專利名稱：：藥物物質分散性改善的片劑的制作方法藥物物質分散性改善的片劑發明概述本發明涉及制備藥物物質分散性改善的片劑形式的藥物組合物的方法，所述方法的特征在于包括步驟a)在液體中制備至少一種藥物活性物質和至少一種表面活性劑和/或粘合劑的分散液；b)通過干混合包括至少一種多孔載體在內的一種或多種賦形劑來制備載體；和c)將在a)中制備的分散液向b)中制備的載體上噴霧制粒,以獲得噴霧制粒產物.本發明還包括通過本發明方法獲得的藥物物質分歉性改善的片劑。就藥物荷載量高的藥物產品中的低可溶性藥物物質而言，令人意外地發現本發明的方法產生了表現出良好濕潤性和改善的藥物物質M性的片劑，從而能夠速釋藥物物質并防止壓制過程中的結塊效應.技術背景在制藥技術制劑領域中，主要根據純藥物物質的理化特性(濕潤性、溶解度……)或期望存在于最終制劑中的其他重要添加劑來確定解決的問題。已知許多劑型在藥物市場上交易，最重要的是片劑和膠嚢。難溶性藥物物質的配制，尤其是在藥物荷載量高的制劑中的配制，是制劑研發過程中的主要挑戰之一，對這類制劑而言，成功的關鍵參數在于-良好的lt性；-在片劑崩解前片劑的良好濕潤性；-在片劑崩解后藥物物質的良好濕潤性；以及-防止壓制引起的結塊。發明詳述本文所定義的表達方式"具有低溶解度的藥物物質"意指低或難溶性的藥物物質，并且按照生物藥劑學分類系統(BiopharmaceuticalClassificationSystem)(BCS)歸為II或IV類藥物物質，如"GuidanceforIndustry,WaiverofInVivoBioavailabilityandBioequivalenceStudiesforImmediate-ReleaseSolidOralDosageFormsBasedonaBiopharmaceuticsClassificationSystem",U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,FoodandDrugAdministration,CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)，2000年8月中所述。應理解本發明方法中使用的賦形劑，包括表面活性劑、濕潤劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、栽體、填充劑等為可藥用等級。表達方式"藥物物質的良好分歉性或微崩解"意指藥物物質以接近于它在用于制備制劑時相同的顆粒大小從制劑中釋放。表達方式"良好的濕潤性"意指固體/蒸氣界面快速完全地被固體/液體界面所取代，由此使得顆粒在周圍液體中具有良好的^fc性。表達方式"藥學上的活性藥物物質"或"藥物物質"在本專利申請中表示旨在用于治愈和/或預防疾病的藥物活性成分方面使用時含義沒有差別。可以使用本發明的方法配制任何難溶性藥物物質；特別是選自BCS(生物藥劑學分類系統)II/IV類藥物的藥物物質。藥物物質一般以占片劑重量25%-70%的重量百分比存在于片劑中。在本發明的某些實施方案中，藥物物質為NKl受體拮抗劑或MAOB抑制劑。NKl受體拮抗劑可選自具體披露在下列文獻尤其是其權利要求中的那些化合物和化合物組EP1035115，WO00/50401,WO00/50398，WO00/53772，WO00/73279，WO00/73278，EP1103546，EP1103545，WO01/90083，WO01/94346，WO02/06236，WO02/08232，WO02/16324，WO02/47663，WO02/42280，WO02/079134，WO02/062784，WO02/092604，WO02/0854458,WO01/52844，WO03/006016，WO03/011860，WO2004/067007，EP0941092，EP0941093和EP1082959。MAOB抑制劑可選自具體披露在下列文獻尤其是其權利要求中的那些化合物和化合物組WO03/066596，WO03/080573，WO2004/014856，WO03/091219，WO2004/054985，WO03/099763，WO03/106380，WO2004/007429，WO2004/026826，WO2004/026827和WO2004/026825。表達方式"無結塊效應"意指沒有因熔化、部分熔化，也沒有因塑性形變而導致藥物物質團聚。