六味地黃滴心丸制劑及其制備方法

專利名稱：六味地黃滴心丸制劑及其制備方法
技術領域：
本發明是一種六味地黃滴心丸制劑及其制備方法，特別是六味地黃制劑的一種新的劑型，屬于藥品的技術領域，
背景技術：
現在六味地黃制劑比較具體的有滴丸制劑和濃縮丸制劑，這兩種劑型均是比較先進的藥物劑型；實際制作過程中、六味地黃制劑是復方制劑，其處方中含有一定成分的揮發油，雖然滴丸較濃縮丸崩解快，便于吸收，對脂溶性及揮發性物質具有特殊的優點，但其含藥量太低，輔料用量大，會增加服藥量；而六味地黃濃縮丸的缺點是崩解慢，生物利用度較低。藥物的生物利用度是指藥物活性成分進入體內循環的分量和速度，從而得以使活性成分進入作用部位。盡管藥物的理化性質決定著藥物吸收，然而劑型的性質也是影響藥物生物利用度的重要因素，同一藥物的幾個配方存在著生物利用度的差異就具有臨床意義。藥物的口服固體制劑，通過消化道服用后，在胃內迅速崩解，使其藥物活性成分能夠在胃內溶解于胃液，通過胃粘膜吸收進入體內血液循環，以使活性成分進入作用部位而產生藥理作用。因此，同一藥物的固體口服制劑，產生藥理作用的速度，取決于機體對藥物的吸收速度，機體對藥物的吸收速度取決于藥物在機體內的崩解速度，藥物固體口服制劑的崩解時限直接影響藥物的臨床效果。藥物的創新有三個因素必須恰當處理質量穩定，療效確切、服用量少。發明人認為質量穩定、療效確切是首要的，在保證質量和提高療效的前提下，藥物的用量越少越好，以保證用藥安全。

發明內容
本發明的目的在于提供一種六味地黃滴心丸制劑及其制備方法，這種劑型取滴丸與濃縮丸兩者之長，將含有揮發性成分藥物用適宜的的基質做成滴丸，把含有揮發性成分藥物溶解在基質中，防止了通常濃縮丸中揮發性成分溢散等弊端，能克服濃縮丸的崩解慢的不足；也解決了現有滴丸制劑含藥量太低，輔料用量大，增加服藥量的問題；增加外層的包裹層，能有效的防止光線及空氣、水份對性質不穩定藥物的破壞，使藥物的穩定性增加，藥物的有效性增強。滴心丸崩解十分迅速，相對縮短了濃縮丸的崩解時限；經測定在20分鐘內就崩解，避免了傳統濃縮丸數小時不崩解的弊端。
本發明是這樣構成的六味地黃滴心丸制劑，它用熟地黃1408g、制山茱萸704g、山藥704g、澤瀉528g、茯苓528g、牡丹皮528g制備而成，它由藥核和包裹層構成，藥核包裹在包裹層中間，其中藥核是由用牡丹皮和澤瀉提取的揮發油和基質制成的、其直徑為1-7毫米，包裹層由其它藥材熟地黃、制山茱萸、山藥、茯苓及牡丹皮和澤瀉提取揮發油后得到的藥渣提取的提取物制備的細粉組成，殼厚為0.5-5毫米，本產品橫截面中心為乳白色，包裹層為黑褐色、呈圓體狀、直徑為2-17毫米。本發明還可以在包裹層外再包裹一包衣層。本產品中使用的基質是水溶性基質和非水溶性基質，包括聚乙二醇類、聚氧乙烯單硬脂酸酯類、甘油明膠、硬脂酸鈉、尿素、泊洛沙姆等水溶性基質和硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、氫化植物油、十八醇、十六醇非水溶性基質，包裹層的藥材提取物的細粉為80-350目，可在包裹層中添加常規藥用輔料，使用的比例是由藥材提取物與輔料混合得到的混合粉總重量的10～90％。本發明所述的六味地黃滴心丸制劑的制備方法是將牡丹皮、澤瀉分別粉碎，提取揮發油備用，藥渣與其它藥材山茱萸、山藥、茯苓、、熟地黃采用現有技術制備得浸膏粉，備用；取揮發油，用常規的滴丸制作方法制備成滴丸，將滴丸置入包衣鍋內，噴灑潤濕劑，撒入已經得到的浸膏粉，使藥丸增大，直至浸膏粉使用完畢即得。具體的說將牡丹皮、澤瀉分別粉碎成細粉，提取揮發油，揮發油另器收集，備用，藥渣備用；山茱萸粉碎成細粉，用60℃的溫水浸泡12h后，離心分離浸泡液與藥渣，浸泡液備用，藥渣用乙醇浸泡12小時后，回流2次，每次1h，過濾，得乙醇回流液，回收乙醇，得稠膏備用，藥渣備用；取粉碎成細粉的山藥、茯苓、澤瀉渣、牡丹皮渣，加60℃的溫水在攪拌狀態下浸泡120min，過濾，藥渣備用，浸泡液靜置6h后離心除去沉淀，離心液備用；取攪碎的熟地黃加入煎煮罐內先煮2h，再加入上述藥渣及浸泡液、離心液，混合煎煮2次，每次1h；取煎煮液放至室溫，依次離心過濾，濾液過10萬分子量超濾，膜下液過150分子量納濾，棄去膜下液。