一種維生素藥物組合物及其用途的制作方法

專利名稱：一種維生素藥物組合物及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種維生素藥物組合物及其用途，具體地說涉及一種由維生素B1、維生素B6、維生素B12三種B族維生素組配而成的藥物組合物，及其在治療周圍神經損傷、多發性神經炎、三叉神經痛、坐骨神經痛、坐骨神經痛，異煙肼中毒，妊娠、放射病、抗腫瘤藥所致的嘔吐，脂溢性皮炎，惡性貧血，營養性貧血等疾病方面的用途。
背景技術：
B族維生素特別是維生素B1、維生素B6、維生素B12對滿足人體營養需要和維持人體正常代謝及生理功能具有重要作用，因各種原因常出現B族維生素缺乏引起各種疾病，故B族維生素在臨床有廣泛應用。
維生素B1又稱硫胺素，化學結構包含有嘧啶環和噻唑環。一般使用的維生素B1都是化學合成的硫胺素鹽酸鹽或硫胺素硝酸鹽。維生素B1與糖代謝有密切關系，所以當維生素B1缺乏時，體內TPP含量減少，從而使丙酮酸氧化脫羧作用發生障礙，血、尿和神經組織中丙酮酸含量升高。另外在正常情況下，神經組織的能量來源主要靠糖氧化供給，當維生素B1缺乏時，神經組織能量供應不足，繼而發生煩躁易怒、四肢麻木、肌肉萎縮、心力衰竭、下肢水腫等癥狀，臨床稱為腳氣病。維生素B1還能抑制膽堿酯酶的活性，使神經傳導所需的乙酰膽堿不被破壞，保持神經的正常傳導功能。缺少維生素B1時，可產生胃腸蠕動緩慢、消化液分泌減少食欲不振，消化不良等癥狀。維生素B1在體內形成焦磷酸硫胺，是碳水化合物代謝時所必需的輔酶，可維持心臟、神經及消化系統的正常功能。維生素B1能抑制膽堿酯酶的活性，缺乏時膽堿酯酶活性增強，乙酰膽堿水解加速，致神經沖動傳導障礙，影響胃腸、心肌功能。
維生素B6包括3種物質——吡哆辛、吡哆醛和吡哆胺，是氨基酸轉氨作用、脫羧作用和消旋作用的輔酶，在紅細胞內轉化磷酸吡哆醛，作為輔酶對蛋白質、碳水化合物、脂類的各種代謝功能起作用，維生素B6還參與色胺酸轉化成煙酸或5-羥色胺。此外，維生素B6還可以作為輔酶參與酯類代謝，故其具有防治動脈粥樣硬化發生、發展的作用。
維生素B12分子中含有金屬元素鈷，故又稱鈷胺素。維生素B12參與體內一碳單位的代謝，因此維生素B12與葉酸的作用常常互相關聯。缺乏維生素B12時，表現為惡性貧血及其他疾病。維生素B12參與體內甲基轉換及葉酸代謝，促進5-甲基四氫葉酸轉變為四氫葉酸。缺乏時，導致DNA合成障礙，影響紅細胞的成熟。本品還促使甲基丙二酸轉變為琥珀酸，參與三羧酸循環。此作用關系到神經髓鞘脂類的合成及維持有髓神經纖維功能完整，維生素B12缺乏癥的神經損害可能與此有關。
臨床上的維生素類藥物作為注射劑使用時，給藥途徑均為肌肉注射，在注射時存在的主要問題為患者疼痛，其原因為注射劑pH值偏低，機體對藥劑刺激的反應強烈。同時，水針劑通常存在見光不穩定、易氧化的問題，不易保存，穩定性較差。
粉針劑為注射用無菌粉末的簡稱。凡對熱不穩定或在水溶液中易分解失效的藥物，如某些抗生素、酶制劑及生化制品，由于不能制成一般的水溶性注射液或不適宜加熱滅菌，均需制成注射用無菌粉末，即粉針劑。
粉針劑的生產必須在無菌室內進行，按藥物的性質不同，可以將原料藥精制成無菌粉末，在無菌條件下直接分裝于潔凈滅菌小瓶或安瓿中密封制成；或是將將藥物制成無菌水溶液，以無菌操作灌裝，經冷凍干燥后，在無菌條件下密封而成。習慣上，前者稱無菌粉末直接分裝法，制成品為無菌分裝產品；后者稱無菌水溶液冷凍干燥法，制成品為冷凍干燥制品，為凍干粉針劑。
粉針劑質量要求與注射用水溶液一致，應符合《中國藥典》中關于注射用藥物的各項規定及注射用無菌粉末的各項檢查標準。