本發明方法步驟a)的分歉可以采用常規方法和設備來進行。在本發明的某些實施方案中，使用配備有真空室的混合-勻化器設備如MoltomatMMV20tm,在真空下制備M液。步驟a)所得的分軟液具有使用常規流變儀測定的優選低于150mPa*s，優選低于100mPa*s且更優選低于75mPa*s的動態粘度。相對低的粘度使得^t液在制備后可直接利用。任何常規的可藥用表面活性劑和/或粘合劑可以用于制備本發明步驟a)的^Ht液。存在于片劑中的表面活性劑的重量百分比一般占片劑總重的0%-15%,而存在于片劑中的粘合劑的重量百分比一般占片劑總重的4%-15%。為清楚起見，特此指定步驟a)中的措詞"表面活性劑和/或粘合劑，，意指步驟a)的分散液可以包含-一種或多種表面活性劑；或-一種或多種粘合劑；或-一種或多種表面活性劑與一種或多種粘合劑的混合物。表面活性劑的非限制性實例包括陰離子表面活性劑、輔助乳化劑、陽離子表面活性劑、非離子表面活性劑和兩性表面活性劑.其他實例包括十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、酪蛋白酸鈉、脂肪酸鹽、季胺類、氯化十六烷基吡啶錄、聚氧乙烯脂肪酸酯類、鯨蠟醇、脂肪酸酯類、十八十六醇(cetostearylalcohol)、膽固醇、山梨醇脂肪酸酯類、聚山梨醇酯類、伯洛沙姆類、磷脂類，且優選蔗糖脂肪酸酯類和生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。粘合劑的非限制性實例包括纖維素、其衍生物和鹽，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和微晶纖維素；或淀粉和改性淀粉、固體或液體葡萄糖、明膠，且優選聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或PVP/VA共聚物。步驟a)中的^ffc液還可以包括一種或多種上文所述表面活性劑和粘合劑的混合物。此外，在步驟a)中可以加入其他常規的可藥用賦形劑。這類賦形劑的非限制性實例包括常規的可藥用濕潤劑和增溶劑。就步驟a)中使用的液體而言，可以使用任何可藥用液體，包括水或水與醇如乙醇的適量混合物。水與醇的混合物為0%-100%重量的水與100%-0%重量的醇，例如0%-75%重量的水與100%-25%重量的醇的混合物'本發明的方法還包括這樣的方法，其包括步驟a)在液體中制備至少一種藥物活性藥物物質和至少一種表面活性劑和/或粘合劑的均勻分散液；b)通過干混合包括至少一種多孔載體在內的一種或多種賦形劑來制備栽體；和c)將a)中制備的均勻分散液向b)中制備的栽體上噴霧制粒，以得到噴霧制粒產物。在本發明的某些實施方案中，將步驟a)分成兩個亞步驟al)和a2)，它們可以如下進行al)將粘合劑或表面活性劑或其混合物tHt于液體中；a2)用步驟al)的分散液濕潤和分歉藥物物質，并任選添加其他賦形劑。步驟b)中的干混合可以使用任何常規方法和設備，例如使用常規的轉筒混合器進行，隨后將所得混合物過篩，然后再次使用轉筒混合器混合。如上所述，在步驟b)中通過干混合制備的載體包括一種或多種賦形劑，包括至少一種多孔載體。載體的總重量百分比，包括步驟b)中所使用的多孔栽體在內，一般占片劑總重的20%-65%。可以使用任意適宜的多孔載體，并且這些適宜的多孔載體中有些可以直接商購，如膠態二氧化硅，例如以商品名AerosiF艸肖售的。多孔載體的重量百分比一般占片劑重量的0.5%-10%。應理解，除多孔載體外，其他賦形劑也可以構成其余部分的載體。這類賦形劑有例如填充劑和/或崩解劑。制備步驟b)中載體的適宜填充劑或稀釋劑包括但不限于磷酸鉤、硫酸鈣、羧甲基纖維素鈣、纖維素、乙酸纖維素、葡聚糖類(dextrates)、糊精、右旋糖如葡萄糖、乙基纖維素、果糖、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、氫化植物油、高呤土、拉克替醇、乳糖如乳糖一水合物、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、麥芽糖、微晶纖維素、聚甲基丙烯酸酯類、纖維素粉、預膠化淀粉、硅化微晶纖維素、氯化鈉、山梨醇、淀粉和改性淀粉、蔗糖、糖和滑石粉。