專利名稱：美托法宗緩釋片的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種利尿降壓藥物的制劑，具體地說是一種美托法宗緩釋片。
二、技術背景美托法宗(Metolazone)是一種利尿降壓藥(其化學名為7-氯-1，2，3，4-四氫-2-甲基-3-(2-甲苯基)-4-氧代-喹唑啉磺酰胺)，美托法宗在化學結構上和噻嗪類不同，但藥理作用相似，一般將其歸為噻嗪類利尿藥。美托法宗脂溶性高，在胃腸道pH值條件下溶解性好，體內吸收完全；在體內和血紅細胞的結合，這種結合是可逆的，在治療劑量范圍內(0.05mg/kg～0.1mg/kg)，其利尿排鈉作用是喹噻酮和氫氯噻嗪的10倍。
美托法宗滿足了臨床上對中等強度和長效利尿排鈉藥物的需求。美托法宗對肝硬化、充血性心力衰竭以及由營養不良導致的水腫是一種安全有效的利尿藥。服用美托法宗后，兩小時內逐步產生作用并持續24小時或更長，對病人無不良影響。本品與呋噻咪作用相當，但作用平穩，不會引起尿崩。美托法宗具有的平穩和長效作用對肝硬化病人更有利，不會導致電解質的紊亂，引起突發性低血鉀、肝昏迷及其它嚴重后果。采用美托法宗每天給藥一次，長期治療，對輕到中度的高血壓患者是安全有效的降血壓藥。高血壓患者采用美托法宗單獨治療，相當數量的患者血壓恢復到正常水平，其它患者得到調整。JNC-VII及WHO-ISH指南均指出對于大多數無并發癥的高血壓患者，應使用噻嗪類利尿藥治療，可單獨或與其它降血壓藥聯合使用，且噻嗪類利尿藥可以預防骨質疏松，而且可用于糖尿病患者并發高血壓的治療。美托法宗對由充血性心力衰竭、腎臟疾病和妊娠晚期的水鈉潴留也有安全有效的治療作用。
該藥口服后大約有40％-65％的劑量從胃腸道被吸收，約8小時血藥濃度達到峰值。穩態表觀分布容積是113L，大約95％的藥物在循環系統中被結合50-70％的藥物與紅細胞結合，33％的藥物與血漿蛋白結合。僅有2-5％的藥物是游離的。美托法宗能通過胎盤屏障，并且能分布到乳汁中。美托法宗主要以原型藥物從尿中排泄，少量被代謝成小分子物質。
美托法宗在國外上市的制劑有片劑和快速崩解片，片劑的劑量為5、10mg，快速崩解片的劑量為0.5mg，在說明書中最顯目的地方明確指出，在臨床應用時，兩者絕對不能相互代替。如果5、10mg等大劑量制劑中的藥物在體內釋放快就會產生強利尿的副作用，也就是說控制好美托法宗的釋放特性對其發揮臨床療效非常重要。根據臨床的使用要求我們設計了該產品的緩釋制劑，目的是控制美托法宗的釋放速度。
發明內容
本發明的目的是提供一種用于口服的美托法宗緩釋片，其應能緩慢釋放，提供穩定的血藥濃度，更安全、有效地發揮臨床療效。
所述的緩釋片，包括活性成分美托法宗以及藥學上可以接受的緩釋材料和輔料，輔料主要指粘合劑和潤滑劑，其特征在于各組分有以下重量百分比美托法宗 0.1～40％緩釋材料 50～99％粘合劑0.5～15％潤滑劑0.1～10％。
優選的重量百分比美托法宗 0.5～20％緩釋材料 60～90％粘合劑1～12％潤滑劑0.2～8％。
較佳的重量百分比美托法宗 1～15％緩釋材料 70～85％粘合劑2～10％潤滑劑0.5～5％。
所述的緩釋材料是纖維素衍生物或乙烯基聚合物，包括甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸樹脂中的一種或幾種的混合，優選的是羥丙基甲基纖維素(HPMC，親水性膠體材料)，這些緩釋材料遇水可凝膠化形成凝膠層，使藥物通過凝膠層逐漸釋放，因而具有較好的緩控釋作用和較高的生物利用度；同時釋藥后凝膠骨架溶解于體液中，而無殘余骨架成分，有較好的生物相容性；尤其是能維持較理想的釋藥速度。
所述的輔料包括粘合劑、稀釋劑、助流劑和潤滑劑。粘合劑有聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、淀粉漿、糖漿、糊精、膠漿中的一種或兩種以上混合粘合劑；稀釋劑有乳糖、淀粉、蔗糖、預膠化淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣、微晶纖維素中的一種或兩種以上稀釋劑；助流劑有微粉硅膠、滑石粉中的一種或兩種以上助流劑；潤滑劑有硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉中的一種或兩種以上混合潤滑劑。其中粘合劑和潤滑劑是片劑加工中不可缺少的。