凍干粉針劑是將藥液先經無菌分裝于西林瓶中，半加塞后冷凍成固體，然后在低溫及高真空的條件下，使藥液中的水分升華而除去，真空下壓塞，再軋鋁蓋密封制成。應用此法能避免藥品因高熱而分解變質，所得制品質地疏松，加水后迅速溶解，含水量低，一般在1-3％范圍內，且真空無氧，有利于藥品貯存。
目前，尚無將維生素B1、維生素B6、維生素B12按照特定比例進行組配后，制成藥劑進行使用，且該類藥物在肌肉注射時的疼痛問題目前依然沒有很好的方法解決。

發明內容
本發明的目的在于提供一種維生素藥物組合物。
本發明的另一目的在于提供上述藥物組合物的用途。
本發明的再一目的是提供上述藥物組合物的給藥途徑。
本發明提供一種由維生素B1、維生素B6、維生素B12三種B族維生素組配而成的藥物組合物，該組合物可用于治療周圍神經損傷、多發性神經炎、三叉神經痛、坐骨神經痛，異煙肼中毒，妊娠、放射病、抗腫瘤藥所致的嘔吐，脂溢性皮炎，惡性貧血，營養性貧血等疾病，臨床上采用靜脈滴注的給藥途徑。本藥物組合物具有穩定性好，臨床使用方便的特點。
本發明所述的一種藥物組合物，含有如下重量份的組分維生素B1300～50000維生素B6500～50000維生素B120.1～10。
本發明所述的藥物組合物優選含有如下重量份的組分維生素B1500～20000維生素B62000～40000維生素B120.5～5。
本發明所述的藥物組合物，進一步優選含有如下重量份的組分維生素B11000～5000維生素B64000～30000維生素B121～3。
本發明所述的藥物組合物，最優選含有如下重量份的組分維生素B12000維生素B630000維生素B122.5。
本發明所述的重量份可以是μg、mg、g、kg等醫藥領域公知的含量單位。
本發明所述藥物組合物中的維生素B1、維生素B6、維生素B12均采用符合藥用標準的原料。
維生素B1優選使用硝酸硫胺(C17H26N4O3S2·HNO3)。
維生素B6優選使用鹽酸吡哆辛(C8H11NO3·HCl)。
本發明研究人員進行大量實驗發現，當藥物組合物中三種組分為如下重量比時，為最優選配比。其中硝酸硫胺(C17H26N4O3S2·HNO3，維生素B1)2000
鹽酸吡哆辛(C8H11NO3·HCl，維生素B6) 30000維生素B12(C63H88CoN14O14P) 2.5此種配比下，三組分之間協同作用最好、療效最佳、穩定性最好。
本發明所述藥物組合物成品制劑可以為任何藥劑學上可接受的劑型，優選為凍干粉針劑，可以按照藥劑學上冷凍干燥的常規技術和方法進行制備。
在制備凍干粉針劑時，本發明采用如下方法將藥物組合物按照配比加水組配，調節PH值，過濾得到無菌水溶液，在無菌條件下灌裝于西林瓶中，半加塞，放入凍干箱內，使凍干箱溫度迅速降至-35～-50℃，使藥液冷凍，維持1-5小時，使其完全凍結；冷凝器制冷，使其降溫，最低可至-60℃以下；根據水的相變化特性，開啟真空泵，將凍干箱內壓力降至1.33～13.33Pa滿足水的升華條件，連通凍干箱、冷凝器、真空泵使藥液中的水分升華為水蒸氣，并使水蒸氣在冷凝器的冷凝管上結霜，升華時凍干箱擱板緩慢加熱，保持適當真空度(一般30Pa以下)和冷凝器溫度(一般為-50℃以下)，進行12～24小時，再干燥時將凍干箱擱板加熱使制品溫度升到25-40℃，維持1～5小時，即得干燥制品，真空下壓塞，再軋鋁蓋密封即可。
本發明最優選的藥物組合物凍干粉針劑規格為每瓶含硝酸硫胺(C17H26N4O3S2·HNO3)2mg、鹽酸吡哆辛(C8H11NO3·HCl)30mg、維生素B12(C63H88CoN14O14P)2.5ug。