制備步驟b)中栽體的適宜崩解劑包括但不限于褐藻酸、羧甲基纖維素、纖維素、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀(potassium，polacrilin)、聚維酮、褐藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉、淀粉，且優選膠態二氧化硅、交聯羧曱基纖維素鈉或交聚維酮。本發明方法步驟c)的噴霧制粒也可以使用常規方法和設備進行。在本發明的某些實施方案中，噴霧制粒在流化床制粒機中進行，例如AeromaticFielderT/SG2型制粒機。然后可以將步驟c)的噴霧制粒產物壓制成片，然后使用如下步驟進行膜包衣d)將c)中的噴霧制粒產物與一種或多種賦形劑干混合，其中所述賦形劑形成外相，以獲得最終的混合物；e)將步驟d)中的最終混合物壓制成片；f)對步驟e)中的片劑進行膜包衣。可以使用常規方法和設備將最終混合物壓制成片。在本發明的某些實施方案中，使用KorschPH250和常規旋轉進料器進行壓制。任何可藥用賦形劑均可以用于步驟d)的最終混合物中。這類賦形劑的實例包括但不限于助流劑和潤滑劑以及其他賦形劑，如改善壓制性能的賦形劑(例如甘露糖醇、硅化^:晶纖維素)。用于片劑的助流劑、潤滑劑和其他賦形劑的總重量百分比一般占片劑重量的0.5%-10%。任何可藥用賦形劑均可以用于片劑的外相，優選常規的助流劑和潤滑劑。適宜的助流劑可以選自三硅酸鎂、纖維素粉、淀粉、正磷酸鎂，優選滑石粉。適宜的潤滑劑可以選自硬脂酸鉤、蕓莒油、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、氬化植物油、氧化鎂、礦物油、伯洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鋅，優選滑石粉、硬脂富馬酸鈉或硬脂酸鎂。如上所述，一經壓制，就可以對藥物物質^t性改善的片劑進行膜包衣。膜包衣主要包括聚合物及其他賦形劑如增塑劑、著色劑、滑石粉以及其他賦形劑。可以使用任何常規方法和設備進行膜包衣，例如使用配備有WatsonMarlowTM泵的GlattGC55(FM設備。本發明還包括通過本發明方法獲得的藥物物質^t性改善的片劑.通過本發明方法獲得的藥物物質分歉性改善的片劑因其制備方法即本發明方法而得到最佳定義.就藥物荷載量高的藥物產品中的低可溶性藥物物質而言，令人意外地發現本發明的方法產生了表現出良好濕潤性和改善的藥物物質分歉性的片劑，它們能夠速釋藥物物質，并防止壓制過程中的結塊效應。這些令人意外的改善的效果因本發明方法步驟a)至c)的獨創性而得以實現，按照慣例，現有技術制備片劑的方法并不遵循本發明方法的有創新性的步驟a)至c)。不受任何理論約束，申請人i^為良好的分歉性和濕潤性可以通過將藥物物質與表面活性劑和/或粘合劑一起^t于液體物質中實現。此外，我們認為本發明片劑之所以具有良好的分散性，并能夠快速崩解，是由于在載體的干混合中添加了多孔載體。可獲得的藥物物質分散性改善的片劑，優選通過本發明方法荻得的藥物物質分散性改善的片劑，主要表征如下-如藥典中所述常規崩解試驗測定的那樣，在水中的崩解時間少于20分鐘，優選少于15分鐘，更優選少于10分鐘；-利用非漏槽條件下(non-sinkcondition)預溫育后的高初始溶出速率或動力學作為體外參數來表征介歉性。可以通過測定預溫育后的初始溶出動力學，來定義測量不同制劑分散性能。高分散性(單晶)產生快速初始溶出速率。利用此方法，可以通過比較顆粒(壓制前)與片劑(壓片后)的初始溶出速率來鑒定結塊效應(顆粒團聚，顆粒大小增加)。-關于非漏槽條件下預溫育后初始溶出動力學的測量，可應用下列標準試驗方法1.胃階段在粗混懸液中崩解將5mlFeSGF(-進食狀態的模擬胃液)pH5(含3mg/mlSE-L1695-Ryoto蔗糖月桂酸酯(L1695))加入到20ml瓶中的片劑部分(25mgAPI活性藥物成分)中。于371C將瓶在2rpm的旋轉振蕩器中溫育(使用低剪切力輕度混合)至少30分鐘或長達60分鐘，直到觀察到完全崩解。取兩份混懸液樣品，進行HPLC分析，作為"100%"對照，2.十二指腸階段^ftAPI的溶出動力學用相同介質或FeSSIFpH5(-進食狀態的模擬小腸液)稀釋來自(l)的樣品，并以50rpm攪拌。必須基于藥物物質特性調整用于測量的藥物產品的濃度(例如，就實施例l而言在FeSGF介質中的溶解度為32ng/ml。樣品含2S0嗎/mlAPI(稀釋率1/20》。