體片劑的制備方法。
中國發明專利申請(申請號02114328.5)公開了一種“能快速崩解、溶出的西洛他唑口服片劑及其制備工藝”，其側重點是通過使藥物微粉化并加入超級崩解劑和助崩劑使制劑迅速崩解，其不足之處是照中國藥典2000版(2002年增補本)41頁西洛他唑項下溶出度測定法檢測時，崩解較慢，溶出下降，壓片壓力加大時尤為明顯。藥物微粉化在一定程度上確實可以增加藥物的溶出，但這種效果并不如將藥物制成固體分散體明顯。本發明側重于使西洛他唑與載體形成固體分散體而增加藥物的溶解度，與前述發明的一個主要不同之處在于，本發明將藥物均勻分散于載體中，而載體能夠增加藥物的溶解度和潤濕性，防止藥物重新聚集，借助于載體的幫助，藥物溶出得到極大提高。且本發明不采用助崩劑，濕法制粒采用粘合劑而不是潤濕劑制軟材，使用的表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。以上均與該專利不同。
發明內容
本發明的目的是提供一種西洛他唑固體分散體及其片劑的制備方法，使在制備片劑的過程中主藥均勻分散于載體中，形成固體分散體，從而改善藥物的水溶性，提高藥物的溶出速率和生物利用度，更有效的發揮治療作用。制備工藝簡便易行。
本發明所述西洛他唑固體分散體，包括西洛他唑活性成份和作為分散劑的載體，其特征是所述的載體材料選自交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、環糊精及其衍生物、乳糖、微晶纖維素中之一種或其中幾種的混合物。其中較佳的為交聯聚乙烯吡咯烷酮或交聯聚乙烯吡咯烷酮與其它載體的混合物。最佳為交聯聚乙烯吡咯烷酮。交聯聚乙烯吡咯烷酮在此處作為固體分散體載體使用具有較佳的效果，與前述專利申請(申請號02114328.5)作為崩解劑使用，具有本質的區別。載體與藥物的比例范圍一般為0.5-20∶1(w/w)，較佳為1-5∶1(w/w)，最佳為1.5∶1(w/w)。
西洛他唑固體分散體制備時設備可采用行星式研磨儀、球磨機。制備工藝以血小板聚集藥-西洛他唑作為原料藥，交聯聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素等作為載體，將西洛他唑與載體及表面活性劑混合，置于研磨儀或球磨機中研磨。研磨所得粉末粒度應在50μm以下。即得西洛他唑固體分散體。
所得固體分散體可以采用直接壓片法、濕法制粒壓片法、干法制粒壓片法制備西洛他唑片劑。
直接壓片法制備工藝，它包括下列工藝步驟a)、稱取處方量西洛他唑和載體研磨得固體分散體，b)、稱取處方量的其他片劑輔料與固體分散體按等量遞加法混合均勻，c)、加入助流劑及潤滑劑，混勻，壓片。
濕法制粒法制備工藝，它包括下列工藝步驟a)、稱取處方量西洛他唑和載體研磨得固體分散體，b)、稱取處方量的其他片劑輔料與固體分散體按等量遞加法混合均勻，c)、加入適量粘合劑制軟材，整粒，d)、加入外加崩解劑及潤滑劑，混勻，壓片。
干法制粒壓片法制備工藝，它包括下列工藝步驟a)、稱取處方量西洛他唑和載體研磨得固體分散體，b)、稱取處方量的其他片劑輔料與固體分散體按等量遞加法混合均勻，c)、干法制粒，整粒，d)、加入外加崩解劑及潤滑劑，混勻，壓片。
所采用的表面活性劑可以為一種或幾種能夠提高片劑的潤濕性、提高藥物溶出的成分。常用為十二烷基硫酸鈉(常用范圍為0.2-6％，與總重量比)。
所添加的稀釋劑可以是一種或幾種增加片劑重量和體積的成分。常用的稀釋劑包括乳糖、淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、山梨醇、甘露醇以及無機鈣鹽等。其中最常用為乳糖、微晶纖維素。