靜脈滴注，成人每次2支，一周2次。臨用前用5％或10％葡萄糖注射液10ml或注射用水10ml溶解，溶解后加入5％或10％葡萄糖注射液500ml經靜脈輸注。
本發明所述藥物組合物作為在制備治療周圍神經損傷、多發性神經炎、三叉神經痛、惡性貧血，營養性貧血等疾病藥物方面的應用。
本發明所述的藥物組合物為B族維生素復方制劑，對滿足人體營養需要和維持人體正常代謝及生理功能具有重要作用。
本發明所述的藥物組合物通過維生素B1、維生素B6、維生素B12各自不同的側重作用，相互補充協同作用于機體，充分發揮調節人體代謝和維持人體重要生理功能作用，主要用于制備治療周圍神經損傷、多發性神經炎、三叉神經痛、坐骨神經痛、異煙肼中毒，妊娠、放射病、抗腫瘤藥所致的嘔吐，脂溢性皮炎，惡性貧血，營養性貧血等疾病的藥物；通過優選維生素B1、維生素B6、維生素B12三者的組配比例，提供了一種新的B族維生素藥物組合物，特別是將其制成凍干粉針劑，克服了注射劑產品穩定性較差的缺點，具有穩定性好、臨床使用方便等優點。同時，針對臨床肌肉注射疼痛等缺點，開辟了一種新的給藥途徑，即靜脈滴注，該注射方法避免了注射疼痛的缺點，同時避免了肌肉注射可能引起的局部壞死現象，具有穩定性好、臨床使用方便等優點。
具體實施例方式
下面用實施例進一步描述本發明，有利于對本發明及其優點、效果更好的了解，但所述實施例僅用于說明本發明而不是限制本發明。
實施例1稱取硝酸硫胺(C17H26N4O3S2·HNO3)20g、鹽酸吡哆辛(C8H11NO3·HCl)300g、維生素B12(C63H88CoN14O14P)25mg，可配成10000ml藥液，最終制成凍干粉針劑10000支。取配制量50％的注射用水加入到配制罐中，向配制罐中先后加入硝酸硫胺、鹽酸吡哆辛、維生素B12，攪拌溶解后補加注射用水至配制量，調節pH值為3.2，中間體檢驗合格，藥液經終端過濾后灌裝(裝量1.0ml/支)于西林瓶中，半加塞后放入凍干箱內，使凍干箱溫度迅速降至-40℃，使藥液冷卻，維持1小時，使其完全凍結；藥液完全凍結后，將凍干箱內壓力降至5Pa，冷凝器制冷，使其降溫，至-65℃；連通凍干箱、冷凝器、真空泵使藥液中的水分升華為水蒸氣，并使水蒸氣在冷凝器的冷凝管上結霜，升華時凍干箱擱板緩慢加熱，保持真空度15Pa和冷凝器溫度-60℃，進行升華15小時，再干燥時將凍干箱擱板加熱使制品溫度逐漸升到35℃，維持2小時，真空下壓塞，再軋鋁蓋密封即即得凍干粉針制品。
實施例2稱取硝酸硫胺(C17H26N4O3S2·HNO3)20g、鹽酸吡哆辛(C8H11NO3·HCl)300g、維生素B12(C63H88CoN14O14P)25mg，可配成15000ml藥液，最終制成凍干粉針劑10000支。取配制量50％的注射用水加入到配制罐中，向配制罐中先后加入硝酸硫胺、鹽酸吡哆辛、維生素B12，攪拌溶解后補加注射用水至配制量，調節pH值為3.5，中間體檢驗合格，藥液經終端過濾后灌裝(裝量1.5ml/支)于西林瓿中，半加塞后放入凍干箱內，使凍干箱溫度迅速降至-35℃，使藥液冷卻，維持2小時，使其完全凍結；藥液完全凍結后，將凍干箱內壓力降至3Pa，冷凝器制冷，使其降溫，至-70℃；連通凍干箱、冷凝器、真空泵使藥液中的水分升華為水蒸氣，并使水蒸氣在冷凝器的冷凝管上結霜，升華時凍干箱擱板緩慢加熱，保持真空度12Pa和冷凝器溫度-65℃，進行升華18小時，再干燥時將凍干箱擱板加熱使制品溫度逐漸升到33℃，維持3小時，真空下壓塞，再軋鋁蓋密封即即得凍干粉針制品。