納濾膜上液加入醇提取物混勻后噴霧制粉，粉碎成120目細粉，得浸膏粉，備用；稱取揮發油1.5倍量的聚乙二醇6000在60～100℃水浴充分攪拌，至無氣泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴，將超臨界萃取物加入，充分攪拌，至無氣泡完全熔融，滴入溫度為0～5℃的液體石蠟中，滴制成丸，即得滴丸；滴丸表面的冷凝劑擦去，置入包衣鍋內，包衣鍋溫度控制在60℃，噴灑潤濕劑，如10％的甘油乙醇溶液、水或粘合劑溶液，撒入浸膏粉，使藥丸增大，待浸膏粉使用完畢，約180mg，噴灑包衣溶液，如歐巴代溶液，包衣，即得產品。
實際上本發明的核心在于將含有揮發性成分藥物首先做成滴丸，再以此為母核將其它藥材提取物的細粉與輔料的混合粉包裹在外，制成本發明所說的滴心丸制劑。
與現有技術相比，本發明提供的滴心丸取了滴丸與濃縮丸的優點，克服了它們各自的不足，使劑型最優化。以滴丸做心，相對減少了濃縮丸的體積，縮短了崩解時間，提高生物利用度；將其它藥材提取物做輔料直接包裹在滴丸之外，克服了滴丸輔料用量大的缺點，相對減少了服藥量，達到了保證質量、提高療效、減少用量的目的，同時，由于增加外層的包裹層，能有效的防止光線及空氣、水份對性質不穩定藥物的破壞，使藥物的穩定性增加，藥物的有效性增強，使藥物更易服用，讓患者接受；本發明的出現為現有藥物制劑增添了一種新的劑型，這種劑型能夠更好的滿足社會、市場的需要。
下面是三種劑型的對比情況，從對比結果看本發明提供的產品更加合理、優點明顯。

本發明中在制備藥核時使用的滴丸基質包括水溶性基質和非水溶性基質，常用的有聚乙二醇類、聚氧乙烯單硬脂酸酯類、甘油明膠、硬脂酸鈉、尿素、泊洛沙姆等水溶性基質；非水溶性基質有硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、氫化植物油、十八醇、十六醇等。本發明用水溶性與非水溶性基質混合作為滴丸的基質，可以增加藥物熔化時的溶解量，兩種溶解性各異的基質，具有相差較大的極性和介電常數，可相互調節成與藥物相近的極性和介電常數，從而增加藥物的溶解量，起到復合溶劑提高溶解度的作用，混合基質還可用以調節溶出速度或溶液散時限。冷凝液必須安全無害，常用的有液狀石蠟、植物油、甲基硅油、不同濃度的乙醇和水等。
為了證實本發明的有效性，本發明人進行了有關的實驗，證明這種產品的有效性三種丸劑崩解時限實驗比較一.三種丸劑的的制備(一).有效成分的提取1.處方熟地黃 1408g山茱萸[制] 704g山 藥 704g澤 瀉 528g 茯 苓 528g牡丹皮 528g2.操作①牡丹皮、澤瀉分別粉碎成40目的細粉，提取揮發油，揮發油另器收集，備用，藥渣備用；山茱萸粉碎成40目的細粉，用溫水(60℃)浸泡12h后，離心分離浸泡液與藥渣，浸泡液備用，藥渣用乙醇浸泡12小時后，回流2次，每次1h，過濾，得乙醇回流液，回收乙醇，得稠膏備用，藥渣備用；取粉碎成40目細粉的山藥、茯苓、澤瀉(渣)、牡丹皮(渣)，加溫水(60℃)在攪拌狀態下浸泡120min，過濾，藥渣備用，浸泡液靜置6h后離心除去沉淀，離心液備用；取攪碎的熟地黃加入煎煮罐內先煮2h，再加入上述藥渣及浸泡液、離心液，混合煎煮2次，每次1h；取煎煮液放至室溫，依次離心過濾，濾液過10萬分子量超濾，膜下液過150分子量納濾，棄去膜下液。納濾膜上液加入醇提取物混勻后噴霧制粉，粉碎成120目細粉，得浸膏粉，備用。
(二)三種丸劑的制備1.六味地黃滴心丸的制備①稱取上述揮發油1.5倍量的聚乙二醇6000在60～100℃水浴充分攪拌，至無氣泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴，將超臨界萃取物加入，充分攪拌，至無氣泡完全熔融，滴入液體石蠟中(0～5℃)，滴制成丸，即得。