所采用的外加崩解劑可以為交聯聚乙烯吡咯烷酮(與總重量比為2-7％)，交聯羧甲基纖維素鈉(與總重量比為2-6％)、海藻酸(與總重量比為2-5％)、微晶纖維素(與總重量比為5-15％)中之一種或幾種混合物。其中以交聯聚乙烯吡咯烷酮(與總重量比為2-7％)，交聯羧甲基纖維素鈉(與總重量比為2-6％)為佳。最佳為交聯聚乙烯吡咯烷酮(與總重量比為2-7％)所采用的潤滑劑包括硬脂酸，硬脂酸鈉，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，聚乙二醇，滑石粉，氫化植物油中之一種或幾種混合物。其中以硬脂酸鎂最為適宜。潤滑劑的用量范圍(與總重量比)為0.10-1％，一般用量為0.25-0.75％，最佳用量為0.5-0.7％。
所采用的粘合劑可以是一種或幾種有利于制粒的成分。可以是淀粉漿(10-30％，與粘合劑總重量比)，羥丙基甲基纖維素(2-5％，與粘合劑總重量比)，聚乙烯吡咯烷酮(2-20％，與粘合劑總重量比)，以聚乙烯吡咯烷酮的乙醇水溶液為佳，最佳為聚乙烯吡咯烷酮的50％乙醇水溶液。
直接壓片法所用助流劑可以為微粉硅膠、滑石粉、三硅酸鎂中之一種或幾種混合物。
具體實施例方式
下述實施例用于具體闡述本發明，但并不對本發明構成限制。
實施例1 西洛他唑固體分散體及其片劑的制備方法片劑組分西洛他唑 50g乳糖 10g交聯聚乙烯吡咯烷酮 75g(內加)+10g(外加)十二烷基硫酸鈉 1.5g硬脂酸鎂 1g5％PVP50％乙醇水溶液 50ml制成 1000片西洛他唑固體分散體及其片劑的制備方法1、將西洛他唑與交聯聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉混合均勻后，置于研磨儀中研磨30min左右，得粒徑為50μm以下的西洛他唑固體分散體粉末。
2、加入乳糖混勻，用5％PVP(50％乙醇水溶液)制軟材，過20目篩整粒。55℃烘干。
3、將剩下的交聯聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂加入干燥的顆粒中(外加)，20目篩整粒。壓片(壓力2.5~3.0Kg/cm2)。
實施例2 西洛他唑固體分散體及其片劑的制備方法片劑組分西洛他唑 50g乳糖 75g交聯聚乙烯吡咯烷酮15g(內加)+5g(外加)十二烷基硫酸鈉1.5g硬脂酸鎂 1g5％PVP50％乙醇水溶液 50ml制成 1000片西洛他唑固體分散體及其片劑的制備方法1、將西洛他唑與交聯聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、十二烷基硫酸鈉混合均勻后，置于研磨儀中研磨30min左右，得粒徑為50μm以下的西洛他唑固體分散體粉末。
2、用5％PVP(50％乙醇水溶液)制軟材，過20目篩整粒。55℃干燥1.5小時。
3、將剩下的交聯聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂加入干燥的顆粒中，20目篩整粒。壓片(壓力2.5~3.0Kg/cm2)。
實施例3 西洛他唑固體分散體及其片劑的制備方法片劑組分西洛他唑 50g乳糖 15g微晶纖維素15g交聯聚乙烯吡咯烷酮30g(內加)+5g(外加)十二烷基硫酸鈉1.5g硬脂酸鎂 1g5％PVP50％乙醇水溶液 50ml制成 1000片西洛他唑固體分散體及其片劑的制備方法1、將西洛他唑與交聯聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、乳糖、微晶纖維素混合均勻后，置于研磨儀中研磨45min左右，得粒徑為50μm以下的西洛他唑固體分散體粉末。
2、將研磨后的混合物用5％PVP(50％乙醇水溶液)制軟材，過20目篩整粒。55℃干燥1.5小時。