在不同時間點取樣(即l，3，5和8分鐘)，即刻用0.45nmMiUex-HV4濾膜過濾，并通過HPLC分析。下列實施例旨在進一步舉例說明本發明的組合物和方法，而非將其限于所例示的實施方案。本發明藥物物質分散性改善的片劑的實施例和方法實施例1下表I表示本發明藥物物質分散性改善的片劑的組成:表I<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>如上文所述測定表I組合物的崩解時間。在水以及在0.1NHC1中的崩解時間均少于IO分鐘。在1分鐘后的初始溶出速率大于25°/。飽和量，而在3分鐘后大于45%飽和量，按照下列本發明方法制備表i中藥物物質分散性改善的片劑步驟a)使用MoltomatMMV20在真空下制備PVP/VA64共聚物、蔗糖脂肪酸酯和R673的水性分散液。步驟b)使用轉筒混合器將乳糖一水合物、預膠化淀粉、膠態二氧化硅(多孔載體)和交聯羧甲基纖維素鈉混合5分鐘。步驟c)作為頂部噴霧法，使用流化床制粒機(WSTSG2型)將a)中制備的^t液向b)中制備的干粉混合物上噴霧制粒。就噴霧制粒而言，使用下列參數國入口空氣溫度約65-70匸；-空氣流速約150-200m3/h;噴霧速率約100—250g/min;-霧化空氣壓力約2.5巴。步驟d)將干燥過篩的物質與甘露糖醇在轉筒混合器中混合10分鐘。然后使用轉筒混合器將其他賦形劑(硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉和滑石粉)與部分物質混合3分鐘。此后加入剩^分的物質，并使用轉筒混合器混合5分鐘。步驟e)使用KorschPH250(60rpm，12-13kN)將在d)中制備的最終混合物壓制成橢圓形片劑(18mmx8.33mm)。步驟f)使用商購的膜包衣系統對e)中制備的片劑進行膜包衣。使用GlattGC550進行包衣步驟。實施例2下表II表示本發明藥物物質分散性改善的另一種片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>如上文所述測定表n組合物的崩解時間。在水中的崩解時間少于7分鐘。按照下列本發明方法制備表II中藥物物質*性改善的片劑步驟a)使用Polytron制備PVP/VA64共聚物、蔗糖脂肪酸酯和R1500的氷性分散液。步驟b)使用轉筒混合器混合乳糖一7JC合物、預膠化淀粉、膠態二氧化硅(多孔載體)和交聯羧甲基纖維素鈉。步驟c)作為頂部噴霧法，使用流化床制粒機(Strea-l型)將a)中制備的分散液向b)中制備的干粉混合物上噴霧制粒。步驟d)將干燥過篩的物質與甘露糖醇混合。然后使用轉筒混合器將其他賦形劑(硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉和滑石粉)與部分物質混合3分鐘。此后加入剩余部分的物質，并使用轉筒混合器混合3分鐘。步驟e)使用KorschPH250(60rpm，9kN)將在d)中制備的最終混合物壓制成橢圓形片劑(11.5mmx6mm)。步驟l)不進行膜包衣。實施例3下表III表示本發明藥物物質分散性改善的另一種片劑:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>如上文所述測定表ni組合物的崩解時間。在水中的崩解時間少于15分鐘。按照下列本發明方法制備表III中藥物物質分散性改善的片劑步驟a)使用Polytron制備PVP/VA64共聚物、蔗糖脂肪酸酯和R1500的水性分散液。步驟b)使用轉筒混合器混合乳糖一水合物、微晶纖維素、膠態二氧化硅(多孔載體)和交聚維酮。步驟c)作為頂部噴霧法，使用流化床制粒機(Strea-l型)將a)中制備的分散液向b)中制備的干粉混合物上噴霧制粒。步驟d)使用轉筒混合器將部分干燥過篩的物質與硬脂酸鎂和滑石粉混合3分鐘。此后加入剩余部分的顆粒，并使用轉筒混合器混合3分鐘。步驟e)使用KorschPH250(60rpm，8kN)將在d)中制備的最終混合物壓制成橢圓形片劑(11.5mmx6mm)。步驟f)不進行膜包衣。權利要求1.制備藥物物質分散性改善的片劑形式的藥物組合物的方法，所述方法的特征在于包括步驟a)在液體中制備至少一種藥物活性藥物物質和至少一種表面活性劑和/或粘合劑的分散液；b)通過干混合包括至少一種多孔載體在內的一種或多種賦形劑來制備載體；和c)將在a)中制備的分散液向b)中制備的載體上噴霧制粒，以獲得噴霧制粒產物。