實施例3稱取硝酸硫胺(C17H26N4O3S2·HNO3)30g、鹽酸吡哆辛(C8H11NO3·HCl)600g、維生素B12(C63H88CoN14O14P)30mg，可配成10000ml藥液，最終制成凍干粉針劑10000支。取配制量50％的注射用水加入到配制罐中，向配制罐中先后加入硝酸硫胺、鹽酸吡哆辛、維生素B12，攪拌溶解后補加注射用水至配制量，調節pH值為3.8，中間體檢驗合格，藥液經終端過濾后灌裝(裝量1.0ml/支)于西林瓿中，半加塞后放入凍干箱內，使凍干箱溫度迅速降至-42℃，使藥液冷卻，維持2小時，使其完全凍結；藥液完全凍結后，將凍干箱內壓力降至7Pa，冷凝器制冷，使其降溫，至-68℃；連通凍干箱、冷凝器、真空泵使藥液中的水分升華為水蒸氣，并使水蒸氣在冷凝器的冷凝管上結霜，升華時凍干箱擱板緩慢加熱，保持真空度12Pa和冷凝器溫度-65℃，進行升華18小時，再干燥時將凍干箱擱板加熱使制品溫度逐漸升到35℃，維持3小時，真空下壓塞，再軋鋁蓋密封即即得凍干粉針制品。
實施例4稱取硝酸硫胺(C17H26N4O3S2·HNO3)40g、鹽酸吡哆辛(C8H11NO3·HCl)600g、維生素B12(C63H88CoN14O14P)50mg，可配成20000ml藥液，最終制成凍干粉針劑10000支。取配制量50％的注射用水加入到配制罐中，向配制罐中先后加入硝酸硫胺、鹽酸吡哆辛、維生素B12，攪拌溶解后補加注射用水至配制量，調節pH值為4.0，中間體檢驗合格，藥液經終端過濾后灌裝(裝量2.0ml/支)于西林瓿中，半加塞后放入凍干箱內，使凍干箱溫度迅速降至-38℃，使藥液冷卻，維持3小時，使其完全凍結；藥液完全凍結后，將凍干箱內壓力降至2Pa，冷凝器制冷，使其降溫，至-68℃；連通凍干箱、冷凝器、真空泵使藥液中的水分升華為水蒸氣，并使水蒸氣在冷凝器的冷凝管上結霜，升華時凍干箱擱板緩慢加熱，保持真空度18Pa和冷凝器溫度-62℃，進行升華20小時，再干燥時將凍干箱擱板加熱使制品溫度逐漸升到30℃，維持4小時，真空下壓塞，再軋鋁蓋密封即即得凍干粉針制品。
實施例5稱取硝酸硫胺(C17H26N4O3S2·HNO3)50g、鹽酸吡哆辛(C8H11NO3·HCl)500g、維生素B12(C63H88CoN14O14P)50mg，可配成10000ml藥液，最終制成凍干粉針劑10000支。取配制量50％的注射用水加入到配制罐中，向配制罐中先后加入硝酸硫胺、鹽酸吡哆辛、維生素B12，攪拌溶解后補加注射用水至配制量，調節pH值為3.5，中間體檢驗合格，藥液經終端過濾后灌裝(裝量1.0ml/支)于西林瓿中，半加塞后放入凍干箱內，使凍干箱溫度迅速降至-45℃，使藥液冷卻，維持1小時，使其完全凍結；藥液完全凍結后，將凍干箱內壓力降至2Pa，冷凝器制冷，使其降溫，至-65℃；連通凍干箱、冷凝器、真空泵使藥液中的水分升華為水蒸氣，并使水蒸氣在冷凝器的冷凝管上結霜，升華時凍干箱擱板緩慢加熱，保持真空度20Pa和冷凝器溫度-60℃，進行升華12小時，再干燥時將凍干箱擱板加熱使制品溫度逐漸升到38℃，維持2小時，真空下壓塞，再軋鋁蓋密封即即得凍干粉針制品。
實驗例1本實驗例為本發明最優選的藥物組合物凍干粉針劑(每瓶含硝酸硫胺(C17H26N4O3S2·HNO3)2mg、鹽酸吡哆辛(C8H11NO3·HCl)30mg、維生素B12(C63H88CoN14O14P)2.5ug。)外觀性狀、pH值及其它規定的注射劑檢查項目的檢測。
√性 狀 本品為白色或淡紅色或紅色疏松塊狀物。
√pH 值 取本品5支，加新沸過的冷水10ml溶解后，依法測定(中國藥典2000年版二部附錄VIA)，pH值應為3.0～6.0。