②滴丸表面的冷凝劑擦去，置入包衣鍋內，包衣鍋溫度控制在60℃，噴灑10％甘油乙醇溶液，撒入上述浸膏粉，使藥丸增大，待浸膏粉使用完畢，約180mg，噴灑歐巴代溶液，包衣，即得。
2.六味地黃滴丸的制備①取上述揮發油及浸膏粉3倍的聚乙二醇6000在60～100℃水浴充分攪拌，至無氣泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴，將揮發油及浸膏粉加入，充分攪拌，至無氣泡完全熔融，滴入液體石蠟中(0～5℃)，滴制成丸，每粒約0.40g，即得。
3.六味地黃濃縮丸的制備①取上述揮發油及浸膏粉混勻，用蜂蜜和水為粘合劑制成丸，每粒約0.15g，干燥，打光，即得。
二.崩解時限測定方法按《中華人民共和國藥典》附錄XII A的崩解時限檢查法進行，崩解系指固體制劑在檢查時限內全部崩解或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應通過篩網。本方法用于檢查固體制劑在規定條件下的崩解情況。
儀器裝置 采用升降式崩解儀，主要結構為一能升降的金屬支架與下端鑲有篩網的吊籃，并附有擋板。升降的金屬支架上下移動距離為55±2mm，往返頻率為每分鐘30～32次。吊籃玻璃管6根，管長77.5±2.5mm；內徑21.5mm，壁厚2mm；透明塑料板2塊，直徑90mm，厚6mm，板面有6個孔，孔徑26mm；不銹鋼板1塊(放在上面一塊塑料板上)，直徑90mm，厚1mm，板面有6個孔，孔徑22mm；不銹鋼絲篩網1張(放在下面一塊塑料板下)，直徑90mm，篩孔內徑0.425mm；以及不銹鋼軸1根(固定在上面一塊塑料板與不銹鋼板上)，長80mm。將上述玻璃管6根垂直于2塊塑料板的孔中，并用3只螺絲將不銹鋼板、塑料板和不銹鋼絲篩網固定，即得。
擋板 為一平整光滑的透明塑料塊，相對密度1.18～1.20，直徑20.7±0.15mm，厚9.5±0.15mm；擋板共有5個孔，孔徑2mm，中央1個孔，其余4個孔距中心6mm，各孔間距相等；擋板側邊有4個等距離的V形槽，V形槽上端寬9.5mm，深2.55mm，底部開口處的寬與深度均為1.6mm。
檢查法 將吊籃通過上端的不銹鋼軸懸掛于金屬支架上，浸入1000ml燒杯中，并調節吊籃位置使其下降時篩網距燒杯底部25mm，燒杯內盛有溫度為37±1℃的水，調節水位高度使吊籃上升時篩網在水面下25mm處。取供試品6粒，按上述方法檢查，應在30分鐘內全部崩解，包衣滴丸應在1小時內全部崩解。
三.崩解時限實驗數據用上述方法制備的三種丸劑，按上述方法進行崩解時限的實驗結果如下

實驗表明，用相同的提取藥材中有效成分的方法將六味藥材中的揮發油、脂溶性成分及水溶性成分全部提出，按上述的方法制成滴心丸、滴丸以及濃縮丸，按《中華人民共和國藥典》規定的方法及上述描述的方法，分別進行崩解時限的檢測，滴心丸在20分鐘即可全部崩解，而滴丸在60分鐘即可崩解，而濃縮丸要在120分鐘才可崩解。說明滴心丸崩解快，易吸收，起效快，作用強。
六味地黃滴心丸急性毒性試驗摘要六味地黃滴心丸一日內給小鼠灌胃的最大耐受量為40g/kg，折合生藥量為180g/kg，該劑量為成人日用藥量的1200倍。
六味地黃是中醫補腎陰的祖方，專治小兒先天陰虛及男婦腎陰不足、虛火上炎的證侯，發明人將其制成一種新劑型滴心丸供臨床口服應用，為評價其用藥安全性，作此急性毒性試驗。
實驗材料1.藥物 六味地黃滴心丸，由貴州康納圣方藥業有限公司提供，本品橫截面中心為乳白色，直徑2mm，外層為黑褐色的圓球，具中藥氣香，味微酸，無苦澀等其它不適氣味，每粒膠囊內容物重0.18g，相當于原生藥材2.25g，成人每次日服3粒，每日2次，即每日口服4粒，4粒相當于生藥9.0g。
2.動物昆明種小鼠，體重19-20g，雌雄各半。
