一種含有氨氯地平和美托洛爾的復方緩釋制劑及制備方法

專利名稱：：一種含有氨氯地平和美托洛爾的復方緩釋制劑及制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種含有氨氯地平和美托洛爾的復方緩釋制劑及制備方法，屬于醫藥
技術領域：
。技術背景鈣拮抗劑在心血管疾病中的治療作用早已被國內外臨床研究所確立。雖然這些藥物同屬一類，但各自的藥物動力學、藥效學特點卻明顯不同。氨氯地平是80年代中期問世的第二代l，4二氫吡啶類鈣拮抗劑，其化學結構雖與硝苯地平相似，但具有獨特的藥理學特性，對血管、組織更具有選擇性。氨氯地平為二氫吡啶類衍生物，具有高度的水溶性，其藥理作用類似于其它鈣拮抗劑，能抑制血管平滑肌細胞的Ca2+內流，還能抑制交感神經末稍釋放去甲腎上腺素，使血漿兒茶酚胺下降，從而導致小動脈松弛和擴張，它主要作用周圍血管，也可擴張冠狀動脈和腎動脈。該藥與受體部位作用發生緩慢，使其擴張血管作用平穩，因而大為減少了與其它降壓藥物快速血管擴張相關的不良反應。氨氯地平對心臟傳導系統和心肌收縮力均無明顯的抑制作用，可降低心臟負荷，逆轉左室肥厚，近來有報道認為可安全地用于心力衰竭病人。氨氯地平對血糖、血脂及血清電解質無不良影響。研究表明，氨氯地平可抑制高密度脂蛋白膽固醇受體表達，延緩動脈粥樣硬化，減少膽固醇在動脈壁的沉積，還可抑制血小板凝集。臨床上可用于治療各種高血壓及心絞痛。氨氯地平降壓療效可靠，每日1次即可控制24h血壓，無體位性低血壓發生。對205例高血壓病人的隨機、雙盲、對照研究表明，氨氯地平降壓的有效劑量為2.510mg/d，治療8周后立位及臥位血壓平均下降3.2/1.7kPa(1kPa=7.5mmHg)，且降壓療效與劑量呈正相關。采用24h持續動脈內測壓法評價了氨氯地平510mg/d治療高血壓的療效，經6周治療，晝間平均血壓由22.0/13.7kPa降至19.6/11.9kPa，夜間平均血壓由18.3/10.5kPa降至16.1/9.2kPa，且不改變正常的晝夜變化規律。結果還表明，治療后在身體傾斜時無體位性低血壓發生，在運動量最大時血壓也不呈比例增加。藥物降壓作用的谷峰比(T/P)是衡量降壓效果重要指標，其比率越高在24h內降壓作用越穩定。美托洛爾屬于選擇性ei受體阻滯劑，可阻斷心肌ei受體，減慢心率，抑制心臟收縮力和房室傳導，使心輸出量和循環血流量減少，心肌耗氧量降低；還可減少腎素及醛固酮分泌，使血管張力下降，血容量減少和血壓下降。可用于治療高血壓和心絞痛，減少心肌梗塞的發生率，降低心肌梗塞后的死亡率。有一項研究證實了美托洛爾緩釋片治療高血壓療效。方法38例哈漢兩族高血壓病患者服用美托洛爾緩釋片4周，其中23例繼續服用12周。結果總有效率為84.2%，以哈族高血壓療效86.3%，漢族高血壓為81.2%。結論美托洛爾緩釋片對哈漢兩族均有明顯降壓作用，并能維持24h藥效，且口服簡便，副作用小。所以美托洛爾也是一種治療安全有效，可長期服用，的一種比較理想的降壓藥。氨氯地平與美托洛爾均是比較理想的降壓藥，他們通過不同的作用途徑，達到了相同3的降血壓的效果，如果將兩種藥物聯合應用來治療高血壓，將會很好的發揮藥物協同互補的作用，降低了兩種藥的服用劑量，減少了不良反應，對于高血壓的治療更加安全有效。如果將兩種藥物制成復方制劑來應用，將會更有利于臨床選擇與應用。