本緩釋片用公知的濕法制粒壓片法制造。每片重40mg～800mg，含美托法宗1mg～20mg。
本緩釋片釋放特征為在0.5小時、2小時和4小時的釋放量應分別為標示量的45％～65％、60％～80％和80％以上。詳見表釋放度檢查結果
試驗結果表明，該處方制得片劑外觀圓整光滑，釋放度重現性良好，工藝條件穩定，符合大生產要求。
具體實施例方式
現以濕法制粒壓片工藝加工1000片緩釋片為例，非限定實施例敘述如下。
1、取美托法宗5g，微晶纖維素20g，羧甲基纖維素5g，糊精4g，分別粉碎，過80目篩，放入混合攪拌器中，混合均勻，用8％淀粉漿適量為粘合劑，與上述混合粉末混合均勻制備軟材，過30目篩的濕顆粒，將制得的濕顆粒干燥，控制含水率1～3％為宜；取聚乙二醇1g，加入干燥的顆粒中，混勻，用24目篩整粒，得半成品。按測得的半成品含量，調節片重，控制片劑的硬度在7～8Kg，壓片。片重50mg，每片含美托拉腙5mg。
2、取美托法宗10g，微晶纖維素70g，淀粉5g，羥丙基甲基纖維素10g，分別粉碎，過80目篩，放入混合攪拌器中，混合均勻，用3％聚乙烯吡咯烷酮適量為粘合劑，與上述粉末混合均勻制備軟材，過30目篩的濕顆粒，將制得的濕顆粒干燥，控制含水率1～3％為宜；取已粉碎的十二烷基硫酸鎂5g，加入干燥的顆粒中，混勻，用24目篩整粒，得半成品。按測得的半成品含量，調節片重，控制片劑的硬度在7～8kg，壓片。片重100mg，每片含美托拉腙10mg。
3、取美托法宗20g，甲基纖維素60g，微晶纖維素80g，羥丙基甲基纖維素30g，分別粉碎，過80目篩，放入混合攪拌器中，混合均勻，用含5g的羥丙甲纖維素適量為粘合劑，與上述混合粉末混合均勻制備軟材，過30目篩的濕顆粒，將制得的濕顆粒干燥，控制含水率在1～3％為宜；取已粉碎的硬脂酸鎂5g，加入干燥的顆粒中，混勻，用24目篩整粒，得到半成品。按測得的半成品含量，調節片重，控制片劑的硬度在7～8Kg，壓片。片重200mg，每片含美托拉腙20mg。
4、取美托法宗30g，微晶纖維素400g，淀粉80g，聚乙烯吡咯烷酮20g，羥丙基甲基纖維素40g，糊精5g，分別粉碎，過80目篩，放入混合攪拌器中，混合均勻，用3％聚乙烯吡咯烷酮適量為粘合劑，與上述混合粉末均勻制備軟材，過30目篩的濕顆粒，將制得的濕顆粒干燥，控制含水率1～3％為宜；取已粉碎的硬脂酸鎂25g，加入干燥的顆粒中，混勻，用24目篩整粒，得半成品。按測得的半成品含量，調節片重，控制片劑的硬度在7～8kg，壓片。片重600mg，每片含美托拉腙30mg。
權利要求
1.一種美托法宗緩釋片，包括美托法宗、緩釋材料和輔料，其特征在于各組份有以下重量百分比美托法宗0.1～40％緩釋材料50～99％粘合劑 0.5～15％潤滑劑 0.1～10％，所述的緩釋材料包括甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸樹脂中的一種或兩種以上混合緩釋材料；所述的粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、淀粉漿、糖漿、糊精、膠漿中的一種或兩種以上混合粘合劑；所述的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉中的一種或兩種以上混合潤滑劑。
2.根據權利要求1所述的緩釋片，其特征在于美托法宗0.5～20％緩釋材料60～90％粘合劑 1～12％潤滑劑 0.2～8％。
3.根據權利要求1或2所述的緩釋片，其特征在于美托法宗1～15％緩釋材料70～85％粘合劑 2～10％潤滑劑 0.5～5％。
全文摘要
一種美托法宗緩釋片，包括美托法宗、緩釋材料和輔料，輔料主要指粘合劑和潤滑劑，各組分重量百分比依次為0.1～40％、50～95％、0.5～15％和0.1～10％。本緩釋片緩釋特性在0.5小時、2小時和4小時的釋放量分別為標示量的45～65％、65～80％和80％以上。
文檔編號A61P9/12GK1759837SQ20041006499
公開日2006年4月19日 申請日期2004年10月13日 優先權日2004年10月13日
發明者李德剛, 李爰玲 申請人:李曉祥