方法與結果經反復預試，找不到六味地黃滴心丸ig的最小致死量，遂作最大耐受量試驗將六味地黃滴心丸用常水配成50％的混懸液，此混懸液用16號灌胃針頭勉強能抽吸，為該藥的最大灌胃濃度，取小鼠20只，于禁食(不禁水)12h后一次ig 50％六味地黃滴心丸混懸液0.4mlg/109(最大灌胃量)，給藥后密切觀察lh，繼續停食5h后如前再次ig、觀察，然后恢復喂食，累計一日內兩次灌胃藥量達40g/kg，連續觀察8d。
結果動物毛澤光亮，活動、攝食、排便等均無異常，體重由給藥時的19.50±0.439增長至實驗結束時的22.51±0.99g，無一動物死亡，表明六味地黃滴心丸一日內灌胃給藥的最大耐受量為40g/kg，折合生藥量為180g/kg。
小結
六味地黃滴心丸給小鼠灌胃的最大耐受量為40.0g/kg，按外來化全物急性毒性分級標準分類(2)為實際無毒物質，按60kg體重成人每日用藥2.0g，即0.033g.kg計，該劑量為成人日用量的1200倍，可以預見該藥按臨床用量和用藥途徑給藥，應是安全的。
六味地黃滴心丸的主要藥效學研究摘要六味地黃滴心丸對陰虛動物模型，能緩解大鼠體重增長遲緩，能明顯緩解小鼠體重減輕，能降低大鼠體溫，能明顯延長小鼠游泳時間，能明顯提高小鼠耐低溫能力，能明顯延長小鼠耐缺氧時間，能明顯提高小鼠痛閾，能明顯減少小鼠扭體反應次數。
六味地黃是補腎陰的祖方，專治小兒先天陰虛及男婦腎陰不足、虛火上炎的證侯。歷代均制成丸，我國藥典加以收載，也制成各種丸劑，為改變中藥劑型老大黑粗的面貌，發揚祖國醫學，為中醫藥打進國際市場作一點有益的探索，本發明人將六味地黃丸之原生藥材充分提取有效成分制成滴心丸，使成藥的有效性明顯提高，外觀也得以改善，使微生物、有效成份等指標的控制更加容易，使用藥體積大為減少，方便了藥品的保存、運輸、服用，為了探明劑型改變后新劑型對藥物作用的影響.作此藥效學試驗。
實驗材料一、藥物1.六味地黃滴心丸貴州康納圣方藥業有限公司提供，本品橫截面中心為乳白色，直徑2mm，外層為黑褐色的圓環，整體為圓球型，具中藥氣香，味微酸，無苦澀等其它不適氣味，每粒膠囊內容物重0.18g，相當于原生藥材2.268g，成人每次口服3粒，每日2次，共1.08g。
2.六味地黃丸(水蜜丸)北京同仁堂科技發展股份有限公司，成人每次口服6g(30粒)，日服12g。
3.六味地黃膠囊上海雷允上制藥廠，成人每次口服8粒膠囊，重2.4g，日服4.8g。
4.利血平注射液上海醫科大學紅旗制藥廠。
5.甲狀腺素片廣州生化制藥廠。
6.杜冷丁，湖北宜昌制藥廠。
二、動物wistar大鼠，中國人民解放軍第三軍醫大學實驗動物中心提供。昆明種小鼠，提供單位同上。
方法與結果1、對陰虛模型動物體重的影晌1.1對陰虛模型大鼠體重的影響大鼠84只，100～140g，雌雄各半，隨機分為7組六味地黃滴心丸低劑里組(0.3g/kg)、中劑量組(0.6g/kg)、高劑量組(1.2g/kg)、六味地黃丸組(3.7g/kg)、六味地黃膠囊組(1.5g/kg)、模型組(等容量常水)、對照組(等容最常水)。(按人與動物等效劑最折算，六味地黃滴心丸中劑量組、六味地黃丸組和六味地黃膠囊組的用藥量均約相當于各自藥物人用量的2.7倍)。除對照組外，上述6組動物均灌胃給予甲狀腺素7.5mg和利血平0.05mg/只，每日1次，連續10天，以制造陰虛動物模型。同時上述6組動物均分別灌胃給予相應藥物及對照物。對照組動物僅灌胃給予等容量常水，每日1次，連續10天。各組動物均于給藥前及停藥當日稱體重，各組與模型組比較，進行組間t檢驗(下同)。結果三種六味地黃制劑均可使陰虛模型大鼠體重增長遲緩的情況得到緩解。見表1。
1.2對陰虛棋型小鼠體重的影響小鼠140只，20～24g，雌雄各半，隨機分為7組六味地黃滴心丸低劑量組(0.40g/kg)、中劑量組(0.80g/kg)、高劑量組(1.60g/kg)、六味地黃丸組(4.80g/kg)、六味地黃膠囊組(1.92g/kg)、除對照組外，上述6組動物均灌胃給予甲狀腺素3mg和利血平0.020g/只，每日1次，連續7天，以制造陰虛動物模型。同時上述6組動物均分別灌胃給予相應藥物及對照物。對照組動物僅灌胃給予等容里常水，每日1次，連續7天。各組動物均于給藥前及停藥當日稱體重。結果三種六味地黃制劑均明顯緩解陰虛模型小鼠的體重減輕，其中六味地黃滴心丸低劑量組的作用最為突出，見表2。