發明內容本發明所描述的技術涉及醫藥領域，具體是指以美托洛爾、氨氯地平為活性成分的緩釋制劑及其制備方法。該制劑經過科學設計，速效長效兼備，明顯減少病人服用次數，方便使用。本發明所描述的緩釋制劑，每個制劑單位含活性成分氨氯地平的量為1.2520mg，優選為2.510mg，含活性成分美托洛爾的量為5100mg。優選為1050mg。兩者優選的復方劑量為氨氯地平5mg,美托洛爾25mg。本發明所描述的緩釋制劑包括美托洛爾緩釋部分和氨氯地平速釋部分。其中美托洛爾緩釋部分，在體外溶出度試驗中，第1小時在人工胃液中溶出釋放2545%，在人工腸液中第4小時釋放4575%，第8小時釋放75%以上。氨氯地平速釋部分，在模擬人工胃液的環境中，氨氯地平在體30分鐘即可溶出大于75%。本發明所述的美托洛爾氨氯地平緩釋制劑，其緩釋藥物的體外釋放特性可以通過緩釋基質或緩釋的包衣配方組成的進行包衣而獲得。本發明所述的緩釋基質，包括羥丙甲基纖維素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、羥乙基纖維素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼多糖之一或他們的任選兩個或兩個以上。本發明所述的緩釋包衣配方中，常用的緩釋材料包括乙基纖維素及其水分散體、硬脂酸、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類(如RSIOO、RLIOO、RS30D、RL30D、NE30D)其中的一個或幾個的混合物。在緩釋包衣配方中，必要時還可以加入一些致孔劑、抗粘劑、增塑劑等。本發明所描述的迅速溶出的氨氯地平釋放系統，其特征在于系將氨氯地平單獨制備成速釋顆粒、小丸等，或將其混懸于包衣系統中進行包衣，生成立即釋放層。通過以下試驗來說明本組方的有效性和科學性。目的評價復方氨氯地平+美托洛爾緩釋制劑對高血壓的臨床療效及安全性。方法90例高血壓患者隨機分為復方治療組、美托洛爾對照組和氨氯地平對照組。各組之間性別、年齡、治療前收縮壓和舒張壓、心率等基礎資料比較差異無顯著性(P〉0.05)，具有可比性。全部病例均經安慰劑洗脫2周。治療組給予氨氯地平+美托洛爾緩釋制劑，口服，30mg/次，l次/日，美托洛爾組服用美托洛爾，口服，100mg/次，2次/日，氨氯地平組服用氨氯地平，口服，5mg/次，l次/日，療程均為8周。觀察指標臨床癥狀每次檢查時詢問患者的臨床癥狀變化并記錄不良反應。血壓使用標準水銀血壓計，患者休息10min后側臥位右上臂測血壓3次，取其平均值。入選病例分別在治療前(安慰劑洗托期結束時)及服藥8周結束的上午8:0010:00測量血壓1次。實驗室檢查治療前和治療結束時，各作一次血尿常規、肝。腎功能、血電解質、血糖及血脂等指標的檢査。療效判斷標準顯效治療后舒張壓下降^10mmHg,并恢復正常或下降》20ramHg;有效舒張壓下降10mmHg，但可達到正常水平或下降1019mmHg;無效未達上述標準結果-1.治療后血壓變化與用藥前相比，各組用藥后8周的血壓均明顯下降(P〈0.05),但復方治療組降壓作用更為顯著，見表l。_表l兩組患者治療前后血壓變化_<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>注各組與其治療前比較，P〈0.05;與復方治療組比較*P〈0.05,**P〉0.05。2.