3、將剩下的交聯聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂加入干燥的顆粒中，20目篩整粒。壓片(壓力2.5~3.0Kg/cm2)。
實施例4西洛他唑固體分散體及其片劑的制備方法片劑組分西洛他唑 50g乳糖 200g微晶纖維素300g交聯聚乙烯吡咯烷酮500g(內加)+15g(外加)十二烷基硫酸鈉20g硬脂酸鎂 10g5％PVP50％乙醇水溶液 200ml制成 1000片西洛他唑固體分散體及其片劑的制備方法1、將西洛他唑與交聯聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、乳糖、微晶纖維素混合均勻后，置于研磨儀中研磨45min，得粒徑為50μm以下的西洛他唑固體分散體粉末。
2、將研磨后的混合物用5％PVP(50％乙醇水溶液)制軟材，過20目篩整粒。55℃干燥1.5小時。
3、將剩下的交聯聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂加入干燥的顆粒中，20目篩整粒。壓片(壓力2.5~3.0Kg/cm2)。
實施例5 西洛他唑固體分散體及其片劑的制備方法片劑組分西洛他唑 500g乳糖 300g預膠化淀粉100g聚乙烯吡咯烷酮250g十二烷基硫酸鈉25g硬脂酸鎂 10g微粉硅膠 15g制成 10000片西洛他唑固體分散體及其片劑的制備方法1、將處方量的西洛他唑與聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉混合均勻后，置于研磨儀中研磨60min左右，得粒徑為50μm以下的西洛他唑固體分散體粉末。
2、將乳糖、預膠化淀粉、微粉硅膠和硬脂酸鎂加入干燥的西洛他唑固體分散體中，混合均勻，壓片(壓力2.5~3.0Kg/cm2)。
實施例6 西洛他唑固體分散體及其片劑的制備方法片劑組分西洛他唑 500g預膠化淀粉250g微晶纖維素200g聚乙二醇 1500g十二烷基硫酸鈉25g硬脂酸鎂 20g微粉硅膠 10g滑石粉5g制成 10000片西洛他唑固體分散體及其片劑的制備方法1、將處方量的西洛他唑與聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉混合均勻后，置于球磨機中研磨60min左右，得粒徑為50μm以下的西洛他唑固體分散體粉末。
2、將預膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、微粉硅膠和硬脂酸鎂加入干燥的西洛他唑固體分散體中，混合均勻，壓片(壓力2.5~3.0Kg/cm2)。
實施例7 西洛他唑固體分散體及其片劑的制備方法片劑組分西洛他唑500g甘露醇 200g交聯聚乙烯吡咯烷酮 4000g(內加)+200g(外加)十二烷基硫酸鈉 50g硬脂酸鎂25g3％HPMC水溶液 800ml制成10000片西洛他唑固體分散體及其片劑的制備方法1、將西洛他唑與交聯聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉混合均勻后，置于球磨機中研磨30min左右，得粒徑為50μm以下的西洛他唑固體分散體粉末。
2、加入乳糖混勻，用3％HPMC水溶液制軟材，過20目篩整粒。55℃烘干。
3、將剩下的交聯聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂加入干燥的顆粒中，20目篩整粒。壓片(壓力2.5~3.0Kg/cm2)。
實施例8西洛他唑固體分散體及其片劑的制備方法片劑組分西洛他唑 500g乳糖 100g微晶纖維素200g交聯聚乙烯吡咯烷酮300g交聯羧甲基纖維素鈉50g