2、對大鼠體溫的影晌前述實驗1.1的大鼠于停藥24h后分別測量直腸體溫，結果表明三種六味地黃制劑均有顯著降低陰虛模型大鼠體溫的作用，三種六味地黃制劑之間的降溫作用無明顯差異。見表3。
3、對陰虛模型小鼠的抗疲勞作用前述實驗1.2的小鼠于停藥24h后在每只鼠尾部系上其體重10％的負荷，在16℃的水中游泳，以自小鼠投入水中到沉入水中5秒鐘不能浮出水面之間的時間為小鼠的游泳時間，比較各組小鼠的游泳時間，結果表明三種六味地黃制劑均能顯著延長陰虛模型小鼠的游泳時間。其中六味地黃膠班高劑量組作用尤為明顯，與六味地黃膠囊組比較有顯著性差異，見表4。
4、對小鼠耐低溫的影晌取小鼠98只，體重20～24g，雌雄各半，分組、造型、給藥同實驗1.2，于末次給藥后24h將小鼠置冰箱中，冰箱溫度-15～-13℃，每10分鐘觀察動物一次，比較各組小鼠死亡時間結果表明三種六味地黃制劑均能明顯提高陰虛小鼠耐低溫能力。見表6。
5、耐缺氧試驗取小鼠70只，體重22～24g，雌雄各半，分組、造型與給藥同前，末次給藥后24h將每只小鼠分別放入預置有3g鈉石灰的廣口瓶中，瓶口抹凡士林密閉，于密閉瓶口時開始計時，以自密閉瓶口至小鼠死亡之間的時間為小鼠存活時間，比較各組小鼠存活時間，結果各組六味地黃制劑均能顯著延長陰虛模型的存活時間，三種六味地黃制劑之間無明顯差異。見表6。
6、鎮痛作用6.1熱板法取痛反應合格雌性小鼠96只，體重19～21g，隨機分為六味地黃滴心丸高、中、低劑量，六味地黃丸、六味地黃膠囊、摸型、對照及杜冷丁組共八組，每組12只，對照組與杜冷丁組每日ig常水，其余六組造型與給藥同前、末次給藥后24h測取各鼠痛閾，杜冷丁組于測痛閾前1h Sc杜冷丁，測試顯示造型后小鼠痛閾明顯降低，比較各組間痛閾降低百分率，結果表明，三種六味地黃制劑均能顯著提高陰虛模型小鼠的痛閾，三種六味地黃制劑之間無明顯差異，見表7。
6.2扭體法取小鼠96只，體重22～24g，依熱板法分組，造型，給藥，末次給藥24h后，每鼠ip0.6％冰乙酸，0.2ml/只，觀察10分鐘內各鼠扭體次數，結果三種六味地黃制劑均能明顯減少陰虛模型小鼠的扭體反應次數，三種六味地黃制劑之間無明顯差異，見表8。
結論陰虛動物可表現體重減輕，對痛敏感和應激能力減弱，陰虛生內熱，可致體溫升高，三種六味地黃制劑對上述動物陰虛的癥狀均有對抗作用，三種六味地黃制劑的作用無明顯差異。但是，北京同仁堂生產的水蜜丸日服用量為60粒(12g)，上海雷允上制藥廠的日服用量為16粒(4.8g)，而六味地黃滴心丸日服用量僅為6粒(1.08g)，大大減少了服藥量.減輕了患者的服藥負擔，節省了包裝資源，使藥品的貯存，保管運輸都更為方便。表明該劑型改進是成功的.可以預見其用于臨床也必將取得預期的效果。
表1 六味地黃滴心丸對大鼠體重的影響(X±SD)組別 動物數 給藥量 藥前體重 藥后體重 P值(只) (g/kg) (g)(g)對照 12 - 130.5±12.54 141.83±28.55 ＞0.05模型 12 - 131.00±12.26 133.92±17.04滴心丸 12 0.3132.67±8.46 146.00±18.34 ＞0.0512 0.6129.42±15.09 140.00±19.19 ＞0.0512 1.2130.83±12.04 133.25±37.54 ＞0.05水蜜丸 12 3.7129.33±10.98 142.33±27.81 ＞0.05膠囊 12 1.5130.25±11.58 135.50±24.61 ＞0.05