降壓療效治療組顯效25例，有效4例，無效1例，降壓總有效率96.7%，顯效率83.3%。美托洛爾組顯效19例，有效8例，總有效率90%，顯效率63.3%，氨氯地平組顯效17例，有效9例，無效5例，降壓總有效率86.6%，顯效率56.6%，所以與治療組相比，兩對照組降壓療效有顯著性差異(P〈005)，見表2。表2兩組患者降壓療效比較(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>注與復方治療組相比較，*P〈0.053.藥物不良反應治療組用藥出現心動過緩l例，頭暈1例，癥狀較輕，均完成研究。美托洛爾對照組出現心動過速2例，頭暈及頭脹2例，氨氯地平組出現心悸l例，水腫1例，但癥狀較輕，3組總不良反應發生率分別為6%、13%、6%。氨氯地平+美托洛爾組合物可有效降低血壓，藥物不良反應發生率較低，對肝腎功能、血糖、血脂、血常規等亦無明顯影響，所以是一種較為安全有效的抗高血壓復方藥物。具體實施方式通過以下實例來對本發明的復方美托洛爾氨氯地平緩釋制劑及其制備方法做進一步具體說明，但并不僅限于以下實例。實施例1復方美托洛爾氨氯地平雙層緩釋片處方琥珀酸美托洛爾25g(以活性成分美托洛爾計)HPMC-15M40g乳糖30g80%乙醇溶液適量氨氯地平5g微晶纖維素20g乳糖15g純化水適量滑石粉適量共制成1000片制備方法:將美托洛爾過100目篩，HPMC-15M、乳糖過60目篩，原輔料混合均勻后用80%乙醇溶液制軟材，16目篩制粒，40'C干燥，16目篩整粒，加入滑石粉混合均勻，備用；另將氨氯地平與微晶纖維素、乳糖混合均勻，用純化水制軟材，同法制備成大小基本一致的速釋顆粒。先后按比例稱取以上兩種顆粒，制成雙層緩釋片。實施例2復方美托洛爾氨氯地平薄膜衣緩釋片美托洛爾片芯處方酒石酸美托洛爾微晶纖維素乳糖純化水共制成含氨氯地平的包衣處方氨氯地平乙基纖維素丙烯酸樹脂RS100吐溫一80滑石粉無水乙醇溶液制備方法:將美托洛爾過100目篩，微晶纖維素、乳糖過60目篩，原輔料混合均勻后用水適量制軟材，20目篩制粒，干燥，18目篩整粒，壓片，備用；將乙基纖維素、丙烯酸樹脂RSIOO置于無水乙醇溶液中，充分攪拌使之完全溶解，加入氯雷他定、滑石粉、吐溫一80繼續攪拌，得到均勻的混懸液，備用；打開包衣造粒機，調節入風壓力0.5bar、溫度30'C，調整轉盤轉速150200rpm，啟動蠕動泵，噴入含藥混懸包衣液，包衣結束后，出料即可。實施例3復方美托洛爾氨氯地平骨架緩釋片625g(以活性成分美托洛爾計)250g75g適量1000片5g12g15g2g4g400ml骨架片片芯處方:_琥珀酸美托洛爾25g(以活性成分美托洛爾計)HPMC-4M15HPMC-15M微晶纖維素25g90%乙醇適量共制成1000片速釋包衣層處方氨氯地平丙烯酸樹脂E(胃溶)滑石粉80%乙醇制備方法:將美托洛爾過100目篩，HPMC-4M、HPMC-15M過60目篩，用90%乙醇溶液制軟材，16目篩制粒，干燥，16目篩整粒，壓片；另取氨氯地平加入到配制好的丙烯酸樹脂E55溶液中，備用；調節入風壓力0.40.6bar、溫度3050。C，調整轉盤轉速150200rpm，啟動蠕動泵，噴入含有丙烯酸樹脂E、氨氯地平等成分的混懸包衣液，包衣結束后，出料即可。