2.權利要求l所述的方法，還包括步驟d)將c)中的噴霧制粒產物與一種或多種賦形劑千混合，其中所述賦形劑形成外相，以獲得最終的混合物；e)將步驟d)中的最終混合物壓制成片；f)對步驟e)中的片劑進行膜包衣。3.權利要求1或2中任一項所述的方法，其中在步驟a)中，所述^"ffc液含有至少一種表面活性劑。4.權利要求3所述的方法，其中表面活性劑選自非離子表面活性劑和兩性表面活性劑，包括十二烷M酸鈉、多庫酯鈉、酪蛋白酸鈉、脂肪酸鹽、季胺類、氯化十六烷基他咬镥、聚氧乙烯脂肪酸酯類、鯨蠟醇、脂肪酸酯類、十八十六醇、膽固醇、山梨醇脂肪酸酯類、聚山梨醇酯類、伯洛沙姆類、磷脂類，且優選蔗糖脂肪酸酯類和生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。5.權利要求1或2中任一項所述的方法，其中在步驟a)中，所述*液含有至少一種粘合劑。6.權利要求5所述的方法，其中粘合劑選自纖維素、其衍生物和鹽，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和孩t晶纖維素；或淀粉和改性淀粉、固體或液體葡萄糖、明膠，且優選聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或PVP/VA共聚物。7.權利要求1或2中任一項所述的方法，其中在步驟a)中，所述M液含有至少一種表面活性劑與至少一種粘合劑的混合物。8.權利要求7所述的方法，其中所述混合物含有蔗糖脂肪酸酯作為表面活性劑以及PVP/VA共聚物作為粘合劑。9.權利要求1至8中任一項所述的方法，其中在步驟b)中，所述干混合物含有填充劑和/或崩解劑以及多孔載體。10.權利要求9中任一項所述的方法，其中所述多孔栽體為膠態二氧化硅。11.權利要求9或10所述的方法，其中填充劑選自磷酸鉀、硫酸鉤、羧甲基纖維素鈣、纖維素、乙酸纖維素、葡聚糖類、糊精、右旋糖、葡萄糖、乙基纖維素、果糖、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、氬化植物油、高嶺土、拉克替醇、乳糖、乳糖一水合物、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、麥芽糖、微晶纖維素、聚甲基丙烯酸酯類、纖維素粉、預膠化淀粉、硅化微晶纖維素、氯化鈉、山梨醇、淀粉和改性淀粉、蔗糖、糖和滑石粉。12.權利要求9或10所述的方法，其中崩解劑選自褐藻酸、羧曱基纖維素、纖維素、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀、聚維酮、褐藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉、淀粉，且優選膠態二氣化硅、交聯羧甲基纖維素鈉或交聚維酮。13.權利要求1至12中任一項所述的方法，其中在步驟a)中，用于噴霧制粒的^lfc步驟包括al)將粘合劑或表面活性劑或其混合物分散于液體中；a2)用步驟al)的分軟液濕潤和分散藥物物質，并任選添加其他賦形劑.14.權利要求1至13中任一項所述的方法，其中步驟a)中M液的制備在真空下進行。15.權利要求14所述的方法，其中步驟a)中所得的M液粘度低于150mPa/s，優選低于100mPa/s，且更優選低于75mPa/s。16.通過權利要求1至15中任一項所述的方法獲得的藥物物質*性改善的片劑。17.權利要求16所述的藥物物質^:性改善的片劑，其在水中的崩解時間少于20分鐘，優選少于15分鐘，更優選少于10分鐘，并具有高初始溶出速率。18.如上文所述的本發明。全文摘要本發明涉及制備藥物物質分散性改善的片劑形式的藥物組合物的方法，所述方法的特征在于包括步驟a)在液體中制備至少一種藥物活性藥物物質和至少一種表面活性劑和/或粘合劑的分散液；b)通過干混合包括至少一種多孔載體在內的一種或多種賦形劑來制備載體；和c)將在a)中制備的分散液向b)中制備的載體上噴霧制粒，以獲得噴霧制粒產物。文檔編號A61K9/20GK101128189SQ200680006115公開日2008年2月20日申請日期2006年2月16日優先權日2005年2月25日發明者E·加西亞,J·塔爾迪奧,N·伯尼加爾,S·佩奇申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司