表2 六味地黃滴心丸對小鼠體重的影響(X±SD)組別 動物數 給藥量藥前體重 藥后體重P值(只) (g/kg)(g) (g)對照 20 - 21.25±1.94 24.43±3.23 ＜0.001模型 20 - 21.40±2.06 17.60±3.98滴心丸20 0.4 21.70±2.03 23.53±2.39 ＜0.00120 0.8 21.90±2.25 22.30±4.63 ＜0.0120 1.6 21.60±2.26 22.60±5.01 ＜0.01水蜜丸20 4.8 21.65±2.01 22.03±5.01 ＜0.01膠囊 20 1.92 21.40±1.90 22.35±3.82 ＜0.001表3 六味地黃滴心丸對陰虛大鼠體溫的影響(X±SD)組別動物數 給藥量 體溫 P值(只) (g/kg) (℃)對照12 -37.26±0.48 ＜0.01模型12 -38.17±0.52滴心丸 12 0.3 37.58±0.54 ＜0.0512 0.6 37.56±0.63 ＜0.0512 1.2 37.41±0.83 ＜0.05水蜜丸 12 3.7 37.49±0.43 ＜0.01膠囊12 1.5 37.53±0.77 ＜0.05
表4 六味地黃滴心丸對陰虛小鼠的抗疲勞作用(X±SD)組別 動物數 給藥量游泳時間 P值(只)(g/kg)(min)對照 20 - 18.25±4.61 ＜0.01模型 20 - 4.70±1.69滴心丸 20 0.4 11.30±4.46 ＜0.0120 0.8 12.20±4.34 ＜0.0120 1.6 13.35±4.97* ＜0.01水蜜丸 20 4.80 12.75±5.60 ＜0.01膠囊 20 1.92 9.80±3.52＜0.01注*與六味地黃膠囊比較P＜0 05表5 六味地黃滴心丸對陰虛小鼠耐低溫的影響(X±SD)組別 動物數 給藥量 存活時間 P值(只) (g/kg) (min)對照 14 - 83.57±20.61 ＜0.01模型 14 - 15.71±8.52滴心丸14 0.4 56.42±13.36 ＜0.0114 0.8 72.86±7.26 ＜0.0114 1.6 77.14±21.28 ＜0.01水蜜丸14 4.8075.71±12.22 ＜0.01膠囊 14 1.9265.71±19.56 ＜0.01
表6 六味地黃滴心丸對陰虛小鼠缺氧的影響(X±SD)組別 動物數 給藥量 存活時間P值(只) (g/kg) (min)對照 10 - 21.70±4.08模型 10 - 12.14±5.24滴心丸10 0.4 15.58±2.3110 0.8 17.91±5.75 ＜0.0510 1.6 18.66±5.84 ＜0.05水蜜丸10 4.8018.37±6.77 ＜0.05膠囊 10 1.9218.07±5.60 ＜0.05表7 六味地黃滴心丸對陰虛小鼠反應的影響、熱板法(X±SD)組別 動物數 給藥量 存活時間P值(只) (g/kg) (秒)對照 14 - 8.69±14.03 ＜0.01模型 14 - 143.45±23.03杜冷丁14 0.025 0.00±0.00 ＜0.01滴心丸14 0.4 24.14±16.53＜0.0514 0.8 21.35±16.17＜0.0514 1.6 20.80±18.29＜0.05水蜜丸14 4.8021.59±16.93＜0.05膠囊 14 1.9223.35±16.77＜0.05
表8 六味地黃滴心丸對陰虛小鼠反應的影響、扭體法(XX±SD)組別動物數給藥量存活時間 P值(只) (g/kg)(秒)對照12- 14.42±5.10 ＜0.01模型12- 29.42±8.21杜冷丁 120.025 0.50±1.00＜0.01滴心丸 120.4 13.67±5.79 ＜0.01120.8 12.42±4.81 ＜0.01121.6 12.83±5.25 ＜0.01水蜜丸 124.80 13.42±5.21 ＜0.01膠囊121.92 16.25±4.90 ＜0.0具體實施例方式本發明的實施例1稱取熟地黃 1408g山茱萸[制] 704g山 藥 704澤 瀉 528g 茯 苓 528g 牡丹皮 