√干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，減失重量不得過4.0％。(中國藥典2000年版二部附錄VIIIL)。
√溶解度 取本品1瓶，加入10ml注射用水，應在10分鐘內完全溶解。
√熱 原 取本品1瓶，加注射用水10ml使溶解，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XID)。按家兔體重每1kg注射2ml，應符合規定。
√無 菌 取本品3瓶分別加滅菌注射用水10ml，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XIH)，應符合規定。
√其 他 應符合注射劑項下有關各項規定(中國藥典2000版二部附錄IB)。
實驗例2本實驗例為本發明凍干粉針劑中主要組分的定性測定。
按照含量測定項下的高效液相色譜法，鹽酸吡多辛、硝酸硫胺、維生素B12均應與對照品主峰的保留時間一致。
以上實驗為本發明藥物組合物所含組份的定性反應，說明本發明藥物組合物中含有鹽酸吡多辛、硝酸硫胺、維生素B12。
實驗例3本實驗例為本發明凍干粉針劑中三種組份的定量檢測。按干燥品計算，每支含硝酸硫胺(C17H26N4O3S2·HNO3)、鹽酸吡哆辛(C8H11NO3·HCl)、維生素B12(C63H88CoN14O14P)均應為標示量的80.0％～120.0％。
維生素B12含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。
色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料。
梯度洗脫 流動相A 精密稱取磷酸氫二鉀0.87g，磷酸二氫鉀0.41g，用水溶解后加乙腈125ml，用水稀釋至1000ml，pH值為7.5。
流動相B 水-乙腈-磷酸(499∶499∶2)。
時間(min)流動相(A％)流動相(B％) 流速(ml/min)0～1310001.213～28 0 100 1.528～38 10001.2檢測波長360nm，柱溫40℃，維生素B12與未知峰之間的分離度應大于1.0。
對照品溶液的制備 取維生素B12對照品約25mg，精密稱定，置250ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻。精密量取3ml置200ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，即得。
供試品溶液的制備 取本品6瓶，精密稱定，用適量水溶解后轉移至10ml量瓶中，用水稀釋至刻度搖勻即得。
測定法 取對照品溶液和供試品溶液各20μl，交替注入液相色譜儀，測定，用外標法計算即得。
鹽酸呋喃硫胺及鹽酸吡哆胺含量測定鹽酸吡哆辛、硝酸硫胺照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。
色譜條件與系統適用性試驗 用氨基鍵合多孔硅膠為填料，以(0.02mol/L)磷酸二氫鉀溶液-乙腈(27∶73)，用10％鹽酸溶液調節pH為5.3的溶液為流動相，流速為1.5ml/min，檢測波長為214nm。鹽酸吡哆辛、硝酸硫胺的分離度應符合要求。