實施例4復方美托洛爾左旋氨氯地平緩釋微丸膠囊處方:_琥珀酸美托洛爾左旋氨氯地平十八醇PVP微晶纖維素0.5XHPMC水溶液純化水共制成制備方法:將美托洛爾過100目篩，加入到熔融的十八醇中攪拌均勻后，繼續添加PVP作為致孔劑混合均勻，放冷凝固后研細，與70g微晶纖維素混合均勻，用0.5XHPMC水溶液作為粘合劑制軟材，1220目孔徑擠成長約35cm的條狀物、底部轉盤轉速調節為6001200rpm,滾圓約5分鐘，即可，干燥，備用；另取左旋氨氯地平與余量微晶纖維素按照等量遞加原理過篩混合均勻，加入純化水適量，同上法制備成微丸，干燥，備用。按照比例將兩種微丸混合均勻后，裝填于普通膠囊殼中，即得上述緩釋膠囊。實施例5復方美托洛爾氨氯地平緩釋包衣微丸膠囊處方5g4g2g150ml25g(以活性成分美托洛爾計)5g50g10g120g適量適量1000粒權利要求1.一種含有活性成分美托洛爾和氨氯地平的緩釋制劑，其特征在于，該緩釋制劑由緩釋部分和速釋部分組成。其中活性成分美托洛爾為緩釋部分，包括其各種藥用鹽，如琥珀酸鹽、酒石酸鹽、苯磺酸鹽、鹽酸鹽等。氨氯地平為速釋部分，包括其各種光學異構體，如左旋氨氯地平。2.權利要求l的緩釋制劑，所述的每個制劑單位含活性成分氨氯地平的量為1.2520mg，優選為2.510mg，含活性成分美托洛爾的量為5100mg。優選為1050mg。兩者優選的復方劑量為氨氯地平5mg，美托洛爾25mg。3.權利要求1的緩釋制劑，其特征在于，所述的美托洛爾緩釋部分，在體外溶出度試驗中美托洛爾第1小時溶出釋放2545%，第4小時釋放4575%，第8小時釋放75%以上。所述的氨氯地平速釋部分，其特征在于氨氯地平在體外溶出度試驗中30分鐘后溶出大于75%。4.權利要求13所述的任一緩釋制劑，其特征在于，可以是片劑、顆粒劑、緩釋小丸、緩釋膠囊。5.權利要求14所述的任一緩釋制劑，其特征在于，包括由一個緩釋基質或一個可以使美托洛爾緩釋的包衣配方組成的釋放系統，及一個可以使氨氯地平迅速溶出的釋放系統。6.權利要求5所述的緩釋制劑，其特征在于，緩釋基質包括羥丙甲基纖維素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、羥乙基纖維素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼多糖中的一種或幾種。7.權利要求5所述的緩釋制劑，其特征在于，迅速溶出的釋放系統系將氨氯地平單獨制備成速釋顆粒、小丸等，或將其混懸于包衣系統中進行包衣，生成立即釋放層。8.權利要求5所述的緩釋制劑，其特征在于，包衣配方中的主要緩釋劑包括乙基纖維素及其水分散體、硬脂酸、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類(如RSIOO、RLIOO、RS30D、RL30D、NE30D)中的一種或幾種。全文摘要本發明涉及一種含有活性成分氨氯地平和美托洛爾的緩釋制劑及制備方法。該緩釋制劑由緩釋部分和速釋部分組成。其中鹽美托洛爾為緩釋部分，第1小時釋放25～45％，第4小時釋放45～75％，第8小時釋放75％以上。氨氯地平為速釋部分，30分鐘后溶出大于75％，口服后立即釋放并起效。速效和長效同時兼備。本發明公開了該緩釋制劑的體外釋藥特性及制備方法。文檔編號A61P9/12GK101249083SQ20081010248公開日2008年8月27日申請日期2008年3月21日優先權日2008年3月21日發明者陳瑞晶申請人:北京潤德康醫藥技術有限公司