528g①牡丹皮、澤瀉分別粉碎成40目的細粉，提取揮發油，揮發油另器收集，備用，藥渣備用；山茱萸粉碎成40目的細粉，用溫水(60℃)浸泡12h后，離心分離浸泡液與藥渣，浸泡液備用，藥渣用乙醇浸泡12小時后，回流2次，每次1h，過濾，得乙醇回流液，回收乙醇，得稠膏備用，藥渣備用；取粉碎成40目細粉的山藥、茯苓、澤瀉(渣)、牡丹皮(渣)，加溫水(60℃)在攪拌狀態下浸泡120min，過濾，藥渣備用，浸泡液靜置6h后離心除去沉淀，離心液備用；取攪碎的熟地黃加入煎煮罐內先煮2h，再加入上述藥渣及浸泡液、離心液，混合煎煮2次，每次1h；取煎煮液放至室溫，依次離心過濾，濾液過10萬分子量超濾，膜下液過150分子量納濾，棄去膜下液。納濾膜上液加入醇提取物混勻后噴霧制粉，粉碎成120目細粉，得浸膏粉，備用。②稱取揮發油1.5倍量的聚乙二醇6000在60～100℃水浴充分攪拌，至無氣泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴，將超臨界萃取物加入，充分攪拌，至無氣泡完全熔融，滴入液體石蠟中(0～5℃)，滴制成丸，即得。③滴丸表面的冷凝劑擦去，置入包衣鍋內，包衣鍋溫度控制在60℃，噴灑10％甘油乙醇溶液，撒入浸膏粉，使藥丸增大，待浸膏粉使用完畢，約180mg，噴灑歐巴代溶液，包衣，即得，藥核直徑為7毫米、包裹層的殼厚為5毫米，產品呈圓體狀、直徑為17毫米；產品橫截面中心為乳白色，包裹層為黑褐色。
本發明的實施例2采用常規方法將牡丹皮、澤瀉中的揮發油提取后將其制備成滴丸，然后將剩余的藥材及提取過的牡丹皮、澤瀉渣合并或分別提取提取物、通過大孔吸附樹脂柱，洗脫，收集洗脫液，濃縮至稠膏狀，制備成細粉，然后將滴丸置入包衣鍋內，噴灑蒸餾水溶液，同時撒入浸膏粉，使藥丸增大，待浸膏粉使用完畢，再用聚維酮溶液包衣，即得殼厚為0.5毫米，產品呈圓球狀、直徑為2.0毫米的產品。
產品可以根據其包裹層的藥物性質確定是否包衣，一般是這樣的包裹層的藥物是引濕性較強的、遇水不穩定的、遇光不穩定的、遇空氣不穩定的和有特殊氣味的，且由于用量較大，不能將它加入到藥核中制成滴丸，所以用于制備包裹層，在制備完包裹層以后應該包衣，保證產品在貯藏期間，藥物不會因水、光、空氣而發生變化，而影響其療效，同時對于有特殊氣味的藥物，包衣后能夠掩蓋其氣味，而使患者易接受；為此發明人提供下面的實施例本發明的實施例3熟地黃160g、山茱萸(制)80g、 牡丹皮60g、山藥80g、茯苓60g、澤瀉60g，牡丹皮、澤瀉蒸餾，提取揮發油，加入基質，制成直徑為2.5毫米的滴丸；蒸餾后的水溶液另器收集；山茱萸用70％乙醇回流提取二次，每次2小時，合并提取液，濾過，濾液備用；熟地黃、山藥、澤瀉加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，減壓濃縮至相對密度為1.15～1.20(50℃熱測)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量達70％，靜置48小時，取上清液與上述山茱萸提取液合并，減壓回收乙醇至無醇味，備用；茯苓加水煮沸后，于80℃溫浸二次，每次1.5小時，合并浸出液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.15～1.20(50℃熱測)的清膏，與上述備用液合并，濃縮至相對密度為1.30(50℃熱測)的稠膏，減壓干燥，粉碎成細粉，得浸膏粉；浸膏粉稱重，加入低取代羥丙基纖維素，浸膏粉占總量的90％，低取代羥丙基纖維素占總量的10％，混合均勻，得混合粉，然后將滴丸置入包衣鍋內，噴灑乙基纖維素溶液乙醇溶液，同時撒入混合粉，使藥丸增大，待混合粉使用完畢，再用胃溶型聚丙烯酸溶液包衣，即得殼厚為2.5毫米，產品呈圓體狀、直徑為8毫米的產品。
本發明人認為對于藥材中揮發油及其提取物的提取可以采用現有技術進行，并不只局限于上述實施例的方法；比如用水煮、醇沉、膜分離或二氧化碳超臨界萃取技術均可以；本申請人研究時發現，目前制備的產品尺寸比較合適于包裝、口服；當然如果大于或小于這個尺寸也是可行的。