十二烷基硫酸鈉15g硬脂酸鎂 10g4％PVP水溶液 200ml制成 10000片西洛他唑固體分散體及其片劑的制備方法1、將西洛他唑與交聯聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、乳糖、微晶纖維素混合均勻后，置于球磨機中研磨45min左右，得粒徑為50μm以下的西洛他唑固體分散體粉末。
2、將研磨后的混合物用4％PVP水溶液制軟材，過20目篩制粒。55℃干燥。
3、將羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂加入干燥的顆粒中，18目篩整粒。壓片(壓力2.5~3.0Kg/cm2)。
實施例9西洛他唑固體分散體及其片劑的制備方法片劑組分西洛他唑 500g乳糖 150g微晶纖維素150g交聯聚乙烯吡咯烷酮300g交聯羧甲基纖維素鈉50g十二烷基硫酸鈉15g硬脂酸鎂 10g制成 10000片西洛他唑固體分散體及其片劑的制備方法1、將西洛他唑與交聯聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、乳糖、微晶纖維素混合均勻后，置于球磨機中研磨45min左右，得粒徑為50μm以下的西洛他唑固體分散體粉末。
2、將研磨后的混合物用干法制粒機制粒。
3、將羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂加入制好的顆粒中混勻。壓片(壓力2.5~3.0Kg/cm2)。
下面通過檢測說明本發明的有益效果。
溶出速率照中國藥典2000版(2002年增補本)41頁西洛他唑項下溶出度測定法檢測。
取本品，按溶出度測定法(附錄XC第二法)，以0.3％的十二烷基硫酸鈉溶液500ml為溶劑，轉速為每分鐘75轉，依法操作，經30分鐘時，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另精密稱取經105℃干燥2小時的西洛他唑對照品約25mg，置250ml容量瓶中，加甲醇10ml，經超聲處理15分鐘使溶解，用0.3％的十二烷基硫酸鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為對照品溶液。精密稱取上述兩種溶液各3ml，分別置250ml容量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(附錄TMA)，在257nm的波長處分別測定吸收度，計算出每片的溶出量。市售樣品購自中國大冢制藥有限公司。
表1 市售樣品與各實施例制品的溶出度比較結果
結論本發明的制品的溶出度明顯優于市售樣品。實現了本發明的目的。
本發明側重于使西洛他唑與載體形成固體分散體而增加藥物的溶解度，與現有技術的一個主要不同之處在于，本發明將藥物均勻分散于載體中，而載體能夠增加藥物的溶解度和潤濕性，防止藥物重新聚集，借助于載體的幫助，藥物溶出得到極大提高。且本發明不采用助崩劑，濕法制粒采用粘合劑而不是潤濕劑制軟材，使用的表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。
權利要求
1.一種西洛他唑固體分散體，包括西洛他唑活性成份和作為分散劑的載體，其特征是所述的載體材料選自交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、環糊精及其衍生物、乳糖、微晶纖維素中之一種或其中幾種的混合物。
2.根據權利要求1所述的西洛他唑固體分散體，其特征是所述的載體材料為交聯聚乙烯吡咯烷酮。
3.根據權利要求1、2所述的西洛他唑固體分散體，其特征是所述的載體材料與西洛他唑的重量比為0.5-20∶1.
4.根據權利要求3所述的西洛他唑固體分散體，其特征是所述的載體材料與西洛他唑的重量比為1-5∶1.