對照品溶液的制備 取硝酸硫胺對照品約5mg、鹽酸吡多辛對照品約75mg，分別精密稱量置50ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度搖勻，精密量取2ml置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，即為對照品溶液，此溶液置暗處充氮氣于零下20℃可保存1個月。
供試品溶液的制備 取裝量差異項下的內容物約2瓶重量，精密稱定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取10ml置200ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度。
測定法 取對照品溶液和供試品溶液各10μl，交替注入液相色譜儀，測定，用外標法計算各組分含量，即得。
實施例1-5產品含量檢測結果見下表

比較例本例為本發明最優選的藥物組合物凍干粉針劑(每瓶含硝酸硫胺(C17H26N4O3S2·HNO3)2mg、鹽酸吡哆辛(C8H11NO3·HCl)30mg、維生素B12(C63H88CoN14O14P)2.5ug。)與維生素B6注射液在治療化療所致惡心與嘔吐的臨床療效對比，說明本發明凍于粉針劑具有良好療效，療效優于維生素B6注射液。
臨床背景及治療方法60例消化系統惡性疾病化療患者按照用藥不同分成2組√使用本發明凍干粉針劑組靜脈滴注，每次2支，每天化療前使用，用注射用水溶解，溶解后加入5％葡萄糖注射液500ml經靜脈輸注。
√使用維生素B6注射液組靜脈滴注，一次100mg，加入5％葡萄糖注射液500ml經靜脈輸注，每天化療前使用。
療效判定及結果
判斷療效以止惡心、止吐療效，及頭暈、乏力、腹瀉等副作用發生率為準。
化療1、5d后的止惡心、止吐療效使用本發明凍干粉針劑組有效率為96.7％，使用維生素B6注射液組有效率為86.7％；頭暈、乏力、腹瀉等副作用發生率使用本發明凍干粉針劑組發生率為13.3％，使用維生素B6注射液發生率為23.3％。
權利要求
1.一種維生素藥物組合物，其特征在于包括如下重量份的組分維生素B1300～50000維生素B6500～50000維生素B120.1～10。
2.根據權利要求1所述的一種藥物組合物，其特征在于，包括如下重量份的組分維生素B1500～20000維生素B62000～40000維生素B120.5～5。
3.根據權利要求2所述的一種藥物組合物，其特征在于含有如下重量份的組分維生素B11000～5000維生素B64000～30000維生素B121～3。
4.根據權利要求3所述的一種藥物組合物，其特征在于含有如下重量份的組分維生素B12000維生素B630000維生素B122.5。
5.根據權利要求1-4所述的藥物組合物，其特征在于所述的維生素B1為硝酸硫胺、維生素B6為鹽酸吡哆辛。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所述的組合物可以制備成各種藥劑學上的可用劑型，優選劑型為凍干粉針劑。
7.根據權利要求1-6所述的藥物組合物，其特征在于該組合物臨床使用時的給藥途徑為靜脈滴注。
8.權利要求1所述的藥物組合物在作為制備治療周圍神經損傷、多發性神經炎、三叉神經痛、坐骨神經痛，異煙肼中毒，妊娠、放射病、抗腫瘤藥所致的嘔吐，脂溢性皮炎，惡性貧血，營養性貧血等疾病方面的應用。
全文摘要
本發明涉及一種維生素藥物組合物及其用途，具體地說涉及一種由維生素B
文檔編號A61K31/714GK1636573SQ200410081179
公開日2005年7月13日 申請日期2004年10月11日 優先權日2003年10月16日
發明者張志 申請人:詹姆斯－安迪制藥(通化)有限公司