權利要求
1.六味地黃滴心丸制劑，它用熟地黃1408g、制山茱萸704g、山藥704g、澤瀉528g、茯苓528g、牡丹皮528g制備而成，其特征在于它由藥核和包裹層構成，藥核包裹在包裹層中間，其中藥核是由用牡丹皮和澤瀉提取的揮發油和基質制成的、其直徑為1-7毫米，包裹層由其它藥材熟地黃、制山茱萸、山藥、茯苓及牡丹皮和澤瀉提取揮發油后得到的藥渣提取的提取物制備的細粉組成，殼厚為0.5-5毫米，本產品橫截面中心為乳白色，包裹層為黑褐色、呈圓體狀、直徑為2-17毫米。
2.按照權利要求1所述六味地黃滴心丸制劑，其特征在于在包裹層外還包裹一包衣層。
3.按照權利要求1所述六味地黃滴心丸制劑，其特征在于基質是水溶性基質和非水溶性基質，包括聚乙二醇類、聚氧乙烯單硬脂酸酯類、甘油明膠、硬脂酸鈉、尿素、泊洛沙姆等水溶性基質和硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、氫化植物油、十八醇、十六醇非水溶性基質，包裹層的藥材提取物的細粉為80-350目，可在包裹層中添加常規藥用輔料，使用的比例是由藥材提取物與輔料混合得到的混合粉總重量的10～90％。
4.如權利要求1或2所述的六味地黃滴心丸制劑的制備方法，其特征在于將牡丹皮、澤瀉分別粉碎，提取揮發油備用，藥渣與其它藥材山茱萸、山藥、茯苓、、熟地黃采用現有技術制備得浸膏粉，備用；取揮發油，用常規的滴丸制作方法制備成滴丸，將滴丸置入包衣鍋內，噴灑潤濕劑，撒入已經得到的浸膏粉，使藥丸增大，直至浸膏粉使用完畢即得。
5.按照權利要求4所述的六味地黃滴心丸制劑的制備方法，其特征在于牡丹皮、澤瀉分別粉碎成細粉，提取揮發油，揮發油另器收集，備用，藥渣備用；山茱萸粉碎成細粉，用60℃的溫水浸泡12h后，離心分離浸泡液與藥渣，浸泡液備用，藥渣用乙醇浸泡12小時后，回流2次，每次1h，過濾，得乙醇回流液，回收乙醇，得稠膏備用，藥渣備用；取粉碎成細粉的山藥、茯苓、澤瀉渣、牡丹皮渣，加60℃的溫水在攪拌狀態下浸泡120min，過濾，藥渣備用，浸泡液靜置6h后離心除去沉淀，離心液備用；取攪碎的熟地黃加入煎煮罐內先煮2h，再加入上述藥渣及浸泡液、離心液，混合煎煮2次，每次1h；取煎煮液放至室溫，依次離心過濾，濾液過10萬分子量超濾，膜下液過150分子量納濾，棄去膜下液。納濾膜上液加入醇提取物混勻后噴霧制粉，粉碎成120目細粉，得浸膏粉，備用；稱取揮發油1.5倍量的聚乙二醇6000在60～100℃水浴充分攪拌，至無氣泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴，將超臨界萃取物加入，充分攪拌，至無氣泡完全熔融，滴入溫度為0～5℃的液體石蠟中，滴制成丸，即得滴丸；滴丸表面的冷凝劑擦去，置入包衣鍋內，包衣鍋溫度控制在60℃，噴灑潤濕劑，如10％的甘油乙醇溶液、水或粘合劑溶液，撒入浸膏粉，使藥丸增大，待浸膏粉使用完畢，約180mg，噴灑包衣溶液，如歐巴代溶液，包衣，即得產品。
全文摘要
本發明是一種六味地黃滴心丸制劑及其制備方法，它用熟地黃、制山茱萸、等制備而成由藥核和包裹層構成，藥核包裹在包裹層中間，與現有技術相比，本發明提供的滴心丸取了滴丸與濃縮丸的優點，克服了它們各自的不足，使劑型最優化；以滴丸做心，相對減少了濃縮丸的體積，縮短了崩解時間，提高生物利用度；將其它藥材提取物做輔料直接包裹在滴丸之外，克服了滴丸輔料用量大的缺點，相對減少了服藥量，達到了保證質量、提高療效、減少用量的目的，同時，由于增加外層的包裹層，能有效的使藥物的穩定性增加，藥物的有效性增強，使藥物更易服用，讓患者接受；本發明的出現為現有藥物制劑增添了一種新的劑型。
文檔編號A61P1/00GK1634542SQ20041008125
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月12日 優先權日2004年11月12日
發明者康國忠, 陳萍, 趙漢臣 申請人:康國忠