5.根據權利要求4所述的西洛他唑固體分散體，其特征是所述的載體材料與西洛他唑的重量比為1.5∶1。
6.根據權利要求1、2所述的西洛他唑固體分散體，其特征是還包括表面活性劑十二烷基硫酸鈉，占總重量比值范圍為0.2-6％。
7.權利要求1、2所述的西洛他唑固體分散體的制備方法，其特征是將西洛他唑與載體材料混合后，采用研磨法，研磨后粒徑要求達到小于50μm。
8.采用權利要求1分散體制成的片劑，其中含有權利要求1的分散體，并含有片劑常規輔料。
9.根據權利要求8所述的片劑，其特征是所述輔料是使片劑崩解的崩解劑，崩解劑選自交聯聚乙烯吡咯烷酮，占總重量比例為2-7％；或交聯羧甲基纖維素鈉，占總重量比例2-6％；或海藻酸，占總重量比例2-5％；或微晶纖維素，占總重量比例5-15％。
10.根據權利要求8所述的片劑，其特征是所述輔料還含有稀釋劑，稀釋劑選自乳糖、淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、山梨醇、甘露醇以及無機鈣鹽中之一種或幾種混合物。
11.根據權利要求8所述的片劑，其特征是所述輔料還含有潤滑劑，潤滑劑選自硬脂酸，硬脂酸鈉，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，聚乙二醇，滑石粉，氫化植物油中之一種或幾種混合物。
12.根據權利要求11所述的片劑，其特征是所述潤滑劑選自硬脂酸鎂，與總重量比值范圍是0.10-1％。
13.根據權利要求8所述的片劑，其特征是所述輔料還含有有利于制粒的粘合劑，選自淀粉漿，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮中之一種或幾種混合物。
14.根據權利要求13所述的片劑，其特征是所述粘合劑，選自聚乙烯吡咯烷酮的50％乙醇水溶液，聚乙烯吡咯烷酮占粘合劑總重量比值范圍是2-20％。
15.根據權利要求8所述的片劑，其特征是所述輔料還含有直接壓片法所用的助流劑，選自微粉硅膠、滑石粉、三硅酸鎂中之一種或幾種混合物。
16.權利要求8的片劑的制備方法，它包括下列工藝步驟a)、稱取處方量西洛他唑和載體研磨得固體分散體，b)、稱取處方量的其他片劑輔料與固體分散體按等量遞加法混合均勻，c)、加入助流劑及潤滑劑，混勻，壓片。
17.權利要求8片劑的制備方法，它包括下列工藝步驟a)、稱取處方量西洛他唑和載體研磨得固體分散體，b)、稱取處方量的其他片劑輔料與固體分散體按等量遞加法混合均勻，c)、加入適量粘合劑制軟材，整粒，d)、加入外加崩解劑及潤滑劑，混勻，壓片。
18.權利要求8片劑的制備方法，它包括下列工藝步驟a)、稱取處方量西洛他唑和載體研磨得固體分散體，b)、稱取處方量的其他片劑輔料與固體分散體按等量遞加法混合均勻，c)、干法制粒，整粒，d)、加入外加崩解劑及潤滑劑，混勻，壓片。
19.根據權利要求17所述的西洛他唑片劑制備方法，它包括下列工藝步驟a)、將西洛他唑與交聯聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉混合均勻后，置于研磨儀中研磨至粒度為小于50μm，得西洛他唑固體分散體；b)、加入乳糖混勻，用5％PVP50％乙醇水溶液適量制軟材，過20目篩整粒，烘干；c)、將剩下的交聯聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂加入干燥的顆粒中，20目篩整粒，壓片。
20.根據權利要求17所述的西洛他唑片劑制備方法，它包括下列工藝步驟a)、將西洛他唑與交聯聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、乳糖、微晶纖維素混合均勻后，置于研磨儀中研磨至粒度為小于50μm，得固體分散體；b)、將研磨后的混合物用5％PVP50％乙醇水溶液適量制軟材，過20目篩整粒，烘干；c)、將剩下的交聯聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂加入干燥的顆粒中，20目篩整粒，壓片。
全文摘要
一種西洛他唑固體分散體，包括西洛他唑活性成分和作為分散劑的載體，其特征是所述的載體材料選自交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、環糊精及其衍生物、乳糖、微晶纖維素中之一種或其中幾種的混合物。其中較佳的為交聯聚乙烯吡咯烷酮或交聯聚乙烯吡咯烷酮與其它載體的混合物，最佳為交聯聚乙烯吡咯烷酮。載體與藥物的重量比范圍一般為0.5－20∶1，較佳為1－5∶1，最佳為1.5∶1。采用研磨法制備西洛他唑固體分散體。所得固體分散體后可以采用直接壓片法、濕法制粒壓片法、干法制粒壓片法制備西洛他唑片劑。本發明能顯著增大藥物的溶解度，促進吸收，從而極大的提高藥物的溶出度和生物利用度。
文檔編號A61K31/4709GK1562018SQ20041002650
公開日2005年1月12日 申請日期2004年3月15日 優先權日2004年3月15日
發明者曲偉, 季興梅, 游金宗, 李靖 申請人:深圳